王 旭，程 合，劉 辰，虞先濬

復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院胰腺外科，復旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系，復旦大學胰腺腫瘤研究所，上海市胰腺腫瘤研究所，上海 200032

胰腺癌是當前世界范圍內第7大癌癥相關致死病因，也是死亡率最接近發(fā)病率的惡性腫瘤（2020年全球新增患者495 773例，死亡患者 466 003例），其5年生存率為9%～ 11%，嚴重危害人類的生命健康［1-3］。中國醫(yī)學科學院國家癌癥中心最新發(fā)布的數(shù)據顯示，中國2022年預計有134 374例新增胰腺癌患者和131 203例胰腺癌死亡患者，總人群發(fā)病率位列腫瘤類第8位，死亡率位列腫瘤類第6位，其中男性發(fā)病率排第5位，死亡率排第3位，均高于女性，呈現(xiàn)出一定的性別差異［4］。美國癌癥協(xié)會發(fā)布的衛(wèi)生統(tǒng)計數(shù)據與中國的情況略有不同，其2022年預計有62 210例新增胰腺癌患者和49 830例胰腺癌死亡患者，發(fā)病率在所有癌癥中僅排第12位，但值得注意的是，美國胰腺癌的總體死亡率已超過乳腺癌，成為其癌癥死亡的第3大常見原因，且這種變化傾向普遍存在于發(fā)達國家和經濟增長較快的發(fā)展中國家［1，3］。由此可以預測，隨著人民生活水平的穩(wěn)定提高和人口老齡化社會的到來，中國胰腺癌的發(fā)病率將進一步攀升，急需加速臨床醫(yī)學專業(yè)人才的培養(yǎng)和有效治療手段的研發(fā)，提前布局，應對趨勢。以下逐一介紹2022年胰腺癌基礎與臨床研究的最新進展。

1 發(fā)病因素研究

1.1 流行病學研究

胰腺癌［90%為胰腺導管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）］的發(fā)病率隨人種和地域分布呈現(xiàn)出巨大差異，其中西歐和北美人群的發(fā)病率最高，而東非和中南亞人群最低，兩者差距可達10余倍［2］。導致差異的因素包括遺傳學和非遺傳學兩方面。近期一項回顧性研究［5］表明，相比美國白種人PDAC患者，美國非裔PDAC患者的年齡較小，初始腫瘤較大，在手術和系統(tǒng)治療后的總體存活期較短，其中，接受系統(tǒng)治療的黑人患者生存率與沒有接受系統(tǒng)治療的白人患者相似，因此非洲裔遺傳背景可能是胰腺癌的危險因素。此外，經濟發(fā)達地區(qū)的肥胖和糖尿病發(fā)病率均較高，被認為是導致較高的胰腺癌發(fā)病率的危險因素［2］。近期，美國國家衛(wèi)生研究院-美國退休人員協(xié)會（National Institutes of Health and the American Association of Retired Persons，NIH-AARP）飲食和健康研究院報道了一項針對269 480名參與者、長達15.2年的前瞻性研究［6］，結果表明，肥胖是胰腺癌的危險因素，其中早期肥胖者和男性肥胖者的胰腺癌發(fā)病風險最高。近年來糖尿病與胰腺癌的關系逐漸受到重視，其中Ⅱ型糖尿病和新發(fā)性3C型糖尿病都與PDAC相關［7］；新發(fā)糖尿病患者罹患PDAC的概率竟是普通人群的8倍，因此有必要對該人群優(yōu)先開展針對PDAC的早期篩查［8］。此外，飲食、年齡、血型、吸煙和酗酒也是胰腺癌發(fā)病率的獨立風險因素［2］。另有一項納入535 824名受試者的前瞻性研究［9］公布的結果表明，遵循健康飲食指數(shù)，采用地中海式飲食或抗高血壓飲食可以顯著降低胰腺癌的發(fā)病風險。

1.2 癌前病變研究

胰腺癌的癌前病變主要包括各種類型的慢性胰腺炎、胰腺導管內乳頭狀黏液性腫瘤（intraductal papillary mucinous neoplasm of pancreas，IPMN）、胰腺上皮內瘤變（pancreatic intraepithelial neoplasia，PanIN）等，注重癌前病變的治療和管理可以預防或延緩胰腺癌的發(fā)生。

近期有囊括近800萬名受試者的回顧性研究［10-11］分別報道了急性胰腺炎和慢性胰腺炎作為胰腺癌風險因素的分析結果，從長期來看，急性胰腺炎也是胰腺癌的危險因素，且癌變風險隨其發(fā)作次數(shù)的增加而增加，由急性發(fā)展至慢性胰腺炎可導致更高的胰腺癌風險。為監(jiān)控胰腺的炎-癌轉化，一項多中心研究［12］建立了一套多生物標志物的診斷指紋，主要包含糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）和12個以鞘磷脂、神經酰胺、溶血磷脂酰乙醇胺等脂類為主的代謝物，可以通過液相色譜-質譜法（liquid chromatography-mass spectroscopy，LC-MS）快速檢測。另一項回顧性研究［13］則納入46 041例慢性胰腺炎患者，應用機器學習構建了一個基于腹部計算機體層成像（computed tomography，CT）和磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）的預測算法，用于胰腺炎患者的PDAC風險的特征分析和預警。

對另外一種癌前病變IPMN進行免疫特征的提取也可以實現(xiàn)PDAC的早期診斷［14］，其中，細胞毒性T淋巴細胞和記憶性T淋巴細胞，以及具有抗原經驗的T/B淋巴細胞的定量分析可被用于評估后續(xù)的胰腺癌進展［15］。此外，一項囊括了122個IPMN和PanIN的全基因組測序、甲基化測序和轉錄組測序的聯(lián)合分析［16］表明，黏蛋白樣基因MUCL3的表觀遺傳調控與癌前病變的胰腺癌風險密切相關。血清標志物也可用于風險預測，近期一項研究［17］鑒定了1個IPMN向PDAC轉化的新型血清標識物ApoA2-i，將ApoA2-i血清測試結合影像學分析，可以提高風險預測的準確度。最后，癌前病變結合長期糖尿病或雌性激素表達異?？梢赃M一步增加胰腺癌的發(fā)生 風險［18-19］。

2 基礎研究進展

2.1 腫瘤遺傳學研究

KRAS、TP53、SMAD4和CDKN2A基因的體細胞突變是絕大多數(shù)PDAC的分子遺傳特征和主效驅動因素，其中約90%的PDAC含有KRAS突變［20-21］。此外，部分胰腺癌患者攜帶癌癥易感基因和胚系致病變異（germline pathogenic variant，GPV），GPV在患者中的存在頻率從2.38%（ATM）到0.19%（BRCA1和CDKN2A）不等［22］。近期一項納入676 667名受試者的回顧性研究［23］對PDAC中的GPV進行驗證性統(tǒng)計，結果發(fā)現(xiàn)會帶來顯著胰腺癌發(fā)生風險的GPV基因主要有BRCA1、BRCA2、PALB2、MSH2、ATM、CDK2NA、CHEK2和PALB2。最近一項研究［24］發(fā)現(xiàn)，CDKN2B的rs1412832多態(tài)性的T等位基因與PDAC風險顯著相關；同時，另一項研究［25］也鑒定到1個與CDKN2B基因存在關聯(lián)的PDAC風險SNP位點rs10811661，使CDKN2B成為胰腺癌GPV基因列表中的新成員。遺傳易感特征除來源于突變基因外，還可受端粒長度影響，近期的一項研究［26］表明，較短的端?？梢燥@著增加PDAC的發(fā)生風險。

雖然KRAS基因突變事件占據胰腺癌的主流，但仍有為數(shù)不多的胰腺癌具備完整的野生型KRAS基因，在這些腫瘤中存在著未知的替代性驅動因素。編碼神經纖維蛋白的NF1基因失活就是一種替代性驅動因素，NF1失活可以在KRAS未突變的情況下誘導胰腺腫瘤，并可協(xié)同TP53突變促進腫瘤更快速的進展［27］。除DNA突變外，胰腺癌mRNA的可變剪切調控近年來也受到密切關注，一項研究［28］表明，ELP2基因的第6號外顯子存在兩種可變剪切體V1和V2，兩者競爭性結合JAK1/STAT3，其中V1/V2的降低可以阻止STAT3磷酸化，抑制PDAC的進展。

2022年多項研究豐富了我們對促進胰腺癌的關鍵遺傳事件的認識，其中包括新的抑癌基因和促癌基因。胰島2（islet-2，ISL2）在胰腺分化中發(fā)揮著重要作用，最近被發(fā)現(xiàn)具有抑癌作用，通常會在胰腺癌進展中被DNA甲基化沉默［29］。糖蛋白激素α亞基（glycoprotein hormone alpha subunit，CGA）是糖蛋白激素的共用α亞基，首次被發(fā)現(xiàn)具有獨立的腫瘤生物學作用，也是一個新的抑癌基因［30］。胰腺祖細胞分化與增殖因子是一種外分泌促癌因子，近期研究［31］發(fā)現(xiàn)，胰腺祖細胞分化與增殖因子在胰腺癌中的表達顯著升高，胰腺祖細胞分化與增殖因子高表達的患者預后較差。GATA3和GATA6抑制胰腺癌的發(fā)展，兩者在腫瘤轉移中的表達顯著下降，且與基底細胞的標志物負相關［32］。甲硫氨酸亞砜還原酶A（methionine sulfoxide reductase A，MSRA）可以還原被氧化的甲硫氨酸，避免丙酮酸激酶M2（pyruvate kinase M2，PKM2）過度活化，抑制胰腺癌細胞的轉移和擴散［33］。胰腺癌細胞中異常表達的RUNX1基因抑制一種關鍵的促凋亡因子NOXA，阻止癌細胞的凋亡［34］。RASON蛋白是一種對KRAS信號轉導通路至關重要的蛋白，可促進胰腺癌的發(fā)生、發(fā)展并提高其對表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）抑制劑的抵抗［35］。

值得注意的是有些基因的功能具有階段性和時效性，不可以被簡單地劃分為致癌或抑癌基因。一項基于PanIN-to-PDAC小鼠模型的研究［36］揭示了Notch信號通路轉錄因子Hes1在胰腺癌中的復雜作用機制。以往認為Hes1對胰腺炎損傷后的再生具有重要作用，而新的研究［36］則表明，Hes1促進PanIN的啟動，但是抑制其向PDAC的進展。進一步的ChIP-seq實驗［36］發(fā)現(xiàn)，Hes1缺失可以通過上調Muc5ac促進胰腺癌進展中的上皮-間質轉化，因此Hes1可以根據胰腺細胞的命運變化發(fā)揮不同的功能。

表觀遺傳學層面，一項研究［37］對13例PDAC患者的腫瘤細胞進行了高精度單細胞多組學測序，系統(tǒng)性地解析了腫瘤細胞DNA甲基化組、染色體狀態(tài)組和轉錄組的關鍵特征及調控關系，發(fā)現(xiàn)DNA甲基化在胰腺癌的發(fā)生過程中增強了對基因表達的調控，其中數(shù)百個基因的啟動子區(qū)DNA甲基化顯著上調，呈現(xiàn)高度的一致性，該研究還篩選出一批以ZNF667和ZNF667-AS1為代表的候選胰腺癌預后標志物。另一項研究［38］則系統(tǒng)性地闡明了胰腺癌染色質的開放性特征，并以此將胰腺癌分為經典型、基底樣型、經典-組細胞型和糖代謝型四個類型。翻譯后修飾層面，O-GlcNAc糖基化修飾水平的異常與PDAC的發(fā)生、發(fā)展密切相關，其中MDH1第Ser189位氨基酸的糖基化可以增強其酶活性，促進谷氨酰胺（glutamine，Gln）代謝、還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）的產生及腫瘤細胞的生長［39］。

2.2 腫瘤免疫微環(huán)境研究

總體而言，胰腺癌免疫微環(huán)境貧血乏氧，免疫原性低，間質化程度高且致密，以抑制性特征為主。解析抑制性免疫微環(huán)境的形成機制，探索將其由“冷”變“熱”的干預手段是當前研究的熱點。

近期一項研究［40］提出，脂質核受體δ的激活可以誘導KRAS突變的胰腺上皮細胞分泌趨化因子CC配體2［chemokine (C-C motif) ligand 2，CCL2］，CCL2通過CCL2/趨化因子CC受體2［chemokine (C-C motif) receptor 2，CCR2］軸招募免疫抑制性的巨噬細胞和髓系來源的抑制性免疫細胞，進而促進PDAC免疫抑制微環(huán)境的形成。特定的細胞類型也是PDAC免疫抑制微環(huán)境的調控因素，一項研究［41］關注到胰腺星形細胞在重塑胰腺癌免疫抑制微環(huán)境中的功能，并描述了自噬阻斷和維生素D受體（vitamin D receptor，VDR）信號通路激活在胰腺星形細胞調控中的作用。與健康細胞相比，胰腺癌細胞表面存在異常糖基化和N-聚糖涂層，近期一項研究［42］表明，N-聚糖涂層可以干擾免疫細胞和腫瘤細胞之間的免疫突觸的形成，而2-脫氧-d-葡萄糖治療可以破壞該涂層，增強T細胞對腫瘤的殺傷。另一項類似的研究［43］則表明，胰腺癌細胞表面失活的CXCL12-TGM2-KRT19可以形成一層保護性的纖絲盔甲，固定并排除原本會攻擊腫瘤的T細胞，應用藥物或遺傳手段干預KRT19和TGM2，可以使癌細胞失去保護，促進T細胞的浸潤和攻擊。

胰腺癌中不同類型的免疫細胞占比及特征與患者生存密切相關。近期一項研究［44］繪制了胰腺癌微環(huán)境中免疫細胞的空間圖譜，并以此作為一種新表型開展預后分析，研究表明，腫瘤微環(huán)境中免疫細胞的數(shù)量與患者預后無關，而每種類型免疫細胞的密度及其在腫瘤空間結構中的排列則具有預后價值，值得注意的是，在生存期較短的患者中，白細胞介素-10（interleukin-10，IL-10）陽性的髓單核細胞往往位于顆粒酶B陽性的CD8陽性T細胞簇附近，而在生存期較長的患者中，IL-10陽性的髓單核細胞則更多地位于程序性死亡［蛋白］-1（programmed death-1，PD-1）陽性的CD4陽性T細胞簇附近。

單細胞測序技術和多組學技術的聯(lián)合應用［45］為我們揭示了胰腺癌免疫微環(huán)境的更多細節(jié)，該研究從31例患者身上采集了83個PDAC樣本和相鄰的正常組織樣本，開展單細胞RNA測序、全外顯子測序、空間轉錄組學和蛋白質組學分析，在接受過化療的患者樣本中，與炎癥性癌癥相關成纖維細胞含量較高，金屬硫蛋白基因上調，促進了胰腺癌的耐藥性［45］。胰腺癌微環(huán)境中的自然殺傷（natural killer，NK）細胞、T細胞和調節(jié)性T（regulatory T，Treg）細胞均高度表達衰竭標志物，也許可以解釋PDAC的免疫檢查點阻斷療法差強人意的現(xiàn)象［45］。NECTIN受體在所有腫瘤細胞中高表達，而TIGIT在耗竭的T細胞中高表達，表明靶向NECTIN-TIGIT軸也許可以增強抗腫瘤T細胞的活性［45］。另一項應用單細胞測序和譜系示蹤的研究［46］從胰腺癌微環(huán)境中鑒定了一類來源于間皮細胞的抗原呈遞型癌癥相關成纖維細胞，其表面抗原可以將T細胞轉化為Treg細胞；對小鼠模型注射間皮素抗體，可以阻斷Treg細胞的轉化，促進抗腫瘤免疫。

最后，微生物也是腫瘤免疫微環(huán)境的重要組成部分，具有重要的研究價值。在胰腺癌微生物的元基因組研究中，鑒定出30種腸道微生物和 18種口腔微生物與PDAC風險相關［47-48］。一項應用宿主-微生物組相互作用的單細胞分析［49］闡明了與炎癥表型和低生存率密切相關的特定微生物，將其作為胰腺癌早期診斷的生物標志物，發(fā)現(xiàn)胰腺癌中的免疫反應主要針對微生物，而不是癌細胞，這可能也是胰腺癌難治的原因之一，進一步理解微生物在腫瘤組織中的免疫角色可能有助于找到更有效的治療方法。

2.3 腫瘤代謝微環(huán)境研究

胰腺癌微環(huán)境充斥著成纖維細胞及其分泌的細胞外基質，其與腫瘤細胞之間存在復雜的代謝相互作用。近期一項研究［50］闡述了細胞外基質中膠原蛋白的類別干預腫瘤細胞線粒體代謝的機制，基質金屬蛋白酶切割的Ⅰ型膠原蛋白能夠刺激腫瘤生長，而完整的Ⅰ型膠原蛋白則抑制腫瘤生長，切割的Ⅰ型膠原蛋白可以激活雙倍苷結構域受體1-NF-κB-p62-NRF2信號轉導通路并促進PDAC的生長，而完整的Ⅰ型膠原蛋白誘導雙倍苷結構域受體1的降解并破壞線粒體的生成和代謝功能，阻止PDAC的生長和轉移。胰腺癌細胞代謝存在瘤內異質性，研究［51］發(fā)現(xiàn)，胰腺癌微環(huán)境中存在兩類不同的癌細胞，因為相互之間的代謝需求不同，因此可以互相交換對方所需的營養(yǎng)物質，形成代謝共生，其中一類細胞高度依賴線粒體代謝，在遇到破壞線粒體代謝的藥物苯乙雙胍時，可以從另一類細胞獲取天冬氨酸來度過能量代謝危機。

胰腺癌微環(huán)境中代謝組學的研究也取得了一定的進展。一項研究［52］通過質譜、RNA測序和組織原位技術，發(fā)現(xiàn)名為類花生酸的特殊分子是參與胰腺癌腫瘤進展中細胞相互作用的新型信號分子，有望用于胰腺癌的早期診斷和監(jiān)測。另一項［53］研究表明，透明質酸是胰腺癌細胞可選的能量和物質來源之一，這一發(fā)現(xiàn)不僅再次提示胰腺癌細胞的代謝異質性和可塑性，也為確立新的藥物治療策略提供了思路。胰腺癌中的癌癥相關成纖維細胞還可以通過NUFIP1依賴的自噬途徑，調節(jié)自身的脯氨酸生物合成，在微環(huán)境中分泌核苷，促進胰腺癌細胞的增殖［54］。

2.4 藥物和靶點研究

為改善曲美替尼治療PDAC的效果，對人類PDAC細胞培養(yǎng)物和小鼠模型進行了418種藥物的高通量篩選，發(fā)現(xiàn)治療肺纖維化的尼達尼布與曲美替尼聯(lián)合使用時能有效地刺激T細胞在胰腺癌中的浸潤，這兩種藥物的組合性療法可以在殺傷腫瘤細胞的同時重塑免疫微環(huán)境［55］。與此類似，吉西他濱是治療晚期胰腺癌的一線藥物，但也容易誘發(fā)耐藥性，一項研究［56］揭示了hasmiR-3178通過RhoB/PI3K/Akt信號通路介導ABC轉運蛋白上調促進了吉西他濱的耐藥。此外，功能代謝組學的研究［57］表明，cAMP-AMP軸是吉西他濱抑制胰腺腫瘤生長的旁路機制，對該功能進行優(yōu)化設計也許可以增強吉西他濱的藥效多靶化，克服耐藥發(fā)生。

小眾突變靶點的藥物研發(fā)和適用范圍研究也取得了進展。多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑［poly (ADP-ribose) polymerase inhibitor，PARPi］被美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準用于攜帶BRCA1/2突變的轉移性PDAC患者的標準維持治療，近期研究［58］發(fā)現(xiàn)，RNA m6A甲基轉移酶METTL16表達升高的PDAC患者也可以從PARPi治療中受益。美國FDA批準的艾伏尼布，是一種突變型/野生型異檸檬酸脫氫酶1（isocitrate dehydrogenase 1，IDH1）抑制劑，最新研究［59］發(fā)現(xiàn)，其對攜帶IDH1突變的胰腺癌或高表達野生型IDH1的胰腺癌可以起到靶向治療的作用。一種新型ClpP激動劑ZG111，在不同KRAS基因型的胰腺癌細胞中均激活ClpP蛋白水解酶功能，干預線粒體穩(wěn)態(tài)，抑制胰腺癌細胞增殖，是一種潛在的胰腺癌治療新藥［60］。鐵死亡誘導劑MMRi62能夠促進含有KRAS和TP53突變的PDAC細胞中鐵蛋白重鏈的溶酶體降解和鐵沉積，從而抑制腫瘤細胞生長并阻止其遠端轉移［61］。最后，一種傳統(tǒng)的抗真菌藥物益康唑具有較好的抗胰腺癌活性，其可以通過ATF3/AKT/mTOR通路激活胰腺癌細胞的自噬，抑制細胞內溶酶體合成和功能阻滯，誘發(fā)內質網應激和細胞凋亡［62］。

值得注意的是，一項研究［63］通過藥物逆轉胰腺癌細胞分化而非殺傷胰腺癌細胞來干預胰腺癌的發(fā)生、發(fā)展，研究人員篩選了兩種可以抑制癌前病變細胞進展的小分子，逆轉了腺泡導管化生的過程，讓腺泡細胞保持其自然狀態(tài)，預防了胰腺癌的發(fā)生。同樣的目的可以通過操控一個重要的胰腺癌分化因子GREM1來實現(xiàn)，GREM1在胰腺癌的細胞異質性調控中發(fā)揮著重要作用；失活GREM1能讓胰腺上皮細胞轉化為間充質細胞，而過表達GREM1則可以讓癌變細胞恢復正?；汀吧掀せ保?4］。在藥物遞送系統(tǒng)方面，應用巨胞飲葡聚糖可以實現(xiàn)藥物向攜帶KRAS突變的胰腺癌細胞的高效遞送［65］。一種反轉式基質穿透膠束，可以響應腫瘤微環(huán)境實現(xiàn)電荷由負轉正的過程，實現(xiàn)胰腺癌深部組織的穿透和藥物遞送［66］。

高通量測序技術也被嘗試用于協(xié)助PDAC患者選擇個性化的靶向治療方案，其中BRCA1、BRCA2和FANCM基因突變和HER2基因擴增具有強指導意義，攜帶這些遺傳變異的胰腺癌患者最有可能從靶向治療中獲益，延長生存期［67］。除借助高通量測序的分析外，還可以使用患者個體類器官來篩選并協(xié)助指導臨床的藥物治療。類器官是微小的3D細胞簇，是患者腫瘤的微型版本，近期一項研究［68］開發(fā)了一種快速的類器官構建流程，可以在一周內為胰腺癌患者提供個性化的藥物測試結果。

3 臨床研究進展

3.1 診斷方面

胰腺癌早期癥狀隱匿且不典型，診斷困難，大部分患者就診時已處于中晚期，失去根治性手術的機會。普通人群進行血清標志物CA19-9的檢測即可，不建議過度篩查，而高危人群進行影像學胰腺癌篩查則非常必要［69］。高危人群被定義為符合PDAC家族史和（或）存在已知致病性胚系突變的人，應采用何種篩查方式目前尚未達成共識［70］。胰腺癌早期檢測聯(lián)盟近期提出了應在胰腺癌篩查中采用標準化成像和MRI報告模板，以提高篩查的一致性和準確度［71］。同時，一項最新的前瞻性研究［72］表明，對胰腺癌遺傳易感的無癥狀人群開展內鏡超聲和MRI/膽管胰腺造影的年度體檢可以帶來顯著益處。利用人工智能分析胰腺圖像特征來提高PDAC風險預測和信息處理的工作效率和準確度，可以更好地為高危人群提供服務［73］。在回顧性研究［74-75］中，研究者使用從108個對比增強腹部CT掃描圖像中獲得的324個區(qū)域圖像數(shù)據集開展機器學習訓練，使得人工智能對胰腺癌風險的分類準確度達到89.3%，靈敏度和特異度分別達到86.0%和93.0%。然而，僅基于成像模式的胰腺癌早期篩查顯然是不夠的，應結合生物標志物的檢測，獲得更為可靠的預測結果。

近期有多種新型血清生物標志物被提出。血清蛋白N-聚糖可以作為高危人群胰腺癌風險的早期檢測指標之一［76］。一組在胰腺癌中具有促癌作用的長鏈非編碼RNA（long non-coding RNA，lncRNA）也可以作為胰腺癌的新型標志物和潛在干預靶點［77］。另一項研究［78］則鑒定了PDAC患者血清的miRNA特征，確定了1組9個miRNA（miR-205-5p、934、192-5p、194-5p、194-3p、215-5p、375-3p、552-3p和1251-5p）的指紋，用于識別早期PDAC患者。還有一項研究［79］提出，miRNA的甲基化水平本身也可作為早期胰腺癌診斷的重要生物標志物，其靈敏度和特異度甚至要優(yōu)于癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）和CA19-9。最后，細胞外囊泡在胰腺癌監(jiān)測中的應用也取得進展，通過測量微小血漿樣本中IgG陽性細胞外囊泡的占比，可以快速評估胰腺癌患者接受治療的效果［80］。

3.2 治療方面

3.2.1 手術治療

手術根治是目前治愈胰腺癌的唯一機會。近年來，腹腔鏡和機器人微創(chuàng)技術被廣泛應用于胰腺癌的手術治療。微創(chuàng)技術可以縮短胰腺癌術后患者的住院時間，減少術中出血量和輸血的概率，減輕術后疼痛并縮短住院時間，同時，其腫瘤學結果如淋巴結清掃數(shù)目、R0切除率等方面與開放手術類似［81］。一項回顧性研究［82］通過傾向評分模型分析396例胰腺癌手術病例，其中198例為微創(chuàng)胰腺手術組，198例為開放胰腺手術組，微創(chuàng)胰腺手術組的中位總生存期為30.7個月，而開放胰腺手術組僅為20.3個月，中位無疾病生存期分別為14.8和10.7個月，微創(chuàng)胰腺手術組均優(yōu)于開放胰腺手術組，差異有統(tǒng)計學意義，但仍需前瞻性多中心隨機對照臨床試驗的進一步驗證。目前推薦大型胰腺腫瘤中心中已經歷微創(chuàng)學習曲線的醫(yī)師，優(yōu)先選擇腹腔鏡或機器人微創(chuàng)手術。

根治性順行模塊化胰脾切除術被應用于胰體尾癌患者，其技術關鍵是對腹膜后切除平面的拓展，改善了腹膜后切緣R0切除和對血管根部的淋巴結清掃。近期一項研究［83］對遠端胰腺切除術（distal pancreatectomy，DP）與根治性順行模塊化胰脾切除術開展術后胰瘺（postoperative pancreatic fistula，POPF）、臨床相關POPF、切口手術部位感染、器官腔隙手術部位感染等并發(fā)癥風險評分分析，結果表明，與DP相比，根治性順行模塊化胰脾切除術不會增加并發(fā)癥，并建議在胰腺癌手術中常規(guī)使用。手術樣本的陽性切緣通常預示著更差的預后。最近一項回顧性研究［84］對PDAC患者胰十二指腸切除術（pancreaticoduodenectomy，PD）和DP中R1切除（切除邊緣1 mm以內的顯微腫瘤浸潤）的獨立風險因素進行分析，結果顯示，N1/2分期是PD R1切除的獨立風險因素，T3分期則是DP R1切除的獨立風險因素，該結果可以更好地協(xié)助醫(yī)師作出合理的手術決策。

胰腺癌根治性手術常需聯(lián)合血管切除重建。近期國際胰腺外科研究組（International Study Group of Pancreatic Surgery，ISGPS）對2 265例接受PDAC切除術的患者進行了回顧分析［85］，重點關注胰腺癌伴隨門靜脈切除后的患者生存，結果表明，術后門靜脈血栓形成和胰腺相關手術并發(fā)癥與重建移植物類型相關，但術后2年內胰腺癌伴隨門靜脈切除手術帶來的生存獲益要大于血栓形成的風險。另外一項研究［86］提出，在PDAC術前，可以基于CT評估腸系膜上門靜脈的參與情況和手術風險。此外，胰腺癌患者有時會在手術期間被診斷出轉移而不可切除，近期一項研究［87］調查了這類情況的術前風險因素，結果顯示，非自愿體重減輕和CA19-9的升高是主要的獨立風險因素。

胰腺癌術后肝轉移很常見，且很難預測，預后很差。近期一項研究［88］表明，腫瘤分化不良、大小、淋巴管血管侵犯和肝纖維化可以預測肝轉移的風險。其中最重要的是要結合術前的肝臟CT分析來協(xié)助識別肝轉移高風險的患者。胰腺癌術后的肺轉移也很常見，另一項研究［89］調查了PDAC術后肺轉移的臨床病理學特征和風險因素，結果顯示，肺轉移的預后比其他部位轉移好，主動脈旁淋巴結轉移和女性是PDAC手術切除后肺部轉移的獨立風險因素。

3.2.2 藥物治療

胰腺癌藥物治療主要是5類化療藥（吉西他濱類、氟尿嘧啶類、奧沙利鉑類、紫杉醇類和伊立替康類）和2種靶向藥（口服小分子酪氨酸激酶抑制劑厄洛替尼和靜脈注射用尼妥珠單抗），其中，最為經典的一線化療方案仍是吉西他濱/納米白蛋白結合型紫杉醇（GEM/nab-PTX）和FOLFIRINOX方案?？傮w而言，2022年的藥物治療方案沒有發(fā)生大的變動，但部分藥物臨床試驗展現(xiàn)出不錯的前景。

化療和免疫治療的結合改善了一些實體瘤的治療?；熗ǔ？梢愿淖兡[瘤免疫微環(huán)境，克服胰腺癌對免疫治療的耐藥性，是目前炙手可熱的臨床試驗方案。賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫(yī)學院的研究人員主持的一項Ⅱ期PRINCE臨床試驗［90］納入105例轉移性胰腺癌患者，隨機分配為PD-1單抗nivolumab/化療組、CD40激動性單抗sotigalimab/化療組和nivolumab/sotigalimab/化療組，對符合標準的納入患者行療效評估，主要終點為1年總生存率。其中，接受PD-1單抗nivolumab和兩種化療藥物（GEM/nab-PTX）治療的患者1年生存率為57.7%，顯著高于僅接受化療的歷史平均生存率35.0%；接受CD40激動性單抗sotigalimab和化療的患者1年生存率為48.1%，差異無統(tǒng)計學意義，但其中瘤內CD4陽性T細胞浸潤更多的患者獲益較大［90］。上述研究表明，接受化療和免疫聯(lián)合治療可能使胰腺癌患者獲益，但也要防范由于T細胞的過度激活導致免疫進入耗竭狀態(tài)。

胰腺癌的新輔助治療一直存在爭議，2022年PREOPANC臨床試驗［91］5年生存數(shù)據進行了更新，與之前的初步結果不同，最新的5年生存數(shù)據顯示，新輔助放化療組較直接手術組具有更好的5年生存率，新輔助放化療組的5年生存率達到20.5%，而直接手術組僅為6.5%，尤其臨界可切除胰腺癌患者獲益更大。同時，近期NUPAT-01臨床試驗［92］結果也表明，使用FOLFIRINOX或GEM/nab-PTX進行新輔助化療耐受性良好，且有生存獲益，建議對交界可切除胰腺癌患者行新輔助化療，化療方案選擇GEM/nab-PTX或FOLFIRINOX均可。

多年來，KRAS基因被稱為胰腺癌中難以成藥的明星靶點，這種情況目前有所改變。Sotorasib（AMG510）和Adgrasib（MRTX849）均是第2代KRASG12C高選擇性抑制劑，可以結合KRASG12C，將其鎖定在非活性狀態(tài)，臨床研究［93-95］中顯示出良好效果，并獲得美國FDA快速批準用于治療KRASG12C突變的腫瘤。胰腺癌中KRAS致癌突變主要是KRASG12D，近期一項研究［96］報道了一種新型小分子抑制劑可以攻擊KRASG12D，并已在胰腺癌臨床前模型中成功縮小腫瘤、阻止癌癥生長。該研究中使用的小分子抑制劑MRTX1133專門針對KRASG12D突變體而設計，不僅可以靶向突變蛋白，還可以招募免疫系統(tǒng)的協(xié)同殺傷，目前處于臨床試驗中，結果令人期待。

3.2.3 放療和質子治療

放療在胰腺癌的術前、術后治療中依然扮演著重要角色，近期的一項回顧性調查［97］指出，新輔助多藥劑化療結合立體定向放療可以優(yōu)化手術R0切除率和病理學反應，是非轉移PDAC患者接受術前治療較好的選擇，其總體中位生存期達到29.5個月，優(yōu)于新輔助多藥劑化療結合常規(guī)分級放療的24.6個月。還有一項研究［98］分析了輔助順序放化療對PDAC術后存活率的影響，結果顯示，對于轉移高風險患者來說，常規(guī)分級放療會在術后1年內帶來顯著的生存獲益。即使一些最初無法切除的胰腺癌患者接受放化療后也可能獲得手術機會。在此前發(fā)表的臨床試驗［99］中，49例局部晚期、不可切除的胰腺癌患者先后接受了化療和質子治療，最后，49例患者中有34例接受了手術切除，R0切除率為61%。另外一項早期發(fā)表的Ⅰ/Ⅱ期前瞻性研究［100］的結果顯示，50例局部晚期胰腺癌患者接受了質子治療和吉西他濱化療，1年總生存率為76.8%。質子治療作為一種利用布拉格峰效應的先進放療類治療手段，在難以用常規(guī)放療和手術治愈的胰腺癌治療中具有不可替代的應用價值，但相關研究較少［101］。

3.2.4 腫瘤疫苗和細胞治療

胰腺癌免疫原性低，是經典的“冷”腫瘤，常規(guī)的腫瘤特異性新抗原介導的疫苗治療難以激活腫瘤微環(huán)境中的T細胞免疫，近年來的胰腺癌疫苗研究總體沒有大的進展。來自阿爾伯特·愛因斯坦醫(yī)學院的研究人員［102］設計了一種基于微生物的疫苗治療策略，成功地提高了免疫系統(tǒng)對胰腺癌的識別和攻擊，將癌癥轉移減少了87%，研究者利用減毒后的Listeria monocytogenes菌，將高免疫原性的破傷風毒素蛋白（TT856-1313）輸送到PDAC腫瘤中，表達破傷風毒素蛋白的腫瘤細胞可以激活人體原有的破傷風特異性記憶T細胞，將其吸引到腫瘤微環(huán)境中，產生穿孔素和顆粒酶B，對受感染的腫瘤細胞進行殺傷。該策略巧妙地利用了這樣一個事實，即幾乎所有人都在幼年時接種過破傷風疫苗并保留有強特異性的破傷風特異性記憶T細胞。該研究已被授權洛基治療公司，該公司計劃將該技術商業(yè)化，以進一步服務于胰腺癌患者。另一項研究［103］表明，腫瘤細胞的衰老可以強烈刺激免疫細胞，將衰老的胰腺癌細胞作為疫苗，更容易激活抗腫瘤免疫。臨床研究方面，此前一項已進入Ⅲ期臨床試驗［104］的Algenpantucel-L疫苗2022年宣告失敗，Algenpantucel-L通過克隆鼠和豬的半乳糖基轉移酶基因并將其轉入人的胰腺癌細胞，利用人體針對異種抗原的天然抗體和NK細胞殺傷腫瘤，Ⅲ期試驗結果顯示，接受Algenpantucel-L組的存活時間相比標準治療組無顯著獲益（27.3個月vs30.4個月）。

胰腺癌的嵌合抗原受體T細胞（chimeric antigen receptor T-cell，CAR-T）治療一直嘗試復制該技術在白血病中的成功，目前有30～ 40個在clinicaltrials.gov中注冊并以胰腺癌為主要靶點的CAR-T 臨床試驗，靶點主要為Claudin18.2（NCT04404595、NCT03874897）、CEA（NCT04037241）、Meso the lin（NCT 03323944）和CD276（B7-H 3，NCT05143151）等。近年來，Claudin18.2作為腫瘤特異性抗原成為胰腺癌藥物研發(fā)的熱門靶點，除CAR-T外，還有數(shù)種靶向Claudin18.2的藥物仍在進行臨床試驗中，包括Claudin18.2單抗（NCT04495296/CTR20201281）和抗Claudin18.2的T細胞銜接雙特異性抗體（NCT0564458）等［105］。

2022年胰腺癌細胞治療領域的最大突破在于新生抗原特異性的T細胞受體工程化T（T-cell receptor engineered T，TCR-T）細胞治療。在一項臨床試驗［21，106］中，1例晚期胰腺癌女性患者在接受了1次16.2×109個識別HLA-C*08:02遞呈的KRASG12D抗原的TCR-T細胞后獲得了緩解，在TCR-T細胞輸注6個月后，患者腫瘤縮小了72%，TCR-T占外周血的2%以上。該研究描述了TCR-T細胞在胰腺癌個性化精準治療中的可行性和巨大潛力。這是一項將胰腺癌TCR-T細胞治療理念從實驗室?guī)蚺R床的長期工作，即從腫瘤浸潤T細胞中提取腫瘤特異性T細胞，鑒定其可以識別KRASG12D等各類新生抗原的TCR-T序列，合成并構建TCR轉基因表達序列，改造患者自身的T細胞，將改造后的TCR-T細胞用于治療符合要求的胰腺癌或其他腫瘤。CAR-T和TCR-T都是經過基因改造的T細胞，相比CAR-T，TCR-T在胰腺癌治療中具備獨特優(yōu)勢，TCR可以識別更大范圍內的腫瘤特異性抗原，能對低水平變異的胞內抗原進行高靈敏度的識別，給予臨床更多的選擇，但其在主要組織相容性復合體（major histocompatibility complex，MHC）限制性和通用性等方面存在不足，有待進一步探索和優(yōu)化。

4 總結與展望

胰腺癌是一種系統(tǒng)性疾病，沒有任何一種治療手段能夠完全控制或消滅腫瘤。以手術為例，對于已經播散至循環(huán)系統(tǒng)或隱匿位點的癌細胞，以手術為主的局部治療往往無能為力，必須依靠術前、術后的輔助治療加以控制。因此，系統(tǒng)性疾病需要應用綜合治療的理論和策略，這是短期內提升胰腺癌生存率的重要路徑。同時，胰腺癌的治療急需新突破，開發(fā)新型治療藥物和方法是未來攻克胰腺癌的唯一希望。2022年的今天，我們已經看到了諸如KRASG12D小分子抑制劑和新生抗原特異性TCR-T細胞這些曾經被認為很難實現(xiàn)的科研轉化成果，相信在未來的5～ 10年，我們將一起見證胰腺癌診斷治療技術更令人驚嘆的發(fā)展。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。