張志英綜述, 尹 榕審校

隨著世界人口老齡化進(jìn)程的快速發(fā)展,全世界每年新增990多萬(wàn)癡呆患者,截止2019年報(bào)告,目前世界上已有近5000萬(wàn)癡呆患者,2050年將增加至1.52億例。據(jù)推算,2030年全球用于癡呆癥的費(fèi)用將達(dá)到2.54萬(wàn)億美元,2050年為 9.12萬(wàn)億美元[1],給整個(gè)社會(huì)和患者家庭帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和心理負(fù)擔(dān)。阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)和血管性癡呆(vascular dementia,VD)是癡呆的兩大主要類型,65歲以上人群中癡呆的患病率約為5%,其中AD約占全部癡呆的50%,VD約占20%[2]。由于大腦的高代償潛力使癡呆患者的早期臨床表現(xiàn)不明顯[3],臨床也不易區(qū)分兩種癡呆類型,且缺乏非侵入性和簡(jiǎn)便可靠的分子生物學(xué)標(biāo)志物依據(jù),因此癡呆的早期診斷仍是挑戰(zhàn)。近年來,血清淀粉樣蛋白P(serum amyloid P,SAP)在癡呆形成中的重要作用已經(jīng)被證明[4]。SAP通過炎癥反應(yīng)或補(bǔ)體途徑等導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙,為認(rèn)知功能障礙早期診斷和治療提供了新的希望。盡管SAP與AD和VD的研究和報(bào)道逐漸增多,但全面系統(tǒng)的評(píng)價(jià)還鮮有報(bào)道,認(rèn)知功能障礙作為可能是臨床癡呆的前期階段,也為臨床早期診斷和治療癡呆提供了研究思路。文中就近年來有關(guān)SAP與AD、VD的相關(guān)性研究作綜述。

1 血清淀粉樣蛋白P

SAP和C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)一樣,均是Pentraxin家族成員之一[5],屬于短正五聚蛋白,主要由肝細(xì)胞產(chǎn)生。SAP與CRP都是代表機(jī)體炎性反應(yīng)急性期的蛋白質(zhì)。SAP和CRP等P蛋白在進(jìn)化過程中高度保守,并在先天性免疫和炎癥中發(fā)揮關(guān)鍵作用。這些同源蛋白的表達(dá)受白細(xì)胞介素-1(interleukin-1,IL-1)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)等的管控。SAP與CRP均可激活經(jīng)典補(bǔ)體途徑,并具有調(diào)理蛋白活性的作用。除此之外,SAP也具有與CRP不同的功能,SAP是細(xì)胞外基質(zhì)的重要組成部分,特別是腎小球基底膜。有研究表明SAP與淀粉樣蛋白沉積有關(guān),包括阿爾茨海默病中的大腦淀粉樣蛋白和2型糖尿病中的淀粉樣蛋白[6]。

2 SAP與AD的相關(guān)性研究

AD是一種慢性進(jìn)展的神經(jīng)系統(tǒng)功能退行性疾病,多見于>70 歲的老年人,起病隱匿。臨床表現(xiàn)為語(yǔ)言功能障礙、記憶障礙、行為障礙、時(shí)間定向障礙等認(rèn)知損害,而發(fā)病機(jī)制至今尚不明確[7]。對(duì)于SAP的研究發(fā)現(xiàn),與對(duì)照組相比,AD患者的血清或腦脊液中的SAP存在差異性,這就提示SAP在AD的形成中起重要作用,將為今后診斷及治療提供思路。有學(xué)者測(cè)定30例對(duì)照組、67例輕度認(rèn)知障礙患者和144例AD患者腦脊液和血清SAP水平并進(jìn)行隨訪,觀察發(fā)現(xiàn)各組腦脊液和血清中SAP水平無明顯差異,但隨訪時(shí)進(jìn)展為癡呆的輕度認(rèn)知障礙(Mild cognitive impairment,MCI)患者腦脊液SAP水平低于MCI非進(jìn)展者,腦脊液中低的SAP水平與AD進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)增加兩倍相關(guān)[8],而另一項(xiàng)研究[9]顯示血清濃度升高。造成這些差異的最可能原因是群體的規(guī)模和組成。Nybo等人的[9]研究涉及到的是一組認(rèn)知受損的百歲老人與年齡匹配的對(duì)照組的患者的比較。相比之下,前者納入了相對(duì)年輕的對(duì)照組,MCI和輕度至中度AD病例,這使得研究存在一定差異性。同時(shí),另有一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提出：在SAP敲除小鼠中,反應(yīng)性全身性淀粉樣變的蛋白沉積明顯延遲,提示SAP在淀粉樣蛋白疾病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用[10]?？傊?SAP在AD的形成中起到至關(guān)重要的作用。分析其機(jī)制,SAP可能通過結(jié)合淀粉樣斑塊和神經(jīng)纖維纏結(jié)參與阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制[11]。典型的阿爾茨海默病是淀粉樣斑塊的出現(xiàn)和神經(jīng)纖維纏結(jié)激活炎性細(xì)胞,包括小膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞,導(dǎo)致細(xì)胞因子和其他炎性因子的釋放。小膠質(zhì)細(xì)胞可以上調(diào)SAP的產(chǎn)生,進(jìn)而結(jié)合更多的淀粉樣蛋白-β,導(dǎo)致形成更多的斑塊。然而,對(duì)于非癡呆伴AD神經(jīng)病理(non-demented with AD neuropathology,NDAN)個(gè)體來說,SAP可能主要通過調(diào)理和清除凋亡神經(jīng)元細(xì)胞,以及通過局部白細(xì)胞介素-10(interleukin-10,IL-10)產(chǎn)生下調(diào)浸潤(rùn)單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的激活來發(fā)揮其抗炎劑的作用。SAP作為一種積極的抗炎劑和SAP作為一種模式識(shí)別蛋白有害地結(jié)合到淀粉樣蛋白斑塊之間將會(huì)有一種平衡。我們推測(cè),在AD病例中,平衡轉(zhuǎn)移到SAP主要結(jié)合原纖維和斑塊,而在NDAN個(gè)體中,SAP主要作用于減少炎癥[4]。因此SAP在AD的斑塊形成中起到關(guān)鍵的作用。

3 SAP與血管性癡呆的相關(guān)性研究

VD是全球人類阿爾茨海默病后第二大常見的癡呆類型。認(rèn)知功能障礙是VD患者的核心癥狀之一。VD導(dǎo)致的不同形式、不同程度的認(rèn)知功能障礙使患者生活能力受限,生活質(zhì)量降低,導(dǎo)致沉重的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[12,13]。因此,早期預(yù)防VD的發(fā)生十分重要,同時(shí)早期診斷并治療對(duì)VD患者的預(yù)后非常關(guān)鍵。但由于VD的評(píng)估通?；谏窠?jīng)心理學(xué)評(píng)估,其易受VD患者自身的年齡和教育程度的影響,因此,神經(jīng)心理測(cè)試存在一定的不足。近年來的研究表明,血液、腦脊液一些生物標(biāo)志物與VD的診斷具有相關(guān)性[14]。同時(shí),有研究發(fā)現(xiàn)炎癥標(biāo)志物SAP在認(rèn)知功能障礙的形成中起至關(guān)重要的作用,其主要參與小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的認(rèn)知功能障礙的炎癥過程[4]。另有文獻(xiàn)提出,SAP被認(rèn)為是淀粉樣蛋白沉積的一個(gè)組成部分,越來越多的證據(jù)表明淀粉樣蛋白低聚物直接具有神經(jīng)毒性,而淀粉樣蛋白聚集物具有抗血管生成的作用。因此,腦血管疾病可能直接干擾淀粉樣蛋白相關(guān)病理,低聚體和淀粉樣斑塊可能協(xié)同破壞神經(jīng)血管單元,從而導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙[15]。同時(shí)有文獻(xiàn)提出在急性缺血性卒中患者遠(yuǎn)端缺血過程適應(yīng)中血液生物標(biāo)志物的研究證實(shí)了遠(yuǎn)端缺血預(yù)處理降低了SAP水平。在整個(gè)干預(yù)人群中,從干預(yù)前到干預(yù)后和干預(yù)前到第4天SAP的增加與第90天較差的臨床結(jié)果相關(guān),包括認(rèn)知[16]。與CRP一樣,在動(dòng)脈粥樣硬化病變中也發(fā)現(xiàn)了SAP。SAP與脂蛋白部分的關(guān)聯(lián)也可能影響動(dòng)脈粥樣硬化[17]。研究發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化是認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素[18]。

分析SAP與血管性癡呆的相關(guān)機(jī)制,有文獻(xiàn)提出當(dāng)腦組織缺血后會(huì)導(dǎo)致皮質(zhì)小動(dòng)脈中的淀粉樣沉積,神經(jīng)原纖維纏結(jié),誘導(dǎo)神經(jīng)血管偶聯(lián)分解,減少腦血流量,并增加神經(jīng)元變性以及對(duì)缺氧缺血的敏感性,進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)元死亡[19]。在缺血誘導(dǎo)神經(jīng)炎癥的過程中,小膠質(zhì)細(xì)胞活化主要發(fā)揮有害的促炎作用,如當(dāng)腦組織缺氧時(shí),活化的小膠質(zhì)細(xì)胞釋放蛋白酶和自由基,通過直接攻擊血管的細(xì)胞外基質(zhì),分解基底層,破壞血-腦屏障,誘導(dǎo)炎癥因子產(chǎn)生,導(dǎo)致腦血管受損[20]。在患者和動(dòng)物模型研究中也發(fā)現(xiàn),小膠質(zhì)細(xì)胞在海馬區(qū)內(nèi)被激活并積累,導(dǎo)致大量神經(jīng)元細(xì)胞凋亡,進(jìn)而誘發(fā)相關(guān)認(rèn)知功能障礙[21]。而研究發(fā)現(xiàn)SAP被認(rèn)為是淀粉樣蛋白沉積的一個(gè)組成部分,SAP與多種配體結(jié)合,包括淀粉樣蛋白β,以Ca2+依賴的方式存在[22]。SAP與其配體結(jié)合,進(jìn)而導(dǎo)致補(bǔ)體因子C1q的結(jié)合,啟動(dòng)補(bǔ)體系統(tǒng)經(jīng)典通路的激活。與新形成的淀粉樣原纖維結(jié)合的SAP可能阻止淀粉樣蛋白β的水解沉積,進(jìn)而促進(jìn)淀粉樣蛋白β大腦中原纖維和淀粉樣斑塊的形成[23]。在淀粉樣蛋白β斑塊中的活化的小膠質(zhì)細(xì)胞的聚集出現(xiàn)在包含淀粉樣蛋白β斑塊的SAP和C1q中,其與tau相關(guān)的神經(jīng)退行性改變有關(guān)[24]。關(guān)于SAP與心血管疾病的研究發(fā)現(xiàn),SAP反映了動(dòng)脈粥樣硬化中炎癥和固有免疫的一方面,結(jié)果表明了SAP在心血管疾病中的重要性[15]。關(guān)于SAP在急性缺血性卒中患者遠(yuǎn)端缺血預(yù)處理過程中的變化以及與90 d較差的認(rèn)知功能的相關(guān)性,其機(jī)制如下：SAP在炎癥和先天免疫中具有重要作用,激活經(jīng)典補(bǔ)體通路,SAP水平升高與急性缺血性卒中后90 d死亡增加有關(guān)。SAP與所有形式的淀粉樣原纖維結(jié)合,存在于淀粉樣沉積物中,并阻止阿爾茨海默病淀粉樣原纖維的蛋白水解;然而,它在VCI中的作用尚不清楚[16]。盡管如此,在一項(xiàng)包含30名腦小血管疾病患者的小型研究中,關(guān)于VCI和遠(yuǎn)端缺血預(yù)處理的研究表明,與假手術(shù)相比,遠(yuǎn)端缺血每天兩次,持續(xù)1年,可改善視覺空間和執(zhí)行功能,并降低白質(zhì)高強(qiáng)度。一個(gè)假定的機(jī)制是遠(yuǎn)端缺血預(yù)處理減少了促炎生物標(biāo)志物(如SAP),從而改善血管健康,建立缺血耐量,從而改善包括認(rèn)知在內(nèi)的臨床結(jié)果[25]。故目前就SAP與VD的關(guān)系尚缺乏研究,需進(jìn)一步收集病例進(jìn)行探索。

4 總 結(jié)

AD和VD對(duì)人們的生活造成了不可避免的影響,目前的研究發(fā)現(xiàn)SAP主要通過小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)而影響淀粉樣斑塊和神經(jīng)纖維纏結(jié)的沉積從而進(jìn)一步促進(jìn)AD的形成。而對(duì)于VD而言,其機(jī)制方面同樣涉及淀粉樣沉積和神經(jīng)原纖維纏結(jié)及小膠質(zhì)細(xì)胞活化,雖然目前已有研究表明了SAP在心血管疾病中的重要性。但目前就SAP與VD的關(guān)系尚缺乏研究,需進(jìn)一步研究進(jìn)行證實(shí)。