郭勤浩，余 敏，吳小華

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院婦瘤科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

1 宮頸癌診治進(jìn)展

1.1 初始治療

1.1.1 手術(shù)治療

1.1.1.1 開腹手術(shù)vs微創(chuàng)手術(shù)

2018年，LACC Trial研究［1］比較了早期宮頸癌患者接受開放手術(shù)與微創(chuàng)手術(shù)后的預(yù)后，結(jié)果令人震驚，也因此改寫了多項(xiàng)權(quán)威指南。2022年美國(guó)婦科腫瘤學(xué)會(huì)（Society of Gynecologic Oncology，SGO）會(huì)議報(bào)道了LACC Trial研究［2］的最終結(jié)果，與開放手術(shù)相比，微創(chuàng)手術(shù)的復(fù)發(fā)率高出4倍，亞組分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤直徑≥2 cm的患者，行微創(chuàng)手術(shù)預(yù)后更差，＜2 cm患者因例數(shù)較少，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但從無病生存期（disease-free survival，DFS）事件數(shù)看，微創(chuàng)（7/75）還是高于開腹（0/65）。上述研究再次證實(shí)，與開腹手術(shù)相比，微創(chuàng)手術(shù)的復(fù)發(fā)率更高，復(fù)發(fā)時(shí)播散性轉(zhuǎn)移更多，患者生存更差。

1.1.1.2 前哨淋巴結(jié)活檢（sentinel lymph node biopsy，SLNB）

SLN是腫瘤淋巴引流區(qū)域的第一站淋巴結(jié)，是發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的前沿“哨所”。采用SLNB可以減少手術(shù)創(chuàng)傷和并發(fā)癥，提高患者的生活質(zhì)量，這符合當(dāng)今腫瘤手術(shù)“微創(chuàng)”和“精準(zhǔn)”的理念。2017年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）宮頸癌指南［3］將SLNB的推薦等級(jí)列為2A級(jí)證據(jù)。然而在早期宮頸癌中，SLNB替代系統(tǒng)淋巴結(jié)切除并未常規(guī)應(yīng)用于臨床。2022年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（European Society for Medical Oncology，ESMO）會(huì)議上報(bào)道了一項(xiàng)正在進(jìn)行的早期宮頸癌SLNB的國(guó)際多中心前瞻性臨床試驗(yàn)（SENTIX研究）［4］，現(xiàn)階段的研究結(jié)果表明，早期宮頸癌中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶的陽(yáng)性率與SLN病理學(xué)評(píng)估的強(qiáng)度直接相關(guān)，隨著SLNB技術(shù)的開展，今后可能建立基于超分期的更加精準(zhǔn)的淋巴結(jié)分期體系。SLNB真正廣泛應(yīng)用于臨床可能還需要更多的臨床實(shí)踐。

1.1.2 新輔助治療

2022年的ESMO會(huì)議報(bào)道了一項(xiàng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療作為局部晚期宮頸癌新輔助治療的單臂、Ⅱ期研究（NACI研究）［5］，作為首個(gè)免疫治療用于局部晚期宮頸癌新輔助治療的研究，結(jié)果表明，新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NACT）-免疫治療方案能提高客觀緩解率（objective response rate，ORR）和病理學(xué)完全緩解率（Pathological complete response，pCR），且安全可控。此外，另一項(xiàng)單臂、多中心的Ⅱ期新輔助免疫治療MITO CERV 3研究正在進(jìn)行中，入組患者為ⅠB2～ ⅡB期宮頸癌患者，期待其后續(xù)的研究成果發(fā)布。

1.1.3 根治性同步放化療（concurrent chemoradiotherapy，CCRT）

1.1.3.1 CCRT+免疫治療

根治性CCRT是局部晚期宮頸癌首選的治療方式。然而，約30%的局部晚期宮頸癌患者在接受CCRT治療后發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，預(yù)后相對(duì)較差。近年來，ICI聯(lián)合CCRT成為局部晚期宮頸癌治療的研究熱點(diǎn)。SGO會(huì)議報(bào)道的NRG GY017研究［6］是采用阿替利珠單抗聯(lián)合CCRT方案，結(jié)果表明，阿替利珠單抗作為放化療前的誘導(dǎo)治療可獲得更好的腫瘤緩解率。美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（American Society of Clinical Oncology，ASCO）報(bào)道了另外一項(xiàng)Ⅰ期納武利尤單抗與CCRT在局部晚期宮頸癌治療中的臨床研究（NiCOL）［7］，ORR達(dá)93.8%，1年無進(jìn)展生存（progression-free survival，PFS）率為81.2%。此外，ESMO會(huì)議報(bào)道了卡瑞麗珠單抗聯(lián)合CCRT的方案［8］，結(jié)果顯示，ORR和疾病控制率（disease control rate，DCR）達(dá)到96.0%和100.0%。然而，大樣本的Ⅲ期CALLA研究［9］卻得出了陰性的結(jié)果，CALLA研究是目前評(píng)估CCRT聯(lián)合ICI治療局部晚期宮頸癌患者的最大規(guī)模研究，2022年國(guó)際婦科癌癥學(xué)會(huì)（International Gynecological Cancer Society，IGCS）會(huì)議公布了此研究的部分?jǐn)?shù)據(jù)，與CCRT相比，度伐利尤單抗聯(lián)合CCRT未顯著改善患者的PFS，且基于現(xiàn)有的亞組分析尚不能確認(rèn)在ICI聯(lián)合CCRT治療中獲益的具體亞組人群。除CALLA研究外，另一項(xiàng)大型Ⅲ期研究KEYNOTE-A18正在進(jìn)行中，我們期待這一研究結(jié)果的公布為后續(xù)局部晚期宮頸癌ICI+CCRT聯(lián)合治療的臨床應(yīng)用提供更多 依據(jù)。

1.1.3.2 CCRT+鞏固化療

CCRT后繼續(xù)鞏固化療是否可以改善局部晚期宮頸癌患者的生存一直是臨床焦點(diǎn)問題。2022年SGO會(huì)議報(bào)告了OUTBACK研究［10］的最新結(jié)論，對(duì)于局部晚期宮頸癌患者，初始CCRT后輔助化療不改變患者的總生存期（overall survival，OS）和PFS。有鑒于此，2022年NCCN宮頸癌指南［11］新增了條目：當(dāng)使用CCRT時(shí)，通常在盆腔外照射（external beam radiation therapy，EBRT）時(shí)進(jìn)行化療。專家組認(rèn)為使用“全身鞏固治療”（即在放化療后加用化療）應(yīng)僅在臨床試驗(yàn)中使用［11］。

既往的一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究［12］表明，替加氟-尿嘧啶（UFT）對(duì)復(fù)發(fā)宮頸癌有效。后續(xù)一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究的亞組分析［13］也表明，UFT輔助化療可為宮頸癌患者帶來一定的生存獲益。Ⅲ期GOTIC-002 LUFT試驗(yàn)［14］進(jìn)一步評(píng)估了在CCRT后使用UFT維持化療對(duì)局部晚期宮頸癌的療效與安全性。ESMO會(huì)議公布了該研究的陰性結(jié)果引發(fā)了廣泛關(guān)注，其結(jié)果顯示，局部晚期宮頸癌患者在CCRT后使用2年UFT維持化療不能改善OS或PFS。

1.2 復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性宮頸癌的一線治療

1.2.1 標(biāo)準(zhǔn)治療+免疫治療

基于Keynote 826研究，2022年NCCN宮頸癌指南［11］將帕博利珠單抗＋化療±貝伐珠單抗納入一線治療推薦，標(biāo)志著復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性宮頸癌一線治療的重新布局。2022年ASCO會(huì)議進(jìn)一步報(bào)道了該研究［15］的亞組分析結(jié)果，無論貝伐珠單抗、鉑類藥物使用情況、組織學(xué)和既往是否接受CCRT，聯(lián)合免疫組患者的PFS均有所改善。此外，SGO會(huì)議還報(bào)道了該研究［16］的患者報(bào)告結(jié)局，結(jié)果顯示，聯(lián)合免疫組患者的QLQ-C30 GHS/QoL評(píng)分和EQ-5D VAS評(píng)分均有所改善。

1.2.2 抗體藥物偶聯(lián)物（antibody-drug conjugate，ADC）+免疫治療

Tisotumab vedotin（TV）是全球首個(gè)靶向組織因子的ADC，2021年獲批用于晚期二線復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性宮頸癌治療。2022年ASCO會(huì)議報(bào)道了innovaTV 205研究［17］的初步結(jié)果，研究評(píng)估了TV聯(lián)合帕博利珠單抗作為復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者的一線治療的安全性和療效，結(jié)果顯示，ADC+ICI聯(lián)合化療在復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性宮頸癌中表現(xiàn)出的有效性及安全性，為宮頸癌一線治療帶來更多可及方案。其研究團(tuán)隊(duì)于2022年IGCS會(huì)議上表明，innovaTV 205研究將增加第4個(gè)隊(duì)列，即TV+帕博利珠單抗+化療±貝伐貝伐珠單抗，在當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)免疫聯(lián)合治療基礎(chǔ)上再加入TV是否會(huì)提高療效，其結(jié)果令人期待。

1.2.3 雙免疫治療

2022年ESMO會(huì)議報(bào)道了CheckMate 358研究［18］的初步結(jié)果，該研究探討了在不考慮程序性死亡［蛋白］配體-1（programmed death ligand-1，PD-L1）表達(dá)的情況下采用納武利尤單抗±伊匹木單抗的雙免疫治療或單免疫治療復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者的療效與安全性。研究結(jié)果顯示無論腫瘤的PD-L1狀態(tài)如何，與二線或后線治療相比，雙免疫治療用于一線治療緩解率更高。

1.2.4 雙抗治療

2022 年ASCO 會(huì)議報(bào)道了開坦尼（cadonilimab，AK104）聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)方案一線治療復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者的Ⅱ期臨床研究（AK104-210）［19］，AK104是一種靶向程序性死亡［蛋白］-1（programmed death-1，PD-1）和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4，CTLA-4）的雙特異性抗體，結(jié)果表明，無論P(yáng)D-L1 聯(lián)合陽(yáng)性分散（combined positive score，CPS）狀態(tài)如何，AK104聯(lián)合鉑類化療±貝伐珠單抗均顯示出良好的抗腫瘤活性，標(biāo)志著宮頸癌免疫治療從單藥治療時(shí)代進(jìn)入雙抗治療時(shí)代。

1.3 復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性宮頸癌的二線治療

1.3.1 標(biāo)準(zhǔn)治療+免疫治療

SGO會(huì)議報(bào)道了一項(xiàng)評(píng)估斯魯利單抗聯(lián)合納米白蛋白結(jié)合型紫杉醇療效與安全性的Ⅱ期、單臂、多中心臨床研究（HLX10-011-CC201）［20］，結(jié)果顯示，該聯(lián)合方案在一線標(biāo)準(zhǔn)化療失敗的晚期宮頸癌患者中展現(xiàn)出良好的療效和安全性。

1.3.2 單抗單藥治療

2022年，另一個(gè)重要的宮頸癌二線治療的研究是西米普利單抗治療復(fù)發(fā)性宮頸癌的Ⅲ期臨床研究（EMPOWER-Cervical1研究）［21］。ESMO會(huì)議更新了其生存數(shù)據(jù)，西米普利單抗治療組的死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低34%。該研究是目前首個(gè)在復(fù)發(fā)宮頸癌單藥二線免疫治療中獲得OS陽(yáng)性結(jié)果的Ⅲ期研究。

1.3.3 免疫治療+靶向治療

2022 年Xu 等［22］報(bào)道了一項(xiàng)Ⅱ期ALTER-C201研究，信迪利單抗+安羅替尼用于PD-L1陽(yáng)性（CPS≥1）晚期宮頸癌患者的二線/后線治療，在療效可評(píng)估人群中，ORR和DCR分別為59.0%和94.9%，中位PFS和中位OS分別為9.4個(gè)月和未達(dá)到。ESMO會(huì)議報(bào)道了替雷利珠單抗聯(lián)合安羅替尼用于一線標(biāo)準(zhǔn)治療后復(fù)發(fā)宮頸鱗癌或腺癌的Ⅱ期研究［23］，ORR和DCR分別為31.3%和93.8%，中位PFS和中位OS尚未成熟。SGO會(huì)議報(bào)道的Ⅱ期LIO-1研究［24］，將納武利尤單抗聯(lián)合德立替尼用于既往接受過以鉑類為基礎(chǔ)治療的晚期宮頸癌患者，可獲得31.8%的ORR。近期，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院開展的一項(xiàng)西米普利單抗聯(lián)合法米替尼治療一、二線全身治療期間或之后復(fù)發(fā)進(jìn)展的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性宮頸癌的安全性的Ⅱ期臨床研究［25］結(jié)果表明，該聯(lián)合方案在復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性宮頸鱗癌患者中顯示出良好的抗腫瘤活性，安全性可控且可耐受。

1.3.4 雙免疫治療

O’Malley等［26］報(bào)道了巴替利單抗聯(lián)合澤弗利單抗治療方案，該方案的ORR為25.6%，10例（8.8%）患者達(dá)到完全緩解。在PD-L1陽(yáng)性隊(duì)列中，ORR為32.8%，而PD-L1陰性亞組為9.1%，6個(gè)月緩解持續(xù)時(shí)間（duration of response，DOR）率為86.4%，12個(gè)月DOR率為66.7%，表現(xiàn)出較高的緩解率、DOR和總生存期。

1.3.5 雙抗治療

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院牽頭的多中心、單臂、Ⅱ期臨床試驗(yàn)（AK104-201）［27］在2022年SGO會(huì)議中報(bào)道了結(jié)果，AK104單藥用于復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性宮頸癌治療，安全性和耐受性良好，且不論P(yáng)D-L1表達(dá)狀態(tài)如何、既往是否使用過貝伐珠單抗，患者均能從AK104單藥治療中獲益?；谶@一研究結(jié)果，2022年6月29日國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）批準(zhǔn)AK104用于治療既往經(jīng)受含鉑治療失敗的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者。這是全球首款獲批的PD-1/CTLA-4雙抗治療產(chǎn)品，同時(shí)也是中國(guó)首款獲批的本土雙特異性抗體。

1.4 預(yù)后及療效評(píng)價(jià)的生物標(biāo)志物

GOG0240研究［28］旨在評(píng)估循環(huán)腫瘤細(xì)胞（circulating tumor cell，CTC）和治療對(duì)OS和PFS的影響，研究結(jié)果在SGO會(huì)議上報(bào)道，結(jié)果表明，從晚期宮頸癌患者中分離出的CTC具有判斷預(yù)后的意義，且可作為評(píng)價(jià)患者對(duì)血管靶向藥物敏感性的生物標(biāo)志物。SGO會(huì)議報(bào)道的另一項(xiàng)前瞻性多中心研究［10］評(píng)估了血漿人乳頭狀瘤病毒（human papilloma virus，HPV）DNA在局部晚期宮頸癌復(fù)發(fā)前的診斷價(jià)值，結(jié)果表明，治療后3個(gè)月血漿HPV DNA和3個(gè)月18F-氟脫氧葡萄糖-正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層成像（18F-fluorodeoxyglucose-positron emission tomography and computed tomography，18F-FDGPET/CT）預(yù)測(cè)18個(gè)月復(fù)發(fā)的受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線分別為77%和60%（P=0.008），并且CCRT結(jié)束時(shí)可檢測(cè)到的血漿HPV DNA早于臨床診斷的轉(zhuǎn)移，與較差的PFS相關(guān)。

2 卵巢癌診治進(jìn)展

2.1 手術(shù)治療

2.1.1 初始腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)

手術(shù)治療是卵巢癌治療的基石，且R0切除能實(shí)現(xiàn)卵巢癌患者生存獲益最大化，每年都有相關(guān)研究報(bào)道，2022年新發(fā)表的一項(xiàng)回顧性研究［29］再次佐證了這一觀點(diǎn)，該研究結(jié)果證實(shí)通過超根治術(shù)實(shí)現(xiàn)R0切除能夠改善患者的預(yù)后，結(jié)果符合預(yù)期，如今R0切除的理念已基本深入人心。

卵巢癌手術(shù)要實(shí)現(xiàn)真正的R0切除，除提高手術(shù)技巧外，輔助技術(shù)也為臨床醫(yī)師提供了一個(gè)新的方向，2021年ASCO會(huì)議中一項(xiàng)關(guān)于術(shù)中分子成像（intraoperative molecular imaging，IMI）技術(shù)在卵巢癌手術(shù)中應(yīng)用的初步結(jié)果讓人眼前一亮，2022年該研究［30］的最終結(jié)果在Journal of Clinical Oncology雜志上重磅發(fā)表，IMI的輔助使用可能成為改善腫瘤手術(shù)切除結(jié)果的潛在手段。這項(xiàng)Ⅲ期研究結(jié)果證實(shí)在卵巢癌患者腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)中使用帕福拉西寧近紅外成像的實(shí)時(shí)輔助，在大約33%的患者中，發(fā)現(xiàn)了原本未計(jì)劃切除的、白光下未觀察到、觸診未觸及病變的組織上的額外癌癥病灶，在行間歇性腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（interval debulking surgery，IDS）的卵巢癌患者中，使用這種術(shù)中熒光成像方法，39.7%的患者在計(jì)劃切除以外的組織中發(fā)現(xiàn)并切除了額外的 病灶。

2.1.2 二次細(xì)胞減滅術(shù)

著名的DESKTOP Ⅲ期臨床研究已證實(shí)，接受二次細(xì)胞減滅術(shù)并達(dá)到R0切除患者的預(yù)后顯著優(yōu)于接受單純化療的患者。2022年的ASCO會(huì)議上更新了DESKTOP Ⅲ期臨床研究［31］的結(jié)果，即對(duì)于首次復(fù)發(fā)時(shí)僅接受化療的患者，后續(xù)復(fù)發(fā)時(shí)行細(xì)胞減滅術(shù)也是可行的。ESMO會(huì)議再次報(bào)道了DESKTOP Ⅲ期臨床研究［32］的亞組分析結(jié)果，研究根據(jù)手術(shù)時(shí)糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）的水平進(jìn)行分組，結(jié)果顯示，不論接受何種治療，較高的CA125水平與較短的OS相關(guān)，為二次細(xì)胞減滅術(shù)前評(píng)估提供了新參考。

2.2 化療

2.2.1 NACT

NANT 研究［33］是一項(xiàng)評(píng)估尼拉帕利用于同源重組缺陷（homologous recombination deficiency，HRD）陽(yáng)性、晚期上皮性卵巢癌新輔助治療的前瞻性、多中心、二階段單臂研究，2022年SGO會(huì)議公布了該研究前20例入組患者的療效和安全性數(shù)據(jù)，在8例可評(píng)估的患者中，6例達(dá)到部分緩解；在7例進(jìn)行間歇性手術(shù)的患者中，4例實(shí)現(xiàn)了R0切除。目前，該研究第一階段入組已完成，期待后續(xù)公布更進(jìn)一步的數(shù)據(jù)。2022年ESMO會(huì)議報(bào)道了奧拉帕利單藥用于HRD陽(yáng)性、晚期卵巢癌患者新輔助治療的效果，結(jié)果顯示出良好的療效和耐受性，ORR為50%。這兩項(xiàng)研究將多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑［poly (ADP-ribose) polymerase inhibitor，PARPi）］的使用節(jié)點(diǎn)創(chuàng)新性前移至NACT階段，前期研究結(jié)果顯示這一方法可能是可行的，這為新型藥物±標(biāo)準(zhǔn)治療在NACT中的應(yīng)用提供了真實(shí)世界數(shù)據(jù)，為后續(xù)改進(jìn)NACT用藥方案提供了理論 依據(jù)。

2.2.2 腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）

韓國(guó)團(tuán)隊(duì)報(bào)道了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究［34］，該研究首次證明Ⅳ期患者可以從HIPEC中獲益，且結(jié)論符合目前NCCN指南中的推薦意見，即NACT/IDS后行HIPEC能夠提高患者生存率。

iPocc研究是一項(xiàng)在卵巢癌患者中使用卡鉑聯(lián)合劑量密集型紫杉醇周療腹腔給藥對(duì)比靜脈給藥的隨機(jī)、Ⅲ期臨床試驗(yàn)［10］。在該研究之前，尚無卡鉑腹腔內(nèi)給藥的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。研究結(jié)果顯示，與靜脈給藥方案相比，不含貝伐珠單抗的卡鉑聯(lián)合紫杉醇腹腔內(nèi)化療能夠改善患者的PFS，且在各個(gè)預(yù)先設(shè)定的亞組中都觀察到腹腔化療對(duì)PFS的益處，包括那些殘留病灶＞2 cm的亞組，但并不能改善OS。

ESMO會(huì)議上還報(bào)道了一則關(guān)于HIPEC治療原發(fā)性晚期和復(fù)發(fā)性卵巢癌隨機(jī)試驗(yàn)的系統(tǒng)綜述和meta分析［35］，旨在評(píng)估在原發(fā)性和復(fù)發(fā)性卵巢癌中使用與不使用HIPEC的綜合隨機(jī)證據(jù)，共納入6項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、包含737例患者。結(jié)果顯示，在原發(fā)性卵巢癌中，與僅采用標(biāo)準(zhǔn)治療相比，HIPEC聯(lián)合IDS和NACT可顯著改善5年OS率和DFS率；在沒有NACT的情況下，使用HIPEC+腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)不存在顯著生存獲益；在復(fù)發(fā)性卵巢癌中，使用HIPEC無任何生存獲益。

2.3 維持治療

2.3.1 一線維持治療

2022年SGO會(huì)議公布了PRIME研究［10］的主要終點(diǎn)，其結(jié)果顯示，無論生物標(biāo)志物突變情況和術(shù)后殘留病灶狀態(tài)如何，與安慰劑相比，尼拉帕利作為新診斷晚期卵巢癌的一線維持治療，具有顯著的PFS獲益。在該研究中，所有患者均前瞻性地采用個(gè)體化的起始劑量，尼拉帕利應(yīng)用的安全性具有保障。目前OS數(shù)據(jù)尚未成熟，但目前觀察到的數(shù)據(jù)顯示出尼拉帕利組獲益的趨勢(shì)。

ATHENA-MONO研究評(píng)價(jià)蘆卡帕利單藥對(duì)比安慰劑用于卵巢癌一線含鉑化療應(yīng)答后的維持治療。該研究采用了療效終點(diǎn)逐層分析的設(shè)計(jì)，其主要終點(diǎn)在2022年ASCO會(huì)議上公布［36］。結(jié)果提示不論HRD狀態(tài)如何，蘆卡帕利維持治療均能改善患者PFS，安全性數(shù)據(jù)與既往研究一致。

表2呈現(xiàn)了樣本校研究生批判性思維特質(zhì)測(cè)查分?jǐn)?shù)的總體情況。從表2可以看出，這2 365名研究生批判性思維特質(zhì)的總體得分均值為274分，標(biāo)準(zhǔn)差為27分，最高分為405分，最低分為201分，極大值與極小值間的差距為204分。其中求知欲和分析能力的得分均值最高，均達(dá)到40分以上。尋找真相維度的得分均值最低，為36分。

SOLO1研究在完成了長(zhǎng)達(dá)7年的隨訪后，于2022年ESMO會(huì)議上公布了其OS數(shù)據(jù)［37］。奧拉帕利維持治療提供了具有臨床意義的OS獲益，奧拉帕利組的中位OS仍未達(dá)到，安慰劑組為75.2個(gè)月，提示在新診斷BRCA突變的晚期卵巢癌患者中，使用奧拉帕利維持治療能實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期緩解。

PAOLA-1研究的OS數(shù)據(jù)也在2022年ESMO會(huì)議上公布［38］。盡管在總體人群中奧拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗對(duì)比貝伐珠單抗單藥未觀察到顯著獲益，但在HRD陽(yáng)性人群中，奧拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗組的OS有所延長(zhǎng)。該結(jié)果支持在貝伐珠單抗基礎(chǔ)上加用奧拉帕利作為HRD陽(yáng)性患者的一線維持治療能夠獲得更好的療效。

2.3.2 鉑敏感復(fù)發(fā)（platinumsensitive recurrence，PSR）維持治療

L-MOCA研究［39］在2022年的ASCO會(huì)議上更新了亞組PFS數(shù)據(jù)，奧拉帕利維持治療在PSR患者中的中位PFS達(dá)16.1個(gè)月。亞組分析顯示，較既往接受≥三線化療的患者，既往接受二線化療的患者獲益顯著，中位PFS達(dá)18個(gè)月，且不論BRCA突變狀態(tài)如何，不同既往治療線數(shù)的患者采用奧拉帕利維持治療均有獲益。

ARIEL3是一項(xiàng)蘆卡帕利對(duì)比安慰劑用于治療PSR卵巢癌的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究，在2022年IGCS會(huì)議上公布了OS的結(jié)果。在BRCA突變?nèi)巳?、HRD人群及意向性治療（intention-to-treat，ITT）人群中，均未觀察到OS的獲益。值得注意的是安慰劑組的患者有近半數(shù)（45.8%）后續(xù)接受了PARPi治療，可能對(duì)最終的OS分析造成影響。

2022年11月英國(guó)GSK公司宣布，在美國(guó)境內(nèi)尼拉帕利應(yīng)用于PSR卵巢癌維持治療的適應(yīng)證將限制在gBRCA突變患者中。這項(xiàng)適應(yīng)證的調(diào)整是基于尼拉帕利在歐美國(guó)家開展的Ⅲ期NOVA臨床研究［40］的最終OS結(jié)果，表明BRCA野生型PSR卵巢癌患者在接受尼拉帕利維持治療之后，OS未觀察到獲益。在2022年12月16日的ESMO Virtual Plenary線上全體會(huì)議上，公布了基于中國(guó)人群的NORA研究［41］的中期OS分析結(jié)果，盡管43%的安慰劑組患者后續(xù)接受了PARPi治療，尼拉帕利個(gè)體化起始劑量在ITT人群、gBRCA突變或非gBRCA突變的PSR卵巢癌患者中，均顯示出具有OS臨床意義的獲益。

2.4 后線治療

2.4.1 “去化療”

SOLO3是一項(xiàng)在既往接受過多線治療的gBRCA突變的PSR卵巢癌患者中評(píng)估奧拉帕利單藥治療與非鉑化療的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。2022年SGO會(huì)議上公布了該研究［10］最終分析OS的結(jié)果，奧拉帕利組（n=178）和化療組（n=88）的OS分別是34.9和32.9個(gè)月，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（風(fēng)險(xiǎn)比為0.17，P=0.714）。因不良反應(yīng)導(dǎo)致治療終止的比例在奧拉帕利組中更低。

2.4.2 鉑耐藥復(fù)發(fā)

ANNIE研究是尼拉帕利聯(lián)合安羅替尼治療鉑耐藥卵巢癌的Ⅱ期單臂臨床研究。2022年SGO會(huì)議上公布了該研究［10］最終的療效和安全性數(shù)據(jù)，在經(jīng)過多線治療的36例療效可評(píng)估的患者中，ORR達(dá)到了55.6%，中位PFS達(dá)到8.3個(gè)月，體現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性，且不良反應(yīng)可耐受。

SORAYA 研究是評(píng)價(jià)mirvetuximab soravtansine（MIRV）在葉酸受體α高表達(dá)的鉑耐藥卵巢癌患者中療效和安全性的Ⅲ期研究［43］。在可評(píng)估的105例患者中，ORR達(dá)32.4%，中位DOR達(dá)6.9個(gè)月，中位OS達(dá)13.8個(gè)月，提示MIRV可能是一種潛在的、變革性的生物標(biāo)志物驅(qū)動(dòng)的新療法。

Relacorilant是一種選擇性糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑，一項(xiàng)關(guān)于relacorilant聯(lián)合納米白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌的隨機(jī)、開放標(biāo)簽、Ⅱ期研究［44］的總體生存數(shù)據(jù)在2022年ASCO會(huì)議上公布，結(jié)果顯示，間歇性relacorilant聯(lián)合納米白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療相比于對(duì)照組可顯著提高患者的OS。

2.5 生物標(biāo)志物檢測(cè)

2022年的NCCN指南［11］對(duì)基因檢測(cè)的推薦進(jìn)行了更新：首診時(shí)，體細(xì)胞檢測(cè)至少包含可以提供明確有效干預(yù)措施的項(xiàng)目，包括BRCA1/2、雜合性丟失或無胚系BRCA突變的同源重組修復(fù)狀態(tài)檢測(cè)；復(fù)發(fā)時(shí)至少檢測(cè)以前沒檢測(cè)過的對(duì)腫瘤特異性或泛癌靶向治療存在潛在獲益的項(xiàng)目，包括但不限于BRCA1/2、激素受體狀態(tài)、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatellite instability，MSI）、腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutational burden，TMB）和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子受體酪氨酸激酶（neurotrophin receptor tyrosine kinase，NTRK）。更全面的檢測(cè)對(duì)缺少有效治療措施的少見病理組織學(xué)類型尤為重要。分子檢測(cè)最好采用最新獲得的組織標(biāo)本或血液標(biāo)本。

2022年SGO會(huì)議上公布的另一項(xiàng)口頭報(bào)告［10］，揭示了低級(jí)別漿液性癌的基因組圖譜及其對(duì)臨床結(jié)局的影響，結(jié)果提示，為無MAPK突變的患者（特別是年輕患者），提供更多的治療手段是該領(lǐng)域今后努力的方向。這是臨床中實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療的一個(gè)非常好的嘗試，相信隨著分子標(biāo)志物檢測(cè)能力的逐步強(qiáng)大，人類對(duì)于卵巢癌的認(rèn)知將會(huì)越來越深入。

3 子宮內(nèi)膜癌診治進(jìn)展

3.1 免疫單藥

2022年初，基于KEYNOTE-158研究結(jié)果，美國(guó)食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)帕博利珠單抗用于二線及以上高M(jìn)SI（MSI-high，MSI-H）/錯(cuò)配修復(fù)缺陷（mismatch repair deficiency，dMMR）子宮內(nèi)膜癌的治療，2022年ESMO會(huì)議上更新了該研究［45］的長(zhǎng)期隨訪結(jié)果，總體ORR為50%，完全緩解率為16%，部分緩解率為34%，中位DOR為63.2個(gè)月，中位PFS為13.1個(gè)月，中位OS為65.4個(gè)月。這些更新結(jié)果再次證實(shí)，帕博利珠單抗在既往系統(tǒng)治療后發(fā)生疾病進(jìn)展且不適合根治性手術(shù)或放療的MSI-H/dMMR晚期子宮內(nèi)膜癌患者中具有穩(wěn)健持久的抗腫瘤活性。

ESMO會(huì)議還公布了一項(xiàng)多塔利單抗單藥治療晚期或復(fù)發(fā)性實(shí)體瘤的Ⅰ期、多中心、開放標(biāo)簽、單臂研究（GARNET研究）［46］，這也是迄今為止最大規(guī)模評(píng)價(jià)抗PD-1抗體治療dMMR/MSI-H晚期或復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌療效和安全性的研究，長(zhǎng)期隨訪證實(shí)了多塔利單抗治療的持久緩解，45.5%的患者治療后有所緩解，超過2年的持續(xù)緩解率為83.7%。

3.2 免疫聯(lián)合治療

為進(jìn)一步擴(kuò)大獲益人群，需要進(jìn)一步在腫瘤免疫分型指導(dǎo)下實(shí)施免疫聯(lián)合治療策略，從作用機(jī)制方面考慮，腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（tumor infiltrating lymphocyte，TIL）少且T細(xì)胞活化失敗的“沙漠型，冷腫瘤”，可通過聯(lián)合放療、新抗原疫苗或聯(lián)合其他ICI治療；TIL多且檢查點(diǎn)激活的“炎癥型，熱腫瘤”，可考慮單藥或聯(lián)合其他ICI；TIL位于腫瘤邊界，腫瘤血管異常的“免疫排除型腫瘤”，可聯(lián)合針對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）的治療；而TIL中等但存在免疫抑制信號(hào)的“免疫抑制型腫瘤”，可聯(lián)合化療或細(xì)胞因子治療。

目前，有三項(xiàng)大型的免疫聯(lián)合化療臨床試驗(yàn)正在開展中，分別為KEYNOTE-868（NCT03914612）、RUBY（NCT03981796）和AtTEnd（NCT03603184），而免疫聯(lián)合放療方面，KEYNOTE-B21研究是帕博利珠單抗聯(lián)合輔助化療±放療用于新診斷內(nèi)膜癌患者的術(shù)后輔助治療，NRG-GY020研究是帕博利珠單抗+常規(guī)放療治療早期中高危dMMR子宮內(nèi)膜癌患者，兩項(xiàng)研究目前也仍在進(jìn)行中。KEYNOTE-775是第一項(xiàng)子宮內(nèi)膜癌免疫治療取得PFS/OS雙終點(diǎn)獲益的Ⅲ期臨床研究，ESMO會(huì)議上更新了KEYNOTE-775［47］的療效和安全性數(shù)據(jù)，隨訪延長(zhǎng)超16個(gè)月，與化療相比，侖伐替尼+帕博利珠單抗的OS和PFS均持續(xù)獲益。2022年，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院牽頭的一項(xiàng)臨床研究（TQB2450-Ⅱ-08）［48］也在ESMO會(huì)議上進(jìn)行了報(bào)道，TQB2450（PD-L1抗體）聯(lián)合安羅替尼治療復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性晚期子宮內(nèi)膜癌顯示出良好的抗腫瘤活性和可管理的安全性特征。EndoBARR研究［49］是使用阿替利珠單抗+貝伐+盧卡帕利治療復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌，結(jié)果在2022年的ASCO會(huì)議中公布，ORR達(dá)42%，DOR為5.8個(gè)月，中位OS為15.5個(gè)月，這是免疫治療聯(lián)合PARPi的一項(xiàng)嘗試。

3.3 生物標(biāo)志物檢測(cè)

2022年ESMO會(huì)議公布了一項(xiàng)MSI-H/dMMR在亞洲不同瘤種中發(fā)生率的真實(shí)世界數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，在亞洲人群中，子宮內(nèi)膜癌MSI-H/dMMR的發(fā)生率為18.4%（52/282）［50］，本次會(huì)議還報(bào)道了基于二代測(cè)序（next generation sequencing，NGS）的中國(guó)人群子宮內(nèi)膜癌分子分型及與預(yù)后的關(guān)系［51］，基于NGS的分類方法證實(shí)可以有效分類子宮內(nèi)膜癌中預(yù)后顯著的亞型，各亞型之間臨床病理學(xué)特征也存在顯著差異。此外，循環(huán)腫瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）作為子宮內(nèi)膜癌預(yù)后因素的一項(xiàng)國(guó)際多中心研究［52］結(jié)果也在ESMO會(huì)議中更新，結(jié)果顯示，ctDNA陽(yáng)性患者的無復(fù)發(fā)生存率和疾病特異性生存率顯著短于ctDNA陰性患者。ctDNA陽(yáng)性是一個(gè)獨(dú)立的子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)指標(biāo)。

4 外陰癌診治進(jìn)展

外陰癌作為一種罕見的婦科惡性腫瘤，近年來逐漸有發(fā)病率升高和年輕化趨勢(shì)。約90%的外陰癌為外陰鱗狀細(xì)胞癌（vulvar squamous cell carcinoma，VSCC），其他少見病理學(xué)類型有外陰黑色素瘤和腺癌等。

VSCC的發(fā)病機(jī)制目前仍不清楚，40%～ 60%的VSCC與HPV持續(xù)感染相關(guān)。2022年SGO會(huì)議上公布了HPV相關(guān)VSCC和HPV不相關(guān)VSCC的基因組特征［10］，結(jié)果表明，HPV陽(yáng)性的VSCC患者具有更高的磷脂酰肌醇3-羥激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）通路活性，HPV陰性且TP53突變的VSCC患者具有更高的活性端粒酶維持和細(xì)胞周期途徑。

基于KEYNOTE-028研究的結(jié)果，帕博利珠單抗在PD-L1陽(yáng)性外陰癌患者中顯示出一定的抗腫瘤活性，ORR為6%。帕博利珠單抗治療VSCC的安全性與療效的Ⅱ期臨床研究（KEYNOTE-158）［53］于2022年發(fā)表，結(jié)果表明，帕博利珠單抗在VSCC患者中具有一定療效，一旦有效則療效持久，且其療效與PD-L1狀態(tài)無關(guān)。目前免疫治療在宮頸癌等婦科惡性腫瘤中取得了喜人的成績(jī)，但在VSCC中尚無藥物獲批用于臨床。

5 小結(jié)

2022年宮頸癌的研究進(jìn)展主要聚焦于免疫治療。免疫治療處于飛速發(fā)展階段，越來越多的新靶點(diǎn)、新藥涌現(xiàn)，大量的臨床試驗(yàn)得以開展。宮頸癌的免疫治療已經(jīng)從后線提至一線。從單抗治療到雙抗治療，從單免疫治療到雙免疫治療，從單藥到聯(lián)合，免疫治療正在革新宮頸癌的診治模式。然而并非所有患者均能從免疫治療中獲益，尋找新的生物標(biāo)志物精準(zhǔn)定位潛在獲益人群至關(guān)重要；其次，免疫聯(lián)合療法尚在探索中，最佳的免疫聯(lián)合方案、運(yùn)用時(shí)機(jī)等尚需明確；免疫治療中也存在耐藥問題，探索腫瘤免疫治療耐藥的分子機(jī)制及其臨床轉(zhuǎn)化亟待解決。

2022年卵巢癌的研究進(jìn)展主要仍是集中在PARPi相關(guān)研究，更新的數(shù)據(jù)基本符合預(yù)期。隨著新藥物的不斷涌現(xiàn)，卵巢癌治療將逐步慢病化，也給了臨床醫(yī)師更多的機(jī)會(huì)，能夠開展更多研究改善患者預(yù)后，期待將來能有更多的創(chuàng)新成果用于卵巢癌治療。

對(duì)于晚期子宮內(nèi)膜癌，除傳統(tǒng)治療方法外，免疫單藥及聯(lián)合治療方案已取得較大進(jìn)展，如何最大化療效，MSI-H/dMMR之外如何進(jìn)一步擴(kuò)大獲益人群，需要更多研究探索，子宮內(nèi)膜癌分型、檢測(cè)、可靠預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物的選擇等都值得重點(diǎn)關(guān)注。

外陰癌在2022年更新較少，隨著早期篩查手段及HPV疫苗的發(fā)展，外陰癌得以早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷和預(yù)防。對(duì)于晚期、轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)患者，個(gè)體化手術(shù)治療、基因檢測(cè)指導(dǎo)下的靶向治療、免疫治療是未來研究的重點(diǎn)。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。