余佳琦綜述, 蘇山春, 柯昌斌審校

2020年國際疼痛學(xué)會對“疼痛”的定義作了進(jìn)一步修改：疼痛是一種與實(shí)際或潛在的組織損傷相關(guān)或類似的不愉快的感覺和情緒體驗(yàn)[1]。在新版疼痛定義里,突出了不愉快的感覺和情緒體驗(yàn)作為主要特征和損傷的后果,進(jìn)一步貼合了生物-心理-社會醫(yī)學(xué)模式,有利于全面、深入地了解疼痛。外側(cè)韁核(lateral habenula,LHb)是大腦的“反獎(jiǎng)賞中心”,可被外界厭惡刺激和獎(jiǎng)賞缺失所激活[2]?；谶@種特征,對于外側(cè)韁核的研究一直集中在精神分裂癥、抑郁癥、獎(jiǎng)賞認(rèn)知、藥物成癮等方面,隨著對外側(cè)韁核認(rèn)識的深入,人們開始關(guān)注其在疼痛中的作用[3]。Shelton[4]等人首次提出在功能磁共振觀察下,傷害性熱刺激會顯著激活健康成人的外側(cè)韁核。靜息狀態(tài)下功能磁共振成像的研究表明,在患有復(fù)雜區(qū)域疼痛綜合征(complex regional pain syndrome,CRPS)的兒童中,韁核和前腦之間的聯(lián)系明顯異常[5]。這些發(fā)現(xiàn)都提示外側(cè)韁核可能參與了疼痛的調(diào)制過程,為臨床上疼痛的治療提供了新方向,即外側(cè)韁核可作為疼痛治療的新靶點(diǎn)。本文對外側(cè)韁核在疼痛中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述,以期為疼痛臨床治療開發(fā)新的治療手段提供理論參考。

1 外側(cè)韁核與下行痛覺調(diào)節(jié)通路

外側(cè)韁核是連接邊緣系統(tǒng)、腦干的重要中繼站,它接受兩種形式的上行痛覺傳遞纖維投射;而疼痛并不是僅僅將傷害性信號傳輸?shù)酱竽X的上行疼痛通路的單向調(diào)制系統(tǒng)。下行痛覺調(diào)節(jié)通路[6]是指下丘腦、杏仁核和前皮質(zhì)扣帶回等區(qū)域的信息傳遞至中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)(periaqueductal gray,PAG),并在該區(qū)域匯總至脊髓背角。LHb作為重要中樞核團(tuán),接收來自許多參與疼痛相關(guān)刺激腦區(qū)的投射,其在下行痛覺調(diào)節(jié)通路中的作用值得深入探討。

1.1 隔區(qū) 隔區(qū)作為前腦邊緣系統(tǒng)的重要組成部分,可抑制丘腦和脊髓的痛覺信號傳遞,產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用;而通過脊髓水平的鎮(zhèn)痛作用依賴于外側(cè)韁核。有研究表明阻斷韁核的激活可減弱隔區(qū)的下行鎮(zhèn)痛作用,而在伏隔核(nucleus accumbens,NAC)內(nèi)注射納洛酮減弱了韁核內(nèi)注射嗎啡的鎮(zhèn)痛效應(yīng)[7],表明韁核可以通過抑制隔區(qū)參與疼痛。另一方面,有學(xué)者發(fā)現(xiàn),當(dāng)小鼠受到厭惡刺激時(shí)(如足底電擊),內(nèi)側(cè)隔核的谷氨酸能神經(jīng)元及-氨基丁酸(GABA)能神經(jīng)元均投射到外側(cè)韁核誘導(dǎo)疼痛,在此過程中谷氨酸受體增強(qiáng)外側(cè)韁核神經(jīng)元興奮性,GABA受體則發(fā)揮抑制作用[8],上述研究表明隔區(qū)可以通過阿片受體或谷氨酸神經(jīng)元直接作用于外側(cè)韁核參與疼痛調(diào)控;當(dāng)然,兩個(gè)腦區(qū)在疼痛中的聯(lián)系單從此層面來講解未免狹隘,是否有另外的作用途徑或機(jī)制我們不得而知。

1.2 中縫核團(tuán) 中縫核團(tuán)中的5-羥色胺能(5-hydroxytryptamine,5-HT)系統(tǒng)是疼痛處理的重要組成部分,其可通過投射到脊髓抑制痛覺信號傳入來參與疼痛的處理。外側(cè)韁核接受來自中縫核團(tuán)的5-羥色胺能神經(jīng)元投射,它可能通過調(diào)節(jié)5-羥色胺能神經(jīng)元參與疼痛調(diào)控。有研究發(fā)現(xiàn)在外側(cè)韁核注射嗎啡可減輕神經(jīng)病理性疼痛,有趣的是,在中縫背核(dorsal raphe nucleus,DRN)給予5-HT3受體拮抗劑可阻斷嗎啡的鎮(zhèn)痛效果[9];說明嗎啡的鎮(zhèn)痛作用是通過減少外側(cè)韁核-中縫背核環(huán)路釋放興奮性谷氨酸,增加5-羥色胺釋放產(chǎn)生。另外,Li等人[10]在慢性坐骨神經(jīng)損傷大鼠模型中發(fā)現(xiàn),損毀外側(cè)韁核后,中縫背核釋放5-HT增多,改善神經(jīng)損傷引起的疼痛;而外側(cè)韁核活性增強(qiáng)后,對中縫背核的5-羥色胺能抑制增強(qiáng),大鼠痛閾降低。此研究進(jìn)一步證明LHb-DRN環(huán)路通過調(diào)控5-HT的釋放,參與痛信號的傳遞;同時(shí),外側(cè)韁核還可以間接激活吻內(nèi)側(cè)被蓋核GABA能神經(jīng)元,抑制中縫背核的5-羥色胺能神經(jīng)元?？傊?傷害性刺激增強(qiáng)外側(cè)韁核活性,引起興奮性谷氨酸釋放增加,或者間接激活抑制性GABA神經(jīng)元,導(dǎo)致中縫5-羥色胺能系統(tǒng)受抑制,誘導(dǎo)痛敏發(fā)生。

1.3 中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì) 中樞傷害性調(diào)節(jié)也可通過下行通路實(shí)現(xiàn),而PAG在下行通路中發(fā)揮著不可或缺的作用。有研究表明,韁核內(nèi)注射納洛酮可抑制嗎啡在PAG中的鎮(zhèn)痛作用。如前所述,伏隔核內(nèi)注射納洛酮減弱嗎啡在韁核中的鎮(zhèn)痛效應(yīng)。這在很大程度上說明PAG、伏隔核和韁核構(gòu)成一個(gè)環(huán)路,在痛覺調(diào)制中發(fā)揮作用。 Boulos[11]等人發(fā)現(xiàn)單側(cè)傷害性刺激引起雙側(cè)韁核的激活,并增強(qiáng)了韁核與PAG的功能連接。外側(cè)韁核是韁核復(fù)合體中向PAG提供重要輸入信號以調(diào)節(jié)疼痛的主要結(jié)構(gòu), LHb與PAG在疼痛調(diào)控中的聯(lián)系十分緊密,這或?yàn)橥鈧?cè)韁核在疼痛治療中提供新的思路。LHb與腦內(nèi)其余參與疼痛調(diào)控的核團(tuán)有著或多或少的聯(lián)系,由于其廣泛的纖維聯(lián)系,有無其余下行疼痛調(diào)控通路中的核團(tuán)與其相互作用,還需深入探索。

2 外側(cè)韁核神經(jīng)元亞型在疼痛中的研究

外側(cè)韁核神經(jīng)元多樣性,大約三分之二的LHb神經(jīng)元對外周傷害性刺激呈現(xiàn)出興奮性表現(xiàn)[12]。c-fos作為神經(jīng)元活動的標(biāo)記物,其在疼痛模型外側(cè)韁核中表達(dá)升高,進(jìn)一步說明在疼痛情況下外側(cè)韁核神經(jīng)元放電增多[13]。外側(cè)韁核接受邊緣系統(tǒng)及基底節(jié)的投射,并向中腦、黑質(zhì)等腦區(qū)發(fā)出投射,包括單胺能(多巴胺能系統(tǒng)、5-羥色胺能系統(tǒng)和去甲腎上腺素系統(tǒng)等)、谷氨酸能、γ-氨基丁酸能系統(tǒng)等,并且是單胺能神經(jīng)元活動的調(diào)節(jié)中心。

2.1 谷氨酸能神經(jīng)元 谷氨酸是大腦感覺、信號輸入的主要興奮性遞質(zhì);外側(cè)韁核作為谷氨酸興奮中樞,廣泛表達(dá)谷氨酸離子型受體AMPAs和NMDAs,局部阻斷外側(cè)韁核中的NMDA受體可逆轉(zhuǎn)抑郁動物模型中的快感缺失和行為絕望[14],而這些負(fù)性刺激會促進(jìn)疼痛敏感性。有研究發(fā)現(xiàn)在小鼠坐骨神經(jīng)結(jié)扎模型中,過度興奮的外側(cè)韁核谷氨酸神經(jīng)元是誘導(dǎo)疼痛的主要原因[15]。在正常生理情況下光遺傳激活或抑制LHb谷氨酸能神經(jīng)元不影響機(jī)械敏感性,然而這些神經(jīng)元在周圍神經(jīng)損傷后過度活躍,光遺傳抑制和低頻電刺激LHb都會產(chǎn)生止痛作用[16]。另一方面,長期飲酒和突然戒酒會導(dǎo)致痛覺過敏、產(chǎn)生過度焦慮和抑郁情緒,這些異常行為也伴隨著外側(cè)韁核神經(jīng)元興奮和谷氨酸釋放增加[17]。Gregor等人[18]在研究中發(fā)現(xiàn),抑制外側(cè)韁核谷氨酸傳遞,減輕慢性飲酒大鼠的痛覺過敏?？偠灾?谷氨酸能神經(jīng)元作為外側(cè)韁核參與疼痛調(diào)控的潛在機(jī)制,為慢性疼痛治療具體化奠定了基礎(chǔ)。

2.2 單胺能神經(jīng)元 外側(cè)韁核是基底節(jié)和邊緣系統(tǒng)的神經(jīng)信息的單胺能神經(jīng)元匯合點(diǎn),接受來自中縫核團(tuán)和藍(lán)斑提供的5-羥色胺能和去甲腎上腺素能輸入,以及腹側(cè)被蓋區(qū)(ventral tegmental area,VTA)的多巴胺能輸入,同時(shí)也向中縫核團(tuán)、PAG等區(qū)域發(fā)出投射信號。外側(cè)韁核充當(dāng)著多種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的主要調(diào)節(jié)劑(如5-羥色胺、多巴胺能和去甲腎上腺素能等),作用于腦區(qū)各核團(tuán)的神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng),參與疼痛處理?？傮w而言,LHb與腦區(qū)之間的神經(jīng)投射,釋放不同的神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)維持著一系列環(huán)路之間的聯(lián)系。

2.2.1 5-羥色胺 在疼痛下行通路中,5-羥色胺能系統(tǒng)被廣泛認(rèn)為可調(diào)節(jié)疼痛感覺。外側(cè)韁核-中縫背核通路中的興奮性氨基酸參與調(diào)節(jié)紋狀體5-HT釋放;此外,氟西汀,一種選擇性的5-羥色胺再攝取抑制劑降低外側(cè)韁核的新陳代謝,同時(shí)也可緩解軀體疼痛[19]。這說明鎮(zhèn)痛藥可能通過影響外側(cè)韁核5-羥色胺能系統(tǒng)發(fā)揮其作用。有研究表明,在慢性疼痛模型中,通過光化學(xué)遺傳法及電生理發(fā)現(xiàn)中縫背核至杏仁核的5-HT能-生長抑素能回路激活后, GluLHb神經(jīng)元興奮,而生長抑素神經(jīng)元活動受突觸前5-HT的調(diào)節(jié),該回路可能在持續(xù)疼痛狀態(tài)下維持穩(wěn)定[20]。這一實(shí)驗(yàn)結(jié)果說明,在慢性疼痛中,GluLHb神經(jīng)元活動可能是由5-HT 調(diào)控谷氨酸能輸入的增加而興奮。另一方面,如前所述,外側(cè)韁核-中縫核團(tuán)環(huán)路中的5-羥色胺能在疼痛中也發(fā)揮重要作用。5-羥色胺能系統(tǒng)在疼痛中的作用已經(jīng)十分明確,探索外側(cè)韁核通過其參與疼痛發(fā)生發(fā)展對疼痛的臨床治療具有重要意義。

2.2.2 多巴胺(dopamine,DA) 多巴胺參與機(jī)體的獎(jiǎng)賞加工,也參與疼痛和止痛,而疼痛慢性化是一個(gè)獎(jiǎng)勵(lì)缺失的過程。獎(jiǎng)賞信號輸入會減弱外側(cè)韁核神經(jīng)元活動,增強(qiáng)DA神經(jīng)元放電[21]。韁核與 VTA、黑質(zhì)中的多巴胺能區(qū)域均有解剖上的連接,該結(jié)構(gòu)可能在獎(jiǎng)勵(lì)相關(guān)信號中發(fā)揮作用,而鎮(zhèn)痛可能是驅(qū)動這些獎(jiǎng)賞活動的一個(gè)重要過程。另一方面,電刺激VTA和黑質(zhì)除激活多巴胺能神經(jīng)元外,還會抑制外側(cè)韁核的痛激活神經(jīng)元,刺激外側(cè)韁核可迅速抑制中腦DA神經(jīng)元的放電,多巴胺能激動劑可引起LHb神經(jīng)元興奮。有趣的是,外側(cè)韁核神經(jīng)元活動的階段性下降可能伴隨著多巴胺神經(jīng)元對獎(jiǎng)賞預(yù)測刺激的興奮增加。這些研究從側(cè)面說明,LHb神經(jīng)元與DA神經(jīng)元在獎(jiǎng)賞-疼痛之間有相互作用,而兩種神經(jīng)元之間是否存在直接抑制關(guān)系還待進(jìn)一步研究。

2.2.3 膽堿能和腎上腺素能神經(jīng)元 膽堿能和腎上腺素能神經(jīng)元在疼痛調(diào)制中的作用已被人們熟知,這兩種神經(jīng)元在外側(cè)韁核中同樣也存在。乙酰膽堿可以興奮外側(cè)韁核神經(jīng)元從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用;另一方面,減少外側(cè)韁核去甲腎釋放可抗焦慮[22]。去甲腎在外側(cè)韁核中的止痛作用一定程度上與降低焦慮等負(fù)面情緒相關(guān)。

2.3 痛覺相關(guān)神經(jīng)元 王紹等人[23]首次發(fā)現(xiàn)外側(cè)韁核內(nèi)有大量的痛覺相關(guān)神經(jīng)元(pain-activated neurons,PANs),包括痛興奮神經(jīng)元和痛抑制神經(jīng)元。Benabid等人[24]檢測結(jié)果表明,對于外周傷害性刺激,75%LHb神經(jīng)元表現(xiàn)為興奮,25%表現(xiàn)為放電抑制;提示被厭惡刺激興奮的PANs可能是外側(cè)韁核內(nèi)參與編碼負(fù)獎(jiǎng)賞規(guī)則的主要神經(jīng)元類型。此外,緩解痛感也可以被認(rèn)為是一種獎(jiǎng)勵(lì)效果。近年越來越多的研究表明外側(cè)韁核在痛覺調(diào)制發(fā)揮重要的作用,有賴于痛覺相關(guān)神經(jīng)元的存在,然而,對于此類神經(jīng)元的性質(zhì)以及其是否隸屬于外側(cè)韁核其余神經(jīng)元亞型,還需進(jìn)一步研究。

3 外側(cè)韁核與神經(jīng)肽在疼痛中的研究

阿片類藥物是治療急性劇烈疼痛和癌癥疼痛最古老、有效的藥物,外周阿片受體激活可以減輕疼痛和炎癥,同時(shí)避免鎮(zhèn)靜、呼吸抑制等不良反應(yīng)。韁核是阿片受體表達(dá)水平較高的大腦部位之一,其中μ受體密集分布于外側(cè)韁核,韁核中阿片受體激動劑mRNA的高表達(dá)進(jìn)一步證實(shí)了外側(cè)韁核在疼痛中的作用[25]。有學(xué)者證明,μ阿片受體激動劑(mu opioid receptors,MORs)可以通過突觸后超極化、抑制谷氨酸釋放以及抑制突觸后GABA釋放3種機(jī)制來抑制LHb神經(jīng)元活動,阻斷從外側(cè)韁核到PAG的下行傷害性信號傳遞,發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[26]。其次,研究發(fā)現(xiàn)在外側(cè)韁核內(nèi)微量注射催產(chǎn)素(Oxytocin,OT)可顯著升高大鼠的機(jī)械痛閾值, 其作用機(jī)制是OT可能在中樞水平通過與μ阿片受體結(jié)合參與LHb鎮(zhèn)痛[27]。另一方面,酒精成癮所致的痛覺過敏,可被阿片類藥物逆轉(zhuǎn),其對LHb谷氨酸能輸入進(jìn)行雙重調(diào)節(jié)以產(chǎn)生上述變化。但由于慢性疼痛多因素生物-心理-社會病因?qū)W的特征,長期使用阿片類藥物的不良反應(yīng)(主要是缺乏鎮(zhèn)痛效果)較明顯,導(dǎo)致阿片受體治療慢性疼痛的效果還有待考量。而外側(cè)韁核作為反獎(jiǎng)賞中心,過度興奮后會加重厭惡狀態(tài);相反,μ受體可通過抑制外側(cè)韁核神經(jīng)元激活,減輕厭惡狀態(tài)。這些研究進(jìn)一步證明外側(cè)韁核已成為參與疼痛傳遞和調(diào)制的匯聚電路的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn),它可成為控制疼痛的理想靶標(biāo)之一。除阿片受體外,降鈣素、大麻素及甘丙肽等神經(jīng)肽類物質(zhì)可不同程度的增強(qiáng)外側(cè)韁核各類神經(jīng)元亞型活性,參與外側(cè)韁核的鎮(zhèn)痛。因此,深入研究外側(cè)韁核神經(jīng)元的特性及分類對于其疼痛調(diào)控機(jī)制具有重要意義。

4 外側(cè)韁核在痛覺相關(guān)情緒中的研究

4.1 外側(cè)韁核與疼痛-抑郁共病 疼痛和抑郁經(jīng)常是并存的,研究表明,30%～100%的慢性疼痛患者患有抑郁癥,51.8%～59.1%的抑郁癥患者也伴隨有疼痛癥狀[28]。尤其是抑郁癥狀可能導(dǎo)致疼痛的持續(xù)時(shí)間和強(qiáng)度過長,這往往會造成疼痛-抑郁癥狀的惡性循環(huán)。自20世紀(jì)60年代以來,許多典型的抗抑郁藥物一直被用于治療慢性疼痛。情緒變化顯然是患者難以忍受慢性疼痛的部分原因。Li等人[29]在抑郁大鼠模型基礎(chǔ)上給予疼痛刺激,數(shù)據(jù)顯示在疼痛組大鼠LHb中,大約73%的高放電神經(jīng)元是痛激活神經(jīng)元(PANs)。該研究證明,在疼痛-抑郁共同存在情況下,外側(cè)韁核神經(jīng)元處于過度激活狀態(tài)。外側(cè)韁核接受與疼痛刺激相關(guān)的許多腦區(qū)的投射,并將輸出發(fā)送到抑郁調(diào)制區(qū)域;LHb的重要解剖位置及其對各種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)表明,LHb與疼痛-抑郁共病狀態(tài)密切相關(guān)。外側(cè)韁核神經(jīng)元在疼痛和抑郁的條件下都可被激活,而這些癥狀可以在抑制或破壞韁核后得到緩解,外側(cè)韁核神經(jīng)回路的復(fù)雜變化可能參與了疼痛-抑郁共病的發(fā)生。然而,其中的細(xì)胞和分子機(jī)制尚不清楚,這一領(lǐng)域的研究仍處于初級起步階段,需要進(jìn)一步探索。

4.2 外側(cè)韁核與疼痛-焦慮共病 焦慮是由潛在威脅引起的一種由恐懼、緊張等情感交匯的復(fù)雜情緒反應(yīng),常伴隨疼痛、應(yīng)激產(chǎn)生。許多慢性疼痛患者患有精神障礙,焦慮不安疼痛時(shí)常伴發(fā)的情緒反應(yīng)。外側(cè)韁核對外界應(yīng)激產(chǎn)生的情緒變化,取決于外側(cè)韁核神經(jīng)元對應(yīng)激或情緒刺激的反應(yīng)。Cui等人[30]發(fā)現(xiàn)在三叉神經(jīng)痛模型中,抑制外側(cè)韁核谷氨酸能神經(jīng)元可以顯著緩解長期神經(jīng)病理性疼痛引起的焦慮樣行為;在應(yīng)激誘導(dǎo)的焦慮狀態(tài)下,外側(cè)韁核的體積和膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量明顯減少,而損毀外側(cè)韁核可以阻斷焦慮行為的發(fā)生,這種變化與5-HT和多巴胺能神經(jīng)元有關(guān)。另外,杏仁核是機(jī)體調(diào)節(jié)焦慮情緒的重要核團(tuán)之一,如前所述,外側(cè)韁核的5-HT能神經(jīng)元投射到杏仁核可能參與到其對疼痛-焦慮的調(diào)控,但其中對焦慮狀態(tài)的調(diào)控還需進(jìn)一步探索。

4.3 外側(cè)韁核與疼痛相關(guān)他負(fù)面情緒 外側(cè)韁核主要處理由厭惡刺激和壓力引起的負(fù)面信息,例如獎(jiǎng)賞負(fù)面情緒。獎(jiǎng)賞過程是復(fù)雜的,既涉及獎(jiǎng)賞敏感性,也涉及獎(jiǎng)賞動機(jī),但也會受到先前經(jīng)驗(yàn)和與獎(jiǎng)賞相關(guān)的認(rèn)知的影響,例如學(xué)習(xí)和記憶、決策?？躬?jiǎng)賞涉及邊緣結(jié)構(gòu)(例如杏仁核、海馬和韁核)的過度激活,導(dǎo)致大量應(yīng)激性神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)(如去甲腎上腺素、血管加壓素等)釋放,從而引起焦慮、抑郁,甚至疼痛等負(fù)面狀態(tài)。Phelps等人[31]在神經(jīng)損傷模型中發(fā)現(xiàn),切斷隱神經(jīng)以后,大鼠既表現(xiàn)為痛覺超敏,同時(shí)也有學(xué)習(xí)獎(jiǎng)賞障礙;加巴噴丁在止痛的同時(shí),可以改善大鼠的這種獎(jiǎng)賞障礙。疼痛的病理生理學(xué)在很大程度上與大腦回路中獎(jiǎng)勵(lì)、壓力相關(guān)的神經(jīng)元變化密切相關(guān),支配感覺、情緒的神經(jīng)回路功能和結(jié)構(gòu)連接障礙決定了疼痛及相關(guān)情緒相互關(guān)聯(lián)的獨(dú)特生物特性。慢性疼痛可能通過類似的神經(jīng)心理機(jī)制影響情緒,當(dāng)長期處于這種負(fù)面狀態(tài)時(shí),會導(dǎo)致疼痛頑固化。隨著對疼痛與情緒的了解深入,以此為突破口開發(fā)新的止痛藥或成為臨床上疼痛治療的新期許。

5 總結(jié)與展望

過去的研究發(fā)現(xiàn),外側(cè)韁核參與許多與疼痛加工有關(guān)的行為功能(如獎(jiǎng)賞行為、厭惡情緒等),而疼痛的情緒成分可以通過外側(cè)韁核與疼痛調(diào)節(jié)系統(tǒng)相互作用;鑒于外側(cè)韁核對慢性疼痛包括成癮和抑郁癥的特異性,外側(cè)韁核可能在慢性疼痛狀態(tài)中發(fā)揮重要作用。近年來,評估外側(cè)韁核在慢性疼痛模型中的鎮(zhèn)痛作用成為研究熱點(diǎn),因?yàn)樗谔弁春玩?zhèn)痛中起著綜合作用,但少有臨床研究聚焦于該結(jié)構(gòu)的藥物研究。然而,外側(cè)韁核對于人類慢性疼痛中的具體作用機(jī)制以及其在疼痛-情緒中扮演的角色仍待探索。因此,以外側(cè)韁核為新的治療靶點(diǎn)很可能為慢性疼痛的調(diào)控機(jī)制提供一個(gè)潛在的研究方向。