曹波 李軼 任慶廣 莫世贊 魏人前 梁華杰 譚小波

強(qiáng)直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一種風(fēng)濕性疾病，通常影響骶髂關(guān)節(jié)和脊柱。目前，強(qiáng)直性脊柱炎的發(fā)生率逐年升高，且逐漸年輕化，極易致殘[1-3]。強(qiáng)直性脊柱炎作為一種慢性自身免疫系統(tǒng)性炎癥[4]，好發(fā)于青年男性[5]。過去的十年中積累的數(shù)據(jù)表明，神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)在強(qiáng)直性脊柱炎的發(fā)病機(jī)制中起作用[6-7]。免疫系統(tǒng)是一種宿主防御系統(tǒng)，它結(jié)合多種機(jī)制來保護(hù)生物體免受多種病原體和疾病發(fā)展的影響。內(nèi)分泌疾病涉及內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)的相互作用和多種免疫過程。與遺傳和環(huán)境因素相關(guān)的免疫耐受缺陷導(dǎo)致自身免疫性疾病的發(fā)展，如強(qiáng)直性脊柱炎、自身免疫性甲狀腺炎和1型糖尿病。強(qiáng)直性脊柱炎的發(fā)病機(jī)制可能與主要人類白細(xì)胞卵母細(xì)胞抗原（human leuc oocyte antigen，HLA） B-27有關(guān)。對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的研究廣泛支持以下假設(shè)：下丘腦-垂體-腎上腺（the hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA）軸在免疫炎癥過程的反調(diào)節(jié)中起著關(guān)鍵作用。因此，HPA軸反應(yīng)的失調(diào)可能使個(gè)體易患慢性炎癥性疾病，包括強(qiáng)直性脊柱炎，或影響其嚴(yán)重程度。與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相比，很少有公開發(fā)表的報(bào)告涉及強(qiáng)直性脊柱炎中HPA軸的活動(dòng)。由于受到自身免疫系統(tǒng)的攻擊，常伴有自身其他腺體功能減退的自身免疫性疾病[8]，根據(jù)現(xiàn)有的橫斷面數(shù)據(jù)，無法明確評(píng)估強(qiáng)直性脊柱炎患者HPA軸的整體活動(dòng)是否發(fā)生改變。因此，HPA軸功能的動(dòng)態(tài)測(cè)試，如血液中糖皮質(zhì)激素監(jiān)測(cè)，將有助于進(jìn)一步了解HPA功能。進(jìn)而判斷是否合并腎上腺皮質(zhì)功能減退。一般來說，腎上腺糖皮質(zhì)激素的基礎(chǔ)水平，尤其是血漿中早晨皮質(zhì)醇濃度可能反映腎上腺功能不全[9]。如果忽視治療方案將很難規(guī)范治療，效果差，若強(qiáng)直性脊柱炎患者術(shù)后由于腎上腺皮質(zhì)激素得不到及時(shí)足量的補(bǔ)充極易發(fā)生腎上腺皮質(zhì)危象，給患者生命帶來極大的風(fēng)險(xiǎn)，也給臨床醫(yī)生帶來極大的挑戰(zhàn)。文章回顧性研究收集2018年5月—2020年5月廣州醫(yī)科大學(xué)第六附屬醫(yī)院骨科中心收治的20例AS男性患者，診斷依據(jù)為2010年中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)強(qiáng)直性脊柱炎診斷治療指南[1]，27例健康正常男性作為對(duì)照組，進(jìn)行血清腎上腺糖皮質(zhì)激素檢查，比較血清中血清水平的差異情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料

病例的納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）強(qiáng)直性脊柱炎診斷標(biāo)準(zhǔn)為紐約強(qiáng)直性脊柱炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[10-11]：①出現(xiàn)腰背痛的臨床癥狀持續(xù)≥3個(gè)月，疼痛癥狀隨活動(dòng)量增加改善但是患者休息后不減輕。②腰椎前后和側(cè)屈活動(dòng)明顯受限。③胸廓的擴(kuò)展范圍低于同年齡同性別正常值。④雙側(cè)骶髂關(guān)節(jié)炎Ⅱ～Ⅴ級(jí)，或單側(cè)骶髂關(guān)節(jié)炎Ⅲ～Ⅳ級(jí)。符合①～③中任何一條合并第④條即可診斷。

病例的排除標(biāo)準(zhǔn)：排除已診斷為腎上腺皮質(zhì)功能不全者；患者合并有單一或者幾種較嚴(yán)重的內(nèi)科疾病，如腦梗、高血壓、糖尿病、呼吸系統(tǒng)疾病、冠心病、嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松癥等。

本次研究共納入20例AS患者，健康對(duì)照組27名，均為男性。對(duì)照組和AS患者組平均年齡分別為（32.90±11.18）歲、（33.15±9.80）歲，符合我國將青年年齡定義14～35周歲之間的定義，AS組和健康對(duì)照組的身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI） 分 別 為（31.15±3.79）kg/m2和（30.63±5.36）kg/m2，兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。

整個(gè)研究過程是根據(jù)赫爾辛基宣言與世界人權(quán)宣言原則進(jìn)行。本研究由清遠(yuǎn)市人民醫(yī)院倫理委員會(huì)通過的。

1.2 方法

記錄對(duì)照組和AS組的患者年齡、BMI，AS患者的病程、血沉（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、人類免疫白細(xì)胞抗原B27（human leukocyte antigen B27，HLA-B27）。分別于空腹早晨8∶00及16∶00抽取靜脈血，將血樣收集到含有乙二胺四乙酸（ethylene diamine tetraacetic acid，EDTA）或肝素作為抗凝劑的聚乙烯管中，并立即冷卻。離心后，將血漿等份儲(chǔ)存在-20℃，直到分析腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocortical hormone，ACH）。

1.3 觀察指標(biāo)

利用Bath強(qiáng)直性脊柱炎疾病活動(dòng)評(píng)分（bath ankylosing spondylitis disease activity index，BASDAI）[12-13]來區(qū)分性脊柱炎患者的病情活動(dòng)或者穩(wěn)定，內(nèi)容為患者感受的疲勞/困倦的程度，過去1周患者感受到的頸、背和髖疼痛的程度，患者感受到的不包括頸、背和髖痛其他關(guān)節(jié)疼痛/腫脹的疼痛程度，患者感受到的來與外界的觸痛或壓痛導(dǎo)致不適的程度，在清醒后感受到的晨僵的總體程度，清醒后晨僵持續(xù)多長時(shí)間。以上問題通過10 cm的視覺模擬評(píng)分尺（visual analogue scale，VAS）來進(jìn)行評(píng)價(jià)（0分代表沒有，10分代表非常嚴(yán)重），6項(xiàng)總共60分除以6為最終的分?jǐn)?shù)。平均分＜4.0為穩(wěn)定，4.0～6.0分參考實(shí)驗(yàn)室檢查確定為活動(dòng)或者穩(wěn)定。Bath強(qiáng)直性脊柱炎功能指數(shù)（bath ankylosing spondylitis functional index，BASFI）[14]評(píng)估強(qiáng)直性脊柱炎研究對(duì)象的臨床癥狀及疾病進(jìn)展情況。根據(jù)10個(gè)問題的提示，患者無需借住別人的幫助或其他輔助器材患者可穿襪子或貼身衣服；患者無需輔助器材患者可向前彎腰拾取地上的鋼筆；患者需別人幫助或借助輔助器材從相對(duì)高的儲(chǔ)物架上拿取物品；患者需用手或者借助別人幫助患者在沒有扶手的餐桌椅上完成從坐著到站立起來的姿勢(shì)改變；患者需他人幫助在地板上完成從仰躺著地站立起來的改變姿態(tài)；患者能不需要輔助支撐站立10 min；患者能借用樓梯扶手或其他助行器行走12～15級(jí)臺(tái)階，患者一步一臺(tái)階，且可以轉(zhuǎn)身從肩膀處向后后視，患者能完成體力活動(dòng)，患者能在家完成一整天的家務(wù)以及在單位完成1 d的工作。同樣采取10 cm的視覺模擬評(píng)分尺（visual analogue scale，VAS）[15]來進(jìn)行評(píng)價(jià)（0分代表容易完成，10代表非常嚴(yán)重）要求患者根據(jù)完成列舉活動(dòng)時(shí)的難易程度對(duì)應(yīng)在標(biāo)尺上對(duì)應(yīng)位臵用標(biāo)出。強(qiáng)直性脊柱炎研究對(duì)象的影像學(xué)表現(xiàn)用改良斯托克強(qiáng)直性脊柱炎脊柱評(píng)分（modified stroke ankylosing spondylitis spine score，mSASSS）[16-17]評(píng)估。mSASSS是Stoke AS脊柱評(píng)分（stoke ankylosing spondylitis spine score，SASSS）的改良版。SASSS根據(jù)腰椎后角和前角是否有侵蝕、硬化、方形化，是否有骨贅形成和全骨橋接進(jìn)行評(píng)分，對(duì)變化的敏感性較低。而mSASSS在SASSS的基礎(chǔ)上增加了對(duì)頸椎的評(píng)分，范圍為0～72分：1 腰椎：側(cè)位片觀察第12節(jié)胸椎下緣、所有5個(gè)腰椎椎骨以及骶骨的上緣。采用相應(yīng)的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，即0=無異常，1=侵蝕、硬化或方形化，2=骨贅，3=各部位全部骨橋接。2 頸椎：側(cè)位片觀察第二節(jié)頸椎椎骨下邊緣到第一節(jié)胸椎的上邊緣。評(píng)分系統(tǒng)與腰椎相同，同時(shí)由于第三頸椎側(cè)面邊緣原本就是直的形狀，所以該椎體不宜被劃為方形化，而僅考慮侵蝕和硬化。對(duì)雙腎及腎上腺B超未見異常。

完善病史采集受試者年齡、BMI、既往有無AS病史、AS患者癥狀持續(xù)時(shí)間，同時(shí)采集患者血漿CRP、ACH、HLA-B27、BASDAI評(píng)分指數(shù)、BASFI指數(shù)評(píng)分、影像學(xué)mSASSS評(píng)分。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行相關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，行χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以（）表示，行t檢驗(yàn)，P＜0.05則差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

20例患者8∶00及16∶00血漿皮質(zhì)激素水平（142.76±9.22）ng/mL、（1.05±7.85）ng/mL低于27名對(duì)照組血漿中的平均基礎(chǔ)皮質(zhì)醇濃度（159.85±12.05）ng/mL、（55.90±2.95）ng/mL，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。所有的參與研究受試者中只有AS患者組中有16例既往曾患有AS，其中HLA-B27狀持續(xù)平均時(shí)間為（7.80±2.24） h。AS組的BASDAI評(píng)分、BASFI評(píng)分、MSASSS評(píng)分為（5.30±0.80）分、（51.70±10.18）分、（32.50±9.05）分。AS組的ESR、CRP（28.01±2.38）mm/h、（14.29±1.52）mg/mL均高于對(duì)照組[（14.36±1.58 )mg/mL、（0.34±0.86） mg/mL]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 強(qiáng)直性脊柱炎組健康對(duì)照組的基線資料及血清糖皮質(zhì)激素水平

3 討論

AS是一種自身免疫性疾病，青年發(fā)病居多[4，18]，常合并有內(nèi)分泌腺體受到攻擊，腺體功能減退，腎上腺皮質(zhì)功能減退，但一直未受到臨床醫(yī)師的重視。AS也屬于一種炎癥相關(guān)性疾病，糖皮質(zhì)激素具有抗炎作用，很多AS患者未接受規(guī)范治療。目前很多患者長期服用社會(huì)上的赤腳醫(yī)生或者非法診所江湖秘制膠囊，其中含有大量糖皮質(zhì)激素[19]。糖皮質(zhì)激素現(xiàn)在是一種強(qiáng)有效的抗炎藥物，幾乎可以作用于所有細(xì)胞，以抑制炎癥或阻止炎癥細(xì)胞招募到病灶處。糖皮質(zhì)激素通過糖皮質(zhì)激素受體（glucocorticoid receptor，GR）這一特定受體發(fā)揮作用，GR是核受體家族的成員。因此，糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid，GCS）的許多重要作用是通過許多不同和互補(bǔ)的機(jī)制來調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。靶基因包括大多數(shù)炎癥介質(zhì)，如趨化因子、細(xì)胞因子、生長因子及其受體。高劑量的外源性激素反饋性抑制促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）分泌，引起腎上腺皮質(zhì)萎縮或功能不全[20]。研究顯示在AS組血清糖皮質(zhì)激素明顯低于對(duì)照組，提示AS患者亦有腎上腺皮質(zhì)功能異常。腎上腺皮質(zhì)激素的濃度在一天中變化很大，且有一定的規(guī)律，表現(xiàn)為6∶00～8∶00血清中糖皮質(zhì)激素水平最高，以后逐漸下降[21-23]。午夜24∶00～2∶00最低，3∶00～5∶00時(shí)又開始上升，至8∶00時(shí)又達(dá)高峰。

本次研究調(diào)查了強(qiáng)直性脊柱炎患者的血清中糖皮質(zhì)激素水平來評(píng)估強(qiáng)直性脊柱炎患者腎上腺皮質(zhì)功能。本資料收集實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組于8∶00峰值時(shí)及16∶00血清中糖皮質(zhì)激素濃度下降時(shí)查血漿腎上腺皮質(zhì)激素資料進(jìn)行分析，結(jié)果顯示20例患者中，8∶00皮質(zhì)醇為（142.76±9.22）ng/mL低于正常對(duì)照值；16∶00皮質(zhì)醇為（41.05±7.85）ng/mL也低于正常對(duì)照值，表明強(qiáng)直性脊柱炎患者皮質(zhì)醇有降低的趨勢(shì)，而這一觀察結(jié)果本身可能意味著腎上腺對(duì)ACTH刺激的反應(yīng)能力略有下降?；A(chǔ)皮質(zhì)醇水平的差異也可以解釋為對(duì)照組受試者在調(diào)查前有更高程度的預(yù)期應(yīng)激，或強(qiáng)直性脊柱炎患者先前接受過非甾體抗炎藥（nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs）治療。然而，本研究沒有發(fā)現(xiàn)基礎(chǔ)皮質(zhì)醇水平與患者服用藥物的治療時(shí)間之間有任何顯著相關(guān)性。AS患者腎上腺皮質(zhì)功能低下在一定程度上加重了病情[24]，KOVAC等[25]也發(fā)現(xiàn)強(qiáng)直性脊柱炎患者血清中ACTH循環(huán)水平低、精氨酸加壓素水平高，這可能是皮質(zhì)類固醇反應(yīng)與炎癥程度相適應(yīng)。

本研究重點(diǎn)關(guān)注血漿中糖皮質(zhì)激素水平，進(jìn)一步評(píng)估AS患者腎上腺皮質(zhì)功能是否低下，由于不重視AS患者進(jìn)行手術(shù)后，圍手術(shù)期管理極易發(fā)現(xiàn)頑固性低血壓[26]。但是AS患者體內(nèi)的其他激素水平也不容忽視。如硫酸脫氫表雄酮（dehydroepiandrosterone sulfate，DHEAS）、孕酮（progesterone，17-OHP）。其他研究人員觀察到患有強(qiáng)直性脊柱炎的男性和女性患者的DHEAS水平均較低[27]。據(jù)報(bào)道，50例男性強(qiáng)直性脊柱炎患者的DHEAS水平顯著升高[28]。在之前的一項(xiàng)研究中，強(qiáng)直性脊柱炎男性患者血清17-OHP（腎上腺的一種重要產(chǎn)物）水平在與其他脊椎關(guān)節(jié)病合并時(shí)顯著升高[29]。強(qiáng)直性脊柱炎患者17-OHP和DHEAS水平的升高可能是慢性炎癥疾病的結(jié)果，反映了普遍的應(yīng)激反應(yīng)或部分亞臨床11β或21羥化酶缺乏。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)強(qiáng)直性脊柱炎中ESR和CRP水平升高表明存在炎癥活動(dòng)。

本研究的不足之處：雖然本研究獲得相對(duì)可信的臨床數(shù)據(jù)，得到比較有一定說服力的結(jié)論，但是本研究也存在一定的局限性。（1）由于病程長也會(huì)加重腎上腺皮質(zhì)功能的損害，后續(xù)的研究應(yīng)將患者病史的長短作為一個(gè)因素考慮。（2）本次每個(gè)患者和健康志愿者均采集一次血樣。由于腎上腺皮質(zhì)激素的分泌受到情緒等不可控的因素影響，必須強(qiáng)調(diào)這是本研究的弱點(diǎn)。（3）本實(shí)驗(yàn)納入的研究對(duì)象均來自廣州醫(yī)科大學(xué)第六附屬醫(yī)院，存在一定的選擇偏移，需要后期行多中心及多級(jí)醫(yī)院的研究論證。（4）研究的樣本量偏少，納入研究的研究對(duì)象偏少，且均為男性，需要大樣本的研究數(shù)據(jù)進(jìn)一步論證。

綜上所述，強(qiáng)直性脊柱炎患者的血清糖皮質(zhì)激素水平低于健康人群的糖皮質(zhì)激素水平，表明強(qiáng)直性脊柱炎患者腎上腺皮質(zhì)功能有不同程度的受損。