司亞璇 ，楊勇

（1.中國藥科大學(xué)藥物科學(xué)研究院，江蘇 南京 211198；2.中國藥科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床藥學(xué)學(xué)院，江蘇 南京 211198）

腫瘤浸潤性T細(xì)胞直接與腫瘤細(xì)胞接觸，可以直接殺傷腫瘤細(xì)胞。然而，腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME）對(duì)T細(xì)胞的增殖、活化、分化帶來了許多負(fù)面的影響：腫瘤的惡性進(jìn)展伴隨著TME的代謝重編程[1]，腫瘤細(xì)胞按照自身的代謝偏好性改造TME，以T細(xì)胞為主要代表的免疫細(xì)胞如果不能適應(yīng)這種重編程就會(huì)走向死亡，從而導(dǎo)致腫瘤的進(jìn)展。以免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法為代表的免疫治療可以使得腫瘤完全消退，然而，僅有少部分人能真正從中獲益。據(jù)統(tǒng)計(jì)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑的臨床響應(yīng)率為20% ～ 30%[2]。現(xiàn)有研究表明，影響免疫治療療效的原因眾多，包括患者自身和外界環(huán)境的影響[3]。從免疫代謝的角度出發(fā)或許可以解決免疫治療響應(yīng)率不高的問題：通過改變TME的代謝狀態(tài)，增強(qiáng)免疫細(xì)胞的代謝能力，從而增強(qiáng)其抗腫瘤作用，或許會(huì)使免疫細(xì)胞獲得更加長久的效應(yīng)功能。因此，需要深入了解TME內(nèi)各種免疫細(xì)胞的代謝情況。本文綜述了腫瘤浸潤性T細(xì)胞的代謝相關(guān)研究，希望能為腫瘤的治療研究提供參考。

1 腫瘤微環(huán)境代謝對(duì)T細(xì)胞的影響

TME是腫瘤細(xì)胞周圍的生態(tài)位，由多種類型的細(xì)胞共同組成，微環(huán)境整體呈現(xiàn)不同于正常組織[4]。TME中，血管供給氧氣和營養(yǎng)并負(fù)責(zé)運(yùn)輸代謝廢物；基質(zhì)和免疫細(xì)胞通過分泌多種信號(hào)分子和細(xì)胞外基質(zhì)調(diào)控腫瘤細(xì)胞的生長[5]。由于腫瘤細(xì)胞代謝活躍、TME內(nèi)血流失調(diào)和明顯的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致TME呈現(xiàn)為酸化、營養(yǎng)剝奪的代謝失衡狀態(tài)[4]。細(xì)胞代謝是一個(gè)龐大且靈活的網(wǎng)絡(luò)，而代謝重編程是腫瘤惡性進(jìn)展的一個(gè)標(biāo)志。腫瘤細(xì)胞通過對(duì)多種細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外信號(hào)的響應(yīng)獲得代謝適應(yīng)，這個(gè)過程貫穿了細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化和惡性擴(kuò)增[6]。CD8+T細(xì)胞和自然殺傷（natural killer cell，NK）細(xì)胞長期以來被認(rèn)為是介導(dǎo)腫瘤殺傷的免疫效應(yīng)細(xì)胞，CD4+T細(xì)胞則有助于持久的免疫反應(yīng)[7]。免疫代謝學(xué)認(rèn)為，TME中T細(xì)胞直接接觸多種營養(yǎng)物質(zhì)和代謝物，這些物質(zhì)已經(jīng)成為了一種新的T細(xì)胞免疫信號(hào)，而營養(yǎng)限制或有毒代謝物的積累會(huì)抑制抗腫瘤免疫[7]。探究TME對(duì)T細(xì)胞代謝及功能的影響，有利于為腫瘤免疫治療提供新思路。

1.1 腫瘤微環(huán)境酸化

腫瘤細(xì)胞通過有氧糖酵解的方式不完全代謝葡萄糖（即瓦博格效應(yīng)），這種代謝方式雖然不能提供大量的腺苷三磷酸（ATP），但是可以通過產(chǎn)生大量的代謝產(chǎn)物促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生物合成[8]。雖然瓦博格效應(yīng)被認(rèn)為是腫瘤細(xì)胞的代謝特點(diǎn)，然而近期研究表明[9]：TME中免疫細(xì)胞會(huì)消耗更多的葡萄糖，其中髓系細(xì)胞腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumorassociated macrophage，TAM）是主要的消耗者。TAM的細(xì)胞外酸化率和線粒體耗氧率均顯著高于腫瘤浸潤的T細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞，一方面可以影響TME的pH，另一方面可以為自身生長提供大量的ATP。有氧糖酵解的產(chǎn)物乳酸在TME的堆積是造成TME酸化的一大重要原因。乳酸作為一種T細(xì)胞和NK細(xì)胞功能的潛在抑制劑，可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視[10]。乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase A，LDHA）上調(diào)可誘導(dǎo)乳酸堆積，導(dǎo)致T細(xì)胞和NK細(xì)胞的活化T細(xì)胞核內(nèi)因子（nuclear factor of activated T cells，NFAT）信號(hào)通路受到抑制，影響T 細(xì)胞產(chǎn)生干擾素-γ（interferon-gamma，IFN-γ）。TME低糖但是高乳酸的環(huán)境可以促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cells，Treg）高表達(dá)乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)體（monocarboxylate transporter 1，MCT1），誘導(dǎo)程序性死亡受體 1（programmed death protein-1，PD-1）的表達(dá)，導(dǎo)致對(duì)PD-1阻斷治療的抵抗[11]。Treg在低糖條件下可以通過LDHA和溶質(zhì)載體蛋白家族 16成 員 1（solute carrier family 16 member 1，SLC16A1）進(jìn)行乳酸代謝，進(jìn)而參與三羧酸循環(huán)（tricarboxylic acid cycle，TCA），產(chǎn)生磷酸烯醇式丙酮酸（phosphoenolpyruvate，PEP），從而維持自身的功能[12]。酸性條件下T細(xì)胞激活的可變區(qū)結(jié)構(gòu)域免疫球蛋白抑制因子（V-domain Ig suppressor of T cell activation，VISTA）與共抑制受體P-選擇素糖蛋白配體-1（P selectin glycoprotein ligand 1，PSGL-1）結(jié)合，抑制T細(xì)胞的功能[13]。TME酸化還會(huì)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞自分泌轉(zhuǎn)化生長因子β2（transforming growth factor-beta 2，TGF-β2），TGF-β2 信號(hào)通路的活化可促進(jìn)脂肪酸攝取和三酰甘油生成，進(jìn)而增加脂滴的形成，脂質(zhì)堆積抑制效應(yīng)T細(xì)胞的功能，導(dǎo)致腫瘤的侵襲[14]。有研究發(fā)現(xiàn)，酸化并不局限于TME自身，腫瘤間質(zhì)也呈現(xiàn)出明顯的酸化特征，酸性的環(huán)境會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞基因組不穩(wěn)定，發(fā)生廣泛的RNA剪切效應(yīng)，CD44發(fā)生可變剪切會(huì)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲[15]。

綜上所述，糖酵解是TME酸化的主要原因。通過抑制TME的酸化，可以在增強(qiáng)T細(xì)胞的功能的同時(shí)抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移，糖酵解是腫瘤治療的一個(gè)理想靶標(biāo)。

1.2 腫瘤微環(huán)境乏氧

TME內(nèi)的血管異?；湍[瘤細(xì)胞的高氧氣消耗率導(dǎo)致氧氣供需失衡，誘導(dǎo)TME乏氧[16]。缺氧通過誘導(dǎo)T細(xì)胞線粒體功能障礙，導(dǎo)致T細(xì)胞耗竭：缺氧誘導(dǎo)MicroRNA-24表達(dá)增加，進(jìn)而下調(diào)癌基因MYC和成纖維細(xì)胞生長因子11基因（fibroblast growth factor 11，F(xiàn)GF11）的表達(dá)，抑制線粒體融合蛋白分裂蛋白1基因（mitofusin 1，MFN1）的表達(dá)，從而損傷線粒體功能并誘導(dǎo)T細(xì)胞耗竭[17]。缺氧通過低氧誘導(dǎo)因子-1α（hypoxia inducible factor-1，HIF1-α）信號(hào)通路增加 CD8+T細(xì)胞的淋巴細(xì)胞激活基因-3（lymphocyte activation gene 3 protein，LAG3）的表達(dá)水平，誘導(dǎo)T細(xì)胞功能衰竭，缺氧同時(shí)會(huì)誘導(dǎo)T細(xì)胞的過氧化物增殖激活受體α（peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR-α）信號(hào)通路激活，增強(qiáng)其利用脂肪酸進(jìn)行物質(zhì)代謝的能力[18]。CD8+T細(xì)胞在缺氧條件下受到腫瘤抗原的持續(xù)刺激，進(jìn)而促進(jìn)B淋巴細(xì)胞誘導(dǎo)成熟蛋白（B lymphocyte-induced maturation protein-1，Blimp-1）的表達(dá)，抑制過氧化物酶體增殖物激活受體-γ共激活因子-1α（peroxisome proliferator-activated receptor-gamma coactivator-1alpha，PGC-1α）的活性，從而導(dǎo)致線粒體功能受阻，活性氧（reactive oxygen species，ROS）在CD8+T細(xì)胞中堆積并誘導(dǎo)T細(xì)胞耗竭[19]。另外，HIF1-α信號(hào)通路的激活還可以誘導(dǎo)S-2-羥戊二酸（S-2-hydroxyglutarate，S-2HG）在細(xì)胞內(nèi)堆積，顯著延長CD8+T細(xì)胞的生存時(shí)間[20]。降低ROS水平或者平衡缺氧狀態(tài)可以顯著抑制T細(xì)胞耗竭。腦部腫瘤對(duì)氧氣的需求極大，導(dǎo)致腫瘤組織極度缺氧，γδT細(xì)胞受缺氧的影響通過環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）下調(diào)NK細(xì)胞活化受體（NKG2-D type II integral membrane protein，NKG2D）的表達(dá)，抑制γδT細(xì)胞的腫瘤殺傷功能，二甲雙胍可以使TME復(fù)氧并激發(fā)γδT細(xì)胞的抗腫瘤活性[21]。通過在腫瘤細(xì)胞上過表達(dá)Notch配體Delta-like-1型蛋白（Delta like ligand 1，DLL1）可以促進(jìn)TME內(nèi)血管正?；?，緩解缺氧狀態(tài)，同時(shí)伴隨著CD8+T細(xì)胞的功能增強(qiáng)[22]。HypoxiCAR-T通過對(duì)T細(xì)胞裝載雙缺氧感知系統(tǒng)，使得CAR-T具有很強(qiáng)缺氧靶向作用，與其他免疫療法聯(lián)合可以應(yīng)用于實(shí)體瘤的治療[23]。

1.3 代謝產(chǎn)物堆積

腫瘤進(jìn)展中經(jīng)常發(fā)生脂質(zhì)代謝的改變，脂質(zhì)的堆積導(dǎo)致TME發(fā)生脂質(zhì)過氧化，影響免疫細(xì)胞的功能[24]。胰腺導(dǎo)管癌中CD8+T細(xì)胞因?yàn)闃O長鏈?；o酶A（very long-chain acyl-CoA dehydrogenase，VLCAD）低表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)堆積大量的長鏈脂肪酸和極長鏈脂肪酸，從而誘導(dǎo)脂質(zhì)毒性并損害線粒體功能[25]。高脂飲食通過影響不同的免疫細(xì)胞功能以影響抗腫瘤免疫。如：高脂喂養(yǎng)的小鼠可以顯著阻止腹膜癌的種植擴(kuò)散，具體表現(xiàn)為高脂喂養(yǎng)導(dǎo)致脂肪組織巨噬細(xì)胞向M1型分化，并以Toll樣受體4（toll-like receptor 4，TLR4）依賴的方式增強(qiáng)其腫瘤吞噬功能，同時(shí)C-X-C基序趨化因子10（C-X-C motif chemokine ligand 10，CXCL10） 可以誘導(dǎo)T細(xì)胞募集和活化[26]。高脂飲食對(duì)腫瘤細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞有不同的影響，腫瘤細(xì)胞通過高表達(dá)脂質(zhì)代謝關(guān)鍵酶肉毒堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1A（carnitine palmitoyltransferase 1，CPT1A）、二酰基甘油?；D(zhuǎn) 移 酶（diacylglycerol acyltransferase，DGAT）、長鏈酰基輔酶A脫氫酶（acyl-CoA dehydrogenase very long chain，ACADVL），從而進(jìn)行脂質(zhì)代謝重編程，而CD8+T細(xì)胞因不能適應(yīng)脂質(zhì)堆積而導(dǎo)致浸潤受限、細(xì)胞因子的分泌減少[27]，這說明膳食干預(yù)可以在一定程度上增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫。Treg高表達(dá)CD36，并通過CD36-PPAR-β信號(hào)通路調(diào)節(jié)線粒體功能和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NAD）的水平以維持自身功能[28]。Treg還可以通過高表達(dá)膽固醇結(jié)合調(diào)節(jié)原件結(jié)合蛋白（sterol-regulatory element binding proteins，SREBP）、脂肪酸合成酶（fatty acid synthase，F(xiàn)ASN），從而參與脂質(zhì)的從頭合成，敲除Treg的SREBP裂解激活蛋白基因（SREBP cleavage activating protein，SCAP）可以抑制其功能并增加細(xì)胞因子IFN-γ的產(chǎn)生，而敲除Treg的FASN基因可以抑制腫瘤的生長[29]。

TME中細(xì)胞外高鉀可導(dǎo)致CD8+T細(xì)胞營養(yǎng)攝取受阻，限制CD8+T細(xì)胞的效應(yīng)功能并誘導(dǎo)其自噬，但是細(xì)胞外高鉀同時(shí)可以通過上調(diào)乙酰輔酶A合成酶1（acyl-CoA synthetase short chain family member 1，ACSS1）的表達(dá)，從而誘導(dǎo)T細(xì)胞的干性分化[30]。TME中ROS通過氧化應(yīng)激誘導(dǎo)Treg凋亡，凋亡的Treg通過CD73和CD39將大量的ATP轉(zhuǎn)化為腺苷，并通過腺苷和腺苷A2A受體的結(jié)合介導(dǎo)免疫抑制[31]。色氨酸被吲哚胺2，3-雙加氧酶（indoleamine 2，3-dioxygenase，IDO）和色氨酸 2，3-雙加氧酶（tryptophan 2, 3-dioxygenase，TDO）代謝為犬尿氨酸，犬尿氨酸與芳香烴受體（aryl hydrocarbon receptor，AhR）結(jié)合并介導(dǎo)T細(xì)胞向Treg的分化，從而營造免疫抑制微環(huán)境[32]。TME中的白細(xì)胞介素-2（interleukin 2，IL-2）通過誘導(dǎo)信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白5（signal transducerand activator of transcription 5，STAT5）的持續(xù)激活，從而導(dǎo)致CD8+T細(xì)胞耗竭，具體表現(xiàn)為：IL-2誘導(dǎo)STAT5持續(xù)激活，導(dǎo)致色氨酸羥化酶1（tryptophan hydroxylase 1，TPH1）高表達(dá)，代謝色氨酸產(chǎn)生5羥色胺（5-hydroxytryptophan，5-HTP），使其與AhR結(jié)合，誘導(dǎo)CD8+T細(xì)胞耗竭[33]。腫瘤細(xì)胞通過表達(dá)蛋氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體溶質(zhì)載體蛋白家族43成員2（solute carrier family 43 member 2，SLC43A2），從而大量消耗蛋氨酸，導(dǎo)致CD8+T細(xì)胞內(nèi)蛋氨酸和甲基供體S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosyl methionine，SAM）的水平低下，影響組蛋白H3K79的二甲基化，進(jìn)而影響STAT5的表達(dá)，最終抑制T細(xì)胞免疫[34]。肝細(xì)胞癌患者中，T細(xì)胞的耗竭程度與TME中SAM/甲硫腺苷（5-methylthioadenosine，MTA）的水平呈正相關(guān)，腫瘤細(xì)胞代謝產(chǎn)生的SAM和MTA參與T細(xì)胞功能障礙相關(guān)染色質(zhì)可及性的重編程，可抑制效應(yīng)T細(xì)胞的功能，從而誘導(dǎo)T細(xì)胞耗竭[35]。

綜上所述，TME中各類代謝產(chǎn)物堆積，導(dǎo)致TME發(fā)生代謝重編程，代謝的改變影響免疫細(xì)胞的功能，最終影響抗腫瘤免疫。

2 靶向腫瘤微環(huán)境代謝的治療策略

腫瘤的發(fā)生、發(fā)展涉及很多方面，是一個(gè)復(fù)雜且漫長的過程。針對(duì)腫瘤的治療策略也在不斷地更新，免疫療法和靶向治療將腫瘤治療推向了一個(gè)新的紀(jì)元。靶向TME代謝可以糾正腫瘤進(jìn)展導(dǎo)致的代謝紊亂，增強(qiáng)免疫細(xì)胞的代謝能力，與其他免疫療法合用可以從多方面增強(qiáng)免疫細(xì)胞的抗腫瘤作用，達(dá)到更好的治療效果。

2.1 靶向葡萄糖代謝

2.1.1 靶向葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)腫瘤細(xì)胞利用葡萄糖進(jìn)行糖酵解，惡性腫瘤細(xì)胞的葡萄糖攝取率顯著高于正常細(xì)胞，直接抑制葡萄糖攝取可以作為腫瘤代謝治療的靶點(diǎn)之一。葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（glucose transporter 1，GLUT1）介導(dǎo)葡萄糖攝取，GLUT1在惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中高表達(dá)，GLUT1受體抑制劑BAY-876可以顯著延緩肝細(xì)胞癌的進(jìn)展[36]。TH-G313B直接靶向GLUT1，抑制葡萄糖的攝取，進(jìn)而抑制糖酵解和TCA循環(huán)，可以延長荷瘤小鼠的生存期[37]?；衔颎lutor可以同時(shí)靶向GLUT1/2/3，抑制糖酵解通量，體外實(shí)驗(yàn)中其可顯著抑制腫瘤細(xì)胞（如，膀胱癌細(xì)胞UM-UC-3、胰腺癌細(xì)胞MIA PaCa-2）的生長，然而Glutor會(huì)導(dǎo)致血糖降低，進(jìn)而誘導(dǎo)GLUT1/3反饋性上調(diào)，可能會(huì)再次增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞利用葡萄糖的能力；同時(shí)抑制葡萄糖攝取和谷氨酰胺代謝，從而對(duì)腫瘤細(xì)胞的生長有更強(qiáng)的抑制作用[38]。

2.1.2 靶向糖酵解腫瘤細(xì)胞消耗葡萄糖，T細(xì)胞葡萄糖攝取量減少導(dǎo)致哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信號(hào)通路和T細(xì)胞受體（T cell receptor，TCR）誘導(dǎo)的Ca+-NFAT信號(hào)通路被抑制，T細(xì)胞的糖酵解能力減弱導(dǎo)致細(xì)胞因子如IFN-γ的產(chǎn)生受到影響[39-40]。過表達(dá)CD4+T和CD8+T的磷酸烯醇式丙酮酸羧基激酶1（phosphoenolpyruvate carboxykinase 1，PCK1）可以通過穩(wěn)定磷酸烯醇式丙酮酸（phosphoenolpyruvate，PEP）的通量，從而穩(wěn)定Ca+-NFAT信號(hào)通路，進(jìn)而增強(qiáng)T細(xì)胞的效應(yīng)功能[40]。己糖激酶2（hexokinase 2，HK2）可催化糖酵解過程中的第一步不可逆反應(yīng)，與癌癥惡性進(jìn)展密切相關(guān)[41]。苯硝基芐肼（benitrobenrazide）直接靶向HK2，可以直接誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，顯著抑制異種移植瘤小鼠的腫瘤生長[42]。磷酸果糖激酶（phosphofructokinase，PFK）是糖酵解的第二個(gè)限速酶，PFK-158是果糖-2，6-二磷酸酶3（PFKFB3）的直接抑制劑，可以同時(shí)靶向糖酵解和脂肪生成，抑制脂滴形成和腫瘤生長[43]。γδT細(xì)胞按照分泌不同的細(xì)胞因子分為γδ17和γδIFN，并且依賴不同的代謝方式，其中γδIFN依賴糖酵解。通過體外補(bǔ)充葡萄糖可以增強(qiáng)γδIFN的殺傷能力，γδIFN在高糖條件下培養(yǎng)后在腫瘤原位注射可以顯著抑制腫瘤的生長[44]。雙氫青蒿素可以抑制人慢性髓系白血病K562細(xì)胞的GLUT1和丙酮酸激酶M2（pyruvate kinase isozymes M2，PKM2）的表達(dá)，阻斷糖酵解過程，減少乳酸的產(chǎn)生[45]。脂肪和肥胖相關(guān)蛋白（fat mass and obesity-associated protein，F(xiàn)TO）的抑制劑Dac51可以通過抑制FTO介導(dǎo)的Jun、Cebpb去甲基化，從而損傷腫瘤細(xì)胞的糖酵解能力，增強(qiáng)T細(xì)胞的浸潤并且協(xié)同細(xì)胞程序性死亡配體 1（programmed cell death 1 ligand 1，PD-L1）進(jìn)行治療[46]。PPAR-α激動(dòng)劑非諾貝特與T細(xì)胞誘導(dǎo)的腫瘤疫苗聯(lián)用可以重編程TME的代謝：非諾貝特可以限制腫瘤細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞對(duì)葡萄糖的利用，并增強(qiáng)其脂肪酸代謝能力，TME中的葡萄糖則可以被CD8+T細(xì)胞所利用，這種代謝改變可以顯著延緩黑色素瘤的進(jìn)展[47]。

2.1.3 靶向乳酸合成及外排乳酸是造成TME酸化的主要原因，酸性環(huán)境下T細(xì)胞的功能受到抑制，減少乳酸合成外排、中和TME的乳酸可以增強(qiáng)抗腫瘤免疫。腫瘤細(xì)胞糖酵解限制了免疫檢查點(diǎn)抑制劑的作用，雙氯芬酸鈉作為乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)體1（monocarboxylate transporter 1，MCT1）和 MCT4的抑制劑，在體外可以顯著挽救低糖培養(yǎng)下T細(xì)胞的活化和效應(yīng)功能，在體內(nèi)則可以顯著延緩腫瘤的生長[48]。敲低腫瘤細(xì)胞LDHA，對(duì)抗細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）抗體治療的反應(yīng)度更高，因此抑制糖酵解可以增強(qiáng)CTLA-4單抗的治療效果[49]。LDHA抑制劑可以抑制腫瘤細(xì)胞對(duì)乳酸的攝取，而MCT1抑制劑則可以抑制Treg細(xì)胞對(duì)乳酸的攝取，均可以協(xié)同抗PD-1治療[11]。乳酸氧化酶可以催化細(xì)胞內(nèi)乳酸降解，一種基于金屬-酚類網(wǎng)絡(luò)的納米配合物乳酸氧化酶可以緩解TME的酸化[50]?？诜妓釟潲}可以中和TME的酸性，增加T細(xì)胞的浸潤，顯著抑制腫瘤的生長，還可以協(xié)同抗PD-1和抗 CTLA-4療法[51]。

2.1.4 靶向線粒體代謝T細(xì)胞線粒體功能受損可誘導(dǎo)T細(xì)胞耗竭，靶向線粒體代謝可以通過增強(qiáng)T細(xì)胞的功能來增強(qiáng)抗腫瘤免疫。CD8+T細(xì)胞可因其分泌的細(xì)胞因子不同分為3群：分泌IFN-γ的Tc1、分泌白介素-17（interleukin-17，IL-17）的Tc17、分泌IL-22的Tc22，其中Tc22的分化伴隨著泛酸/輔酶A以及氧化磷酸化（oxidative phosphorylation，OXPHOS）的上調(diào)，也因此有著更強(qiáng)的抗腫瘤作用[52]。通過體外補(bǔ)充輔酶A可以誘導(dǎo)Tc22的分化，T細(xì)胞經(jīng)過輔酶A處理后過繼性回輸可以顯著增加細(xì)胞因子如IL-2的產(chǎn)生并增強(qiáng)抗腫瘤作用，這說明泛酸/輔酶A通路在T細(xì)胞代謝重編程中起著重要作用[52]。瘤內(nèi)注射NAD的前體煙酰胺核苷（nicotinamide riboside，NR）可以顯著降低CD8+T細(xì)胞的線粒體ROS水平，減輕線粒體功能障礙并可協(xié)同抗PD-1療法增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫[53]。阿托伐醌（ATO）是一種線粒體呼吸抑制劑，可以導(dǎo)致線粒體功能障礙，從而減少氧氣的消耗，減輕TME的缺氧狀態(tài)[50]。瘤周注射IL-10可以通過增強(qiáng)終末耗竭CD8+T細(xì)胞的OXPHOS，重塑線粒體功能，增強(qiáng)抗腫瘤免疫并協(xié)同過繼性免疫治療和免疫檢查點(diǎn)阻斷治療[54]。二甲雙胍通過刺激CD8+TILs產(chǎn)生線粒體ROS，進(jìn)而增加Glut1和核因子E2相關(guān)因子2（nuclear factor erythroid2-related factor 2，Nrf2） 的 表 達(dá)，Nrf2和mTORC1可以形成相互激活環(huán)路，從而維持CD8+TILs的增殖，除此之外，二甲雙胍還可以刺激CD8+TILs分泌IFN-γ，增強(qiáng)抗腫瘤免疫，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的死亡[55]。

2.1.5 其他體外補(bǔ)充醋酸鹽可以增強(qiáng)低葡萄糖培養(yǎng)的CD8+T的效應(yīng)功能，醋酸鹽可以促進(jìn)組蛋白乙?；⒁砸阴］o酶A合成酶（acetyl-CoA synthase，ACSS）依賴的方式增加IFN-γ的分泌[56]。腫瘤細(xì)胞通過表面的N-聚糖逃避T細(xì)胞的識(shí)別和殺傷，葡萄糖甘露糖類似物2-脫氧-D-葡萄糖（2-deoxy-D-glucose，2-DG）可以抑制N-聚糖覆蓋在腫瘤細(xì)胞表面，同時(shí)通過阻斷PD-1/PD-L1信號(hào)軸來增強(qiáng)CAR-T的活力和功能[57]。缺氧誘導(dǎo)的細(xì)胞表面pH調(diào)節(jié)酶碳酸酐酶Ⅸ（carbonic anhydraseⅨ，CAⅨ）的表達(dá)水平與黑色素瘤患者總生存率有關(guān)，碳酸酐酶Ⅸ抑制劑和免疫檢查點(diǎn)阻滯療法聯(lián)用可以增強(qiáng)Th1的反應(yīng)性、增加顆粒酶B的產(chǎn)生、增加CD4+ICOS+T細(xì)胞的比例，整體表現(xiàn)為協(xié)同作用[58]。

2.2 靶向脂質(zhì)代謝

2.2.1 靶向脂質(zhì)攝取CD36與腫瘤惡性進(jìn)展和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，CD36高表達(dá)患者預(yù)后差[59]。腫瘤浸潤性CD8+效應(yīng)T細(xì)胞（effector T cell，Teff）通過過表達(dá)CD36，攝取大量脂肪酸，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生脂質(zhì)過氧化和鐵死亡，同時(shí)抑制細(xì)胞因子如IFN-γ、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的產(chǎn)生，因此抑制CD36的表達(dá)或鐵死亡的發(fā)生可以增強(qiáng)CD8+T的效應(yīng)功能并協(xié)同抗PD-1療法[60]。脂肪酸結(jié)合蛋白4（fatty acid binding protein 4，F(xiàn)ABP4）介導(dǎo)脂肪酸攝取，在脂肪細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞（如小鼠卵巢癌細(xì)胞）代謝重編程中發(fā)揮至關(guān)重要的作用，F(xiàn)ABP4的抑制劑BMS309403可以顯著抑制小鼠卵巢癌細(xì)胞的增殖，并且增強(qiáng)其對(duì)卡鉑治療的敏感性[61]。

2.2.2 靶向脂質(zhì)合成脂肪酸合成酶（fatty acid synthase，F(xiàn)ASN）調(diào)控脂肪酸的從頭合成。TVB3664是FASN的小分子抑制劑，可以抑制人肝細(xì)胞癌的蛋白激酶B （protein kinase B, PKB，也稱AKT）/mTOR信號(hào)通路活化，顯著延緩小鼠肝細(xì)胞癌的生長，但是不能提升荷瘤小鼠對(duì)免疫治療的敏感性[62]。TVB3664可以協(xié)同索拉非尼或卡博替尼治療肝細(xì)胞癌[62]。磷脂酰肌醇-3-激酶α（phosphatidylinositol-3-kinase α，PI3Kα）的抑制劑CYH33可誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞向M1型極化、增加CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞向TME的浸潤，還可以增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞的脂肪酸代謝，與FASN抑制劑C75聯(lián)用可以協(xié)同抑制腫瘤的生長[63]。RHOA突變的胃癌患者對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療不敏感，這主要是因?yàn)槟[瘤細(xì)胞的PI3K-AKT-mTOR信號(hào)通路介導(dǎo)的游離脂肪酸堆積抑制了Teff功能，通過聯(lián)合應(yīng)用磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）抑制劑和抗PD-1抗體可以很好地抑制腫瘤的生長[64]。

2.2.3 靶向脂質(zhì)氧化分解在與脂肪相關(guān)的腫瘤中，使用抗血管生成藥致腫瘤缺氧反而會(huì)誘導(dǎo)其利用游離脂肪酸進(jìn)行脂質(zhì)代謝，etomoxir是脂肪酸氧化（fatty acid oxidation，F(xiàn)AO）過程的關(guān)鍵酶肉毒堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶-1A（carnitine palmitoyl transterase-1A，CPT1A）的抑制劑，使用該抑制劑可以顯著抑制此類腫瘤細(xì)胞的生長，因此FAO抑制劑和抗血管生成藥的聯(lián)合療法可以應(yīng)用在脂肪相關(guān)的癌癥治療上[65]。抑制二酰基甘油?；D(zhuǎn)移酶（diacylglycerol O-acyltransferase 1，DGAT1）可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生線粒體損傷及氧化應(yīng)激反應(yīng)并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生自噬[66]。n-3和n-6多不飽和脂肪酸在酸性微環(huán)境的堆積對(duì)腫瘤細(xì)胞有毒性作用，可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生鐵死亡，使用二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid，DHA）喂養(yǎng)小鼠可以與DGAT抑制劑或鐵死亡誘導(dǎo)劑共同抑制腫瘤的生長[67]。

2.2.4 其他環(huán)氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）的抑制劑可以減少PD-L1+中性粒細(xì)胞的浸潤，增強(qiáng)T細(xì)胞的細(xì)胞毒作用，并且可以增強(qiáng)血管內(nèi)皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）抑制劑樂伐替尼的抗腫瘤作用[68]。肝X受體（liver X receptor，LXR）的激動(dòng)劑通過激活LXR/載脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）信號(hào)通路，抑制骨髓來源的抑制性細(xì)胞（myeloidderived suppressor cells，MDSCs）的存活并誘導(dǎo)T細(xì)胞活化以促進(jìn)抗腫瘤免疫[69]。由于糖脂代謝不平衡導(dǎo)致TME內(nèi)T細(xì)胞時(shí)刻面臨著衰老的威脅，腫瘤細(xì)胞和Treg細(xì)胞通過促進(jìn)磷脂酶的表達(dá)可誘導(dǎo)T細(xì)胞發(fā)生脂代謝改變和衰老，而通過抑制磷脂酶則可以顯著延緩T細(xì)胞衰老[70]。

2.3 靶向氨基酸代謝

2.3.1 靶向谷氨酰胺TME中，腫瘤細(xì)胞消耗大量的谷氨酰胺并通過哺乳動(dòng)物雷帕霉素復(fù)合物1（mammalian target of rapamycin C1，mTORC1）信號(hào)通路介導(dǎo)葡萄糖和谷氨酰胺之間的營養(yǎng)競爭，通過抑制谷氨酰胺的代謝可以增強(qiáng)葡萄糖的攝取能力[9]。然而，如何更加精細(xì)地調(diào)控TME內(nèi)的代謝重編程是一個(gè)十分棘手的問題。體外培養(yǎng)腫瘤細(xì)胞（人肺癌細(xì)胞H460、小鼠結(jié)直腸癌細(xì)胞CT26），使用缺乏谷氨酰胺的培養(yǎng)基培養(yǎng)細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽水平降低，并可以通過激活核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）信號(hào)通路，從而上調(diào)PD-L1和CD95的表達(dá)，因此抑制谷氨酰胺代謝可以協(xié)同抗PD-L1抗體，誘發(fā)更高強(qiáng)度的T細(xì)胞相關(guān)的腫瘤細(xì)胞死亡[71]。溶質(zhì)載體蛋白家族1成員5（solute carrier family 1 member 5，SLC1A5）轉(zhuǎn)運(yùn)谷氨酰胺，通過直接抑制該轉(zhuǎn)運(yùn)體可以限制腫瘤細(xì)胞對(duì)谷氨酰胺的攝取。IMD-0354是SLC1A5的抑制劑，可以直接抑制谷氨酰胺的攝取，抑制mTOR信號(hào)通路活化可顯著抑制異種移植小鼠黑色素瘤的生長[72]。

2.3.2 靶向色氨酸在異檸檬酸脫氫酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）突變的膠質(zhì)瘤中，髓系細(xì)胞通過TDO和大型中性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體1（large aminoacid transporter 1，LAT1）-CD98代謝色氨酸，產(chǎn)生AhR，從而抑制T細(xì)胞的功能[73]。TME中的IL-2通過誘導(dǎo)STAT5信號(hào)通路激活，增強(qiáng)色氨酸代謝，從而誘導(dǎo)CD8+T耗竭，而抑制STAT5和色氨酸代謝可以挽救CD8+T耗竭狀態(tài)，增強(qiáng)抗腫瘤免疫[33]。白細(xì)胞介素4誘導(dǎo)蛋白1（interleukin 4 induced protein 1，IL4I1）可激活A(yù)hR，抑制T細(xì)胞的抗腫瘤活性，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展；納武單抗可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞表達(dá)IDO1和IL4I1，在研的IDO1抑制劑未能在臨床試驗(yàn)中獲得良好的效果，但I(xiàn)L4I1可以作為一個(gè)新靶點(diǎn)協(xié)同其他免疫檢查點(diǎn)抑制劑[74]。

2.3.3 靶向蛋氨酸甲硫氨酸腺苷轉(zhuǎn)移酶2A（methionine adenosyltransferase 2A，MAT2A）是蛋氨酸循環(huán)中的關(guān)鍵酶，產(chǎn)生SAM和MTA，腫瘤細(xì)胞敲除MAT2A可以降低血清SAM水平，減輕T細(xì)胞的耗竭并抑制腫瘤的生長[35]。MAT2A的抑制劑FIDAS-5可以抑制腫瘤干細(xì)胞組蛋白的甲基化，顯著抑制腫瘤的生長，并且效果優(yōu)于非小細(xì)胞肺癌的一線用藥順鉑[75]。腫瘤細(xì)胞與T細(xì)胞競爭蛋氨酸，腫瘤細(xì)胞通過高表達(dá)蛋氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體而大量攝取蛋氨酸，導(dǎo)致T細(xì)胞功能障礙，直接抑制腫瘤細(xì)胞的蛋氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體可以部分恢復(fù)T細(xì)胞的功能[34]。

2.3.4 其他以CAR-T為代表的細(xì)胞過繼性療法在血液瘤的治療中有良好的表現(xiàn)，保證CAR-T療效首先要保證T細(xì)胞有足夠長的生存時(shí)間和足夠強(qiáng)的殺傷能力。基于腫瘤組織是一個(gè)免疫抑制的微環(huán)境，CAR-T不可避免地會(huì)遭遇代謝障礙而導(dǎo)致功能耗竭。如何增強(qiáng)CAR-T的代謝能力，同時(shí)抑制腫瘤細(xì)胞的代謝是亟待解決的問題。脯氨酸脫氫酶（proline dehydrogenase 2，PRODH2），在線粒體中特異性表達(dá)，直接在CAR-T上過表達(dá)PRODH2可以通過促進(jìn)氧化磷酸化，增強(qiáng)CAR-T的代謝能力[76]。由于T細(xì)胞低表達(dá)精氨酸琥珀酸合成酶（argininosuccinate synthetase，ASS）和鳥氨酸轉(zhuǎn)氨基甲酰化酶（ornithine transcarbamylase，OTC），導(dǎo)致T細(xì)胞對(duì)TME中的低精氨酸水平敏感，因此，通過直接在CAR-T上過表達(dá)ASS或OTC，可以增強(qiáng)T細(xì)胞的增殖能力[77]。

3 結(jié)語和展望

免疫療法的興起為眾多的腫瘤患者帶來了希望，然而，由于腫瘤存在異質(zhì)性，導(dǎo)致其臨床響應(yīng)率并不盡如人意。腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞之間的交互代謝導(dǎo)致具有抗腫瘤活性的免疫細(xì)胞代謝受到抑制，持續(xù)的抗原刺激和代謝抑制導(dǎo)致T細(xì)胞不可避免地走向耗竭，腫瘤的生長不受控制。

靶向腫瘤微環(huán)境的代謝紊亂可以通過調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞的代謝能力，重塑免疫細(xì)胞的腫瘤殺傷能力，延緩腫瘤的進(jìn)展。然而，由于代謝的變化并不是點(diǎn)對(duì)點(diǎn)的，導(dǎo)致靶向代謝的治療方式缺少精細(xì)的調(diào)控。TME每時(shí)每刻都在發(fā)生營養(yǎng)競爭，靶向代謝的最終目標(biāo)是做到營養(yǎng)物質(zhì)的再分配，打破腫瘤細(xì)胞的優(yōu)勢地位。近年來，有很多靶向代謝的治療方法過于武斷，直接切斷或者只是添加某種營養(yǎng)物質(zhì)并不能真正地打破腫瘤細(xì)胞的統(tǒng)治地位。對(duì)靶細(xì)胞直接進(jìn)行干預(yù)可以做到精細(xì)的調(diào)控，但是一旦回歸到TME內(nèi)，靶細(xì)胞的功能和狀態(tài)還是會(huì)受到TME整體代謝狀況的影響。免疫細(xì)胞過繼療法與代謝調(diào)節(jié)劑聯(lián)合應(yīng)用可以在很大程度上改善免疫細(xì)胞的功能，達(dá)到更好的治療效果。CAR-T、CARNK、TIL-T等通過對(duì)效應(yīng)細(xì)胞進(jìn)行基因編輯，從而增強(qiáng)其效應(yīng)功能。對(duì)各種類型的免疫細(xì)胞進(jìn)行代謝方面的改造，使其能夠適應(yīng)TME特有的代謝狀況，再結(jié)合免疫療法，充分發(fā)揮免疫細(xì)胞的抗腫瘤作用，可以達(dá)到更好的治療效果?，F(xiàn)有的治療方法如免疫治療、靶向治療、放化療等都存在著耐藥的問題，免疫治療的臨床響應(yīng)率也很低，目前多種治療方法聯(lián)合應(yīng)用是解決這些問題的較好選擇。

腫瘤作為一種代謝性疾病，從起病到進(jìn)展，全程都有很多因素共同參與，理想的治療方向是既能使腫瘤細(xì)胞失活，又能增強(qiáng)免疫細(xì)胞的能力，調(diào)動(dòng)機(jī)體的免疫系統(tǒng)主動(dòng)攻擊腫瘤細(xì)胞，以達(dá)到腫瘤的完全消退。