王雨嫣，董騰云 ，馮珊，王華芳

（1.長(zhǎng)江大學(xué)附屬第一醫(yī)院，湖北 荊州434000；2.武漢光谷中源協(xié)和細(xì)胞基因科技有限公司，湖北 武漢430206；3.武漢光谷中源藥業(yè)有限公司，湖北 武漢430206；4.先策醫(yī)藥科技（武漢）有限公司，湖北 武漢430073；5.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院，湖北 武漢430022）

異基因造血干細(xì)胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）是治療多種血液系統(tǒng)疾病的有效方法。單倍型造血干細(xì)胞移植（haploidentical hematopoietic stem cell transplantation，haplo-HSCT）的成功促進(jìn)了我國(guó)造血干細(xì)胞移植病例數(shù)量的快速增長(zhǎng)[1-3]。據(jù)中國(guó)造血干細(xì)胞移植登記組報(bào)告，2019年我國(guó)140家單位實(shí)施allo-HSCT近萬(wàn)例，其中haplo-HSCT占60%[4]。盡管allo-HSCT的療效不斷改善，移植物抗宿主?。╣raft versus host disease，GVHD）仍是主要的合并癥和死亡原因[4]。

目前，有關(guān)急性移植物抗宿主?。╝cute graft versus host disease，aGVHD）的病理、生理機(jī)制尚不明確。臨床上治療aGVHD首選方法仍是激素療法，但易產(chǎn)生耐藥性[5]。研究顯示，對(duì)于激素耐藥的GVHD患者，采用激素聯(lián)合霉酚酸酯、抗腫瘤壞死因子抗體、人源化抗CD25等的治療并沒(méi)有延長(zhǎng)病人的長(zhǎng)期生存率[6-7]。因此，臨床急需探索治療激素耐藥的aGVHD的方法，以期延長(zhǎng)患者的生存期。

間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cells，MSCs）是一種具有多能間充質(zhì)分化潛能的異質(zhì)性基質(zhì)細(xì)胞。體外和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，MSCs具有免疫抑制、調(diào)節(jié)血管生成和修復(fù)內(nèi)源性組織的特性[8-9]。臨床試驗(yàn)已經(jīng)驗(yàn)證了MSCs在自身免疫和炎癥條件下的效用[10]。特別是在allo-HSCT中，已有多項(xiàng)研究證實(shí)，MSCs可治療aGVHD和慢性移植物抗宿主?。╟hronic graft versus host disease，cGVHD），以及MSCs與造血干細(xì)胞共移植用以預(yù)防GVHD，可以增加造血干細(xì)胞移植的成功率[11]。為了更廣泛地將MSCs應(yīng)用于GVHD的臨床治療，現(xiàn)針對(duì)治療GVHD的臨床試驗(yàn)進(jìn)展、MSCs的臨床應(yīng)用研究和作用機(jī)制予以綜述。

1 移植物抗宿主病的定義

GVHD是指異基因造血干細(xì)胞移植后，供者的T淋巴細(xì)胞受到受者抗原刺激后進(jìn)攻受者靶細(xì)胞而出現(xiàn)的一系列不良反應(yīng)[12]。美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（National Institute of Health，NIH）在臨床上將GVHD分為aGVHD、cGVHD和重疊綜合征3種。其中aGVHD根據(jù)供者淋巴細(xì)胞回輸（donor lymphocyte infusion，DLI）的時(shí)間分為經(jīng)典aGVHD和晚發(fā)aGVHD。經(jīng)典aGVHD一般是指發(fā)生在移植后或DLI后100 d以內(nèi)（包括第100天），主要表現(xiàn)為皮膚、胃腸道和肝臟3個(gè)器官的炎性反應(yīng)，如典型皮疹、腹部絞痛、腹瀉、膽紅素升高[13]；晚發(fā)aGVHD是指臨床表現(xiàn)為aGVHD但發(fā)生在移植或DLI 100 d后，常與減停免疫抑制劑有關(guān)，包括以下幾種情況：100 d后新發(fā)生的aGVHD、已獲控制的經(jīng)典aGVHD在100 d后再激活、經(jīng)典aGVHD延續(xù)至100 d后。cGVHD發(fā)生在移植或DLI后的任何時(shí)間，其臨床表現(xiàn)類似于自身免疫性疾病，具體表現(xiàn)為皮膚出現(xiàn)苔蘚樣變或硬皮樣變、口腔黏膜干燥、眼部干燥、膽汁淤積等。重疊綜合征是指同時(shí)存在aGVHD和cGVHD的臨床表現(xiàn)，被視為cGVHD的重疊亞型[14-15]。

根據(jù)受累器官的累及程度，aGVHD分為4種類型：Ⅰ型（輕度）、Ⅱ型（中度）、Ⅲ型（重度）和Ⅳ型（重度）。研究顯示，中度和重度aGVHD發(fā)生率為13% ～ 47%，發(fā)生率的差異主要與性別、年齡、移植類型、HLA不相合的位點(diǎn)數(shù)量以及aGVHD的預(yù)防方案不同有關(guān)：在同胞全相合移植中，Ⅱ～Ⅳ、Ⅲ/Ⅳ度aGVHD發(fā)生率分別為13% ～ 35%和5.0% ～ 7.7%；在非血緣供者移植中，Ⅱ～Ⅳ、Ⅲ/Ⅳ度aGVHD發(fā)生率分別為12.5% ～ 47.0%和6.6%～ 13.5%；在haplo-HSCT中Ⅱ～Ⅳ、Ⅲ/Ⅳ度aGVHD發(fā)生率分別為18.5% ～ 43.9%和7.9% ～ 13.8%；在臍血移植中，Ⅱ～Ⅳ、Ⅲ/Ⅳ度aGVHD發(fā)生率分別為28.0% ～ 30.6% 和 15.0% ～ 19.4%；在接受同胞全相合移植的再生障礙性貧血患者中，重度aGVHD發(fā)生率最低[4]。

2 治療移植物抗宿主病的臨床試驗(yàn)

截至2022年4月26日，在ClinicalTrials.gov網(wǎng)站上搜索到治療GVHD的研究（未暫停、未終止、未撤銷）有698個(gè)，研究數(shù)量較多的是北美洲、歐洲和東亞，分別是399、152和89個(gè)。用MSCs治療GVHD的研究（未暫停、未終止、未撤銷）有45個(gè)，其中，東亞14個(gè)、北美洲12個(gè)以及歐洲11個(gè)。

截至2022年4月26日，在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心搜索“移植物抗宿主病”，相關(guān)藥物臨床試驗(yàn)共23個(gè)（見(jiàn)表1），其中干細(xì)胞治療GVHD研究共6個(gè)，有探索性研究、Ⅱ期、Ⅳ期研究。其他為抗胸腺細(xì)胞球蛋白（antithymocyte globulin，ATG）、蘆可替尼、西羅莫司、糞菌移植等的研究。關(guān)于蘆可替尼的研究大多是上市后的Ⅳ期研究。

表1 中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)登記 GVHD 藥物臨床試驗(yàn)列表Table 1 The list of GVHD drug clinical trials in Chinese Clinical Trials Registry

截至2022年4月26日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）登記的獲得臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可的治療GVHD的臨床試驗(yàn)共19個(gè)（見(jiàn)表2）， 其中6個(gè)為干細(xì)胞治療GVHD的臨床試驗(yàn)。

表2 CDE登記的獲得臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可的治療GVHD的臨床試驗(yàn)Table 2 Clinical trials registered at CDE with implied approval for the treatment of GVHD

續(xù)表1

續(xù)表2

目前，標(biāo)準(zhǔn)皮質(zhì)類固醇治療GVHD的總有效率為50%，各種免疫抑制劑的完全緩解率（complete response，CR）約為30%。雖然aGVHD可以通過(guò)糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑得到部分控制，但仍會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的激素抵抗、繼發(fā)感染和減弱的移植物抗腫瘤作用（graft-versus-leukemia，GVL），最終導(dǎo)致治療不耐受或腫瘤復(fù)發(fā)[16]。因此，aGVHD的生物治療創(chuàng)新研發(fā)具有巨大的吸引力。

3 間充質(zhì)干細(xì)胞治療移植物抗宿主病的獲批產(chǎn)品

截至2021年，全球已分別在加拿大和日本批準(zhǔn)上市兩款治療GVHD的干細(xì)胞產(chǎn)品：Prochymal（又叫Remestemcel-L）和Temcell[17]。2009年12月，Prochymal以孤兒藥的方式被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)治療GVHD和克羅恩病。在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，Prochymal在類固醇難治性急性移植物抗宿主?。╯teroid-refractory aGVHD，SR-aGVHD）兒童患者首次類固醇治療失敗后使用，取得了較好的治療效果[18]。這顯示了Prochymal作為一線治療藥物的安全性、耐受性和有效性。不過(guò)FDA拒絕了其首次申請(qǐng)，理由是臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)自單臂試驗(yàn)而不是隨機(jī)試驗(yàn)，建議至少再做一次隨機(jī)試驗(yàn)。2012年，Prochymal被出售給澳大利亞的Mesoblast公司，并在加拿大獲得有條件上市批準(zhǔn)，適應(yīng)證為兒童類固醇難治性aGVHD。2012年6月，Prochymal在新西蘭獲批，但于2016年6月被通知批準(zhǔn)失效。2015年，Mesoblast與JCR Pharmaceuticals Co., Ltd合作，將Prochymal改名為T(mén)emcell，并于2016年在日本上市。

在一項(xiàng)隨機(jī)、多中心、Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，Remestemcel-L分別以每千克2×106和8×106個(gè)細(xì)胞的劑量與皮質(zhì)類固醇聯(lián)合治療Ⅱ/Ⅳ級(jí)GVHD患者，其數(shù)據(jù)結(jié)果顯示，Remestemcel-L低劑量和高劑量在安全性和有效性方面沒(méi)有差異。Remestemcel-L在GVHD患者中有誘導(dǎo)較高比例的應(yīng)答，94%的患者對(duì)Remestemcel-L有初步反應(yīng)，77%的患者完全緩解，16%的患者部分緩解（partial remission，PR），并未見(jiàn)輸注毒性和異位組織形成[19]。在Remestemcel-L治療激素難治性aGVHD患者的Ⅲ期研究中，對(duì)260例患者輸注每千克2×106個(gè)細(xì)胞，每周2次，連續(xù)4周，其中163例患者接受了至少1次Remestemcel-L輸注，81例患者接受安慰劑和另一種二線治療，發(fā)現(xiàn)接受至少1次Remestemcel-L輸注的患者在第28 天實(shí)現(xiàn)總體緩解（overall remission，OR）的比例以及在第180天的生存率（overall survival，OS）與安慰劑組之間沒(méi)有差異；接受至少1次Remestemcel-L輸注的肝臟受損患者比接受安慰劑組的患者有更高的持久完全緩解，但是沒(méi)有達(dá)到更持久完全緩解的主要終點(diǎn)[18]。亦有單臂擴(kuò)大治療研究表明，在SR-aGVHD的患者中，Remestemcel-L治療是有效的[20]。

Temcell是一種低溫保存的人骨髓源性MSCs產(chǎn)品，于2016年在日本被批準(zhǔn)用于治療所有年齡段的GVHD患者。根據(jù)包裝說(shuō)明書(shū)，Temcell以每千克2×106個(gè)細(xì)胞的劑量靜脈輸注給aGVHD患者，每周2次，連續(xù)4周，間隔至少3 d輸注；此外，以每千克2×106個(gè)細(xì)胞的劑量額外輸注Temcell，每周1次，連續(xù)4周；但是MSCs治療的實(shí)際細(xì)胞數(shù)量、輸注頻率和開(kāi)始時(shí)間由醫(yī)生決定[21]。一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期研究顯示，14例Ⅱ/Ⅲ級(jí)SR-aGVHD患者治療4周后的總緩解率（overall response rate，ORR）為93%[22]，一項(xiàng)Ⅱ/Ⅲ期研究顯示，25例Ⅲ/Ⅳ級(jí)SR-aGVHD患者24周后的持久緩解率為48%[23]。為了評(píng)估Temcell在現(xiàn)實(shí)環(huán)境中的療效，有研究收集了該藥批準(zhǔn)后最初3年，即2016年2月—2018年12月，接受該治療的所有連續(xù)輸注患者的療效結(jié)果，共有381例患者實(shí)現(xiàn)中性粒細(xì)胞移植并接受至少1次Temcell輸注，這381例患者6個(gè)月時(shí)的總生存率為40%；在MSCs治療和具有MSCs治療前后GVHD狀態(tài)詳細(xì)信息的309例患者中，對(duì)可評(píng)估的306例患者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，MSCs治療后第28天的ORR為56%；309例患者中有151例患者接受經(jīng)典aGVHD一線類固醇治療后，使用Temcell作為二線治療，發(fā)現(xiàn)其中61%的患者在第28天實(shí)現(xiàn)緩解；在所有患者中，aGVHD的器官受累與較低的ORR有關(guān)；在經(jīng)典aGVHD的一線類固醇治療后接受二線MSC治療的患者中，aGVHD的器官受累情況和一線類固醇治療到二線MSC治療的持續(xù)時(shí)間（≥14 d）與較低的ORR有關(guān)；標(biāo)準(zhǔn)化的MSCs產(chǎn)品Temcell為aGVHD患者提供了較好的OR；在MSCs治療aGVHD有所緩解的患者中0.5和1年時(shí)的平均 OS分別為 51%（95% CI，43% ～ 59%）和41%（95% CI，33% ～ 49%），而無(wú)OR患者的平均OS分別為16%（95% CI，11% ～ 23%）和9%（95%CI，5% ～ 15%）；這項(xiàng)研究表明，在開(kāi)發(fā)出一種有利于提高患者生存率的新療法之前，Temcell是SR-aGVHD的治療選擇之一[21]。

目前，由于Temcell在現(xiàn)實(shí)環(huán)境中對(duì)GVHD患者的ORR與Remestemcel-L在嚴(yán)格合格標(biāo)準(zhǔn)的前瞻性研究中觀察到的結(jié)果相當(dāng)，因此兩款產(chǎn)品被認(rèn)為是等效的[17]。

4 間充質(zhì)干細(xì)胞治療移植物抗宿主病的機(jī)制

骨髓MSCs通過(guò)抑制T和B淋巴細(xì)胞活化，阻斷抗原呈遞細(xì)胞功能，抑制自然殺傷細(xì)胞的活化，增加調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞數(shù)量，從而減輕炎癥，誘導(dǎo)免疫耐受[24]。Le Blanc等[25]研究顯示，MSCs治療具有良好的反應(yīng)和耐受性，并且沒(méi)有與輸液相關(guān)的毒性或異位組織形成。然而，骨髓MSCs的特征存在以下明顯的異質(zhì)性：組織來(lái)源、細(xì)胞培養(yǎng)條件、培養(yǎng)基補(bǔ)充、傳代數(shù)以及新鮮或冷凍保存，這使得MSCs療法在aGVHD治療中的臨床機(jī)制研究變得復(fù)雜[21]。

MSCs被用于治療aGVHD，因?yàn)镸SCs可通過(guò)釋放免疫抑制分子、生長(zhǎng)因子、趨化因子和外泌體等各種介質(zhì)，從而產(chǎn)生強(qiáng)大的免疫抑制能力[16]。多項(xiàng)研究表明，MSCs通過(guò)抑制T細(xì)胞的增殖和活性，誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性CD4+CD25+T細(xì)胞的增殖，促進(jìn)免疫抑制骨髓細(xì)胞（myeloid-derived suppressor cell，MDSC）的浸潤(rùn)[26]，抑制樹(shù)突狀細(xì)胞等抗原提呈細(xì)胞的增殖和活化來(lái)減弱aGVHD[27-30]。目前已有研究表明，提高M(jìn)SCs的免疫抑制活力，有利于MSCs抑制或減弱aGVHD。例如，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1） 高表達(dá)的小鼠MSCs在體外抑制淋巴細(xì)胞增殖的能力更強(qiáng)，在體內(nèi)則減弱了aGVHD[31]。胞間黏附分子-1（intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1）高表達(dá)的MSCs（ICAM-1highMSCs）抑制了樹(shù)突狀細(xì)胞的成熟，降低了T細(xì)胞的免疫應(yīng)答，延長(zhǎng)了GVHD小鼠的存活期[32]。與健康捐贈(zèng)者的血漿相比，GVHD患者的血漿處理過(guò)的MSCs具有更高的免疫抑制活性，這為進(jìn)一步提高M(jìn)SCs在GVHD的治療開(kāi)辟了新思路[33]。

來(lái)自MSC外泌體（MSCs-Exo）的微核糖核酸（microRNAs，miRNAs）在調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答中發(fā)揮著關(guān)鍵作用[16]。為了研究miRNAs對(duì)aGVHD的免疫調(diào)節(jié)作用，對(duì)來(lái)自人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（huc-MSCs）和鼠緊湊骨間充質(zhì)干細(xì)胞（mb-MSCs）的外泌體miRNAs進(jìn)行了表達(dá)譜分析，發(fā)現(xiàn)MSCsexo來(lái)源的MiR-223可以通過(guò)抑制小鼠淋巴內(nèi)皮細(xì)胞ICAM-1的表達(dá)和抑制T細(xì)胞的黏附、遷移來(lái)減少供體T細(xì)胞對(duì)脾臟、肝臟和腸道的浸潤(rùn)，同時(shí)降低炎癥因子干擾素 γ（interferon-γ，IFN-γ）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白細(xì)胞介素-17（(Interleukin-17，IL-17）的水平，從而減輕aGVHD的癥狀[34]。MSCs衍生的細(xì)胞外囊泡（extracellular vesicles，EVs）在aGVHD的治療中也起到了一定效果。Fujii等[35]通過(guò)向aGVHD小鼠模型中輸注EVs發(fā)現(xiàn)，EVs通過(guò)抑制T細(xì)胞從幼稚表型向效應(yīng)表型分化和高表達(dá)miR-125a-3p，從而緩解GVHD靶向器官的病理?yè)p傷并延長(zhǎng)aGVHD小鼠的生存時(shí)間。

此外，在一項(xiàng)隨機(jī)臨床研究中，將50例急性白血病患者隨機(jī)分為外周血干細(xì)胞治療前輸注臍帶來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞（umbilical cord mesenchymal stem cell，U-MSC）組和不輸注U-MSCs組，發(fā)現(xiàn)輸注U-MSCs組血小板移植時(shí)間明顯較快并且發(fā)生Ⅱ級(jí)或以上的aGVHD的比例明顯降低；但是預(yù)輸注U-MSCs促進(jìn)血小板植入的機(jī)制不明[36]。

GVHD的一線藥物是激素藥物，但是其治療效果并不理想，特別是對(duì)于激素耐藥的患者，該類患者預(yù)后較差[37]，并且2年總體生存率低于20%甚至更低[38]。MSCs缺乏人類白細(xì)胞抗原（HLA）Ⅱ類表達(dá)，這使得在沒(méi)有供體-受體匹配的情況下可以進(jìn)行異體給藥，同時(shí)MSCs強(qiáng)大的免疫抑制能力使其在預(yù)防和治療GVHD中發(fā)揮著重要作用[38]。

5 間充質(zhì)干細(xì)胞治療移植物抗宿主病的臨床研究

據(jù)統(tǒng)計(jì)，50%以上接受HSCT的患者發(fā)生了GVHD[39]。隨著造血干細(xì)胞移植數(shù)量的增加，特別是非血緣供者移植數(shù)量的增多，GVHD患者的數(shù)量將大幅增加，這對(duì)患者生存造成了威脅[29]。

GVHD在預(yù)防和治療方面都面臨挑戰(zhàn)。在預(yù)防性方面，移植后T細(xì)胞的活性抑制是最常用的預(yù)防策略。使用ATG和抗淋巴細(xì)胞球蛋白（antilymphocyte globulin，ALG）制劑測(cè)試了在體內(nèi)使用抗T細(xì)胞抗體預(yù)防GVHD的效果發(fā)現(xiàn)，這兩種藥物降低了GVHD的發(fā)病率，但它們?nèi)匀徊皇翘岣唛L(zhǎng)期生存率的最佳藥物[40]。在治療選擇上，類固醇藥物由于其強(qiáng)大的抗淋巴細(xì)胞和抗炎作用，仍然是治療GVHD的一線標(biāo)準(zhǔn)治療藥物。然而，類固醇藥物治療也有明顯的缺陷，在接受類固醇治療的GVHD患者中，只有不到一半的患者獲得完全緩解，更多患者出現(xiàn)類固醇難治性，OS仍較差[12]。盡管過(guò)去幾年在HSCT領(lǐng)域取得了重要進(jìn)展，但這幾乎仍沒(méi)有改善GVHD的發(fā)病率或病死率[41]。嚴(yán)重GVHD患者的長(zhǎng)期存活率預(yù)期仍很低：Ⅲ級(jí)為25%（5年），Ⅳ級(jí)為5%[42]。隨著異基因移植成為一種越來(lái)越有吸引力的臨床治療選擇，對(duì)GVHD新治療方法的探索也在持續(xù)加速。

MSCs聯(lián)合二線治療，如巴利昔單抗、CNI可提高治療SR-aGVHD的療效，降低二線藥物和cGVHD的藥物毒性而不增加GVHD的復(fù)發(fā)，且耐受性良好[43]。一項(xiàng)患有SR-GVHD的兒童和青少年的長(zhǎng)期跟蹤研究進(jìn)一步確認(rèn)了MSCs在治療GVHD方面的安全有效性。這項(xiàng)研究包括了25例患者，其中10例在HSCT術(shù)后死亡，存活患者觀察期中位值達(dá)到9.3年；15例患者有所緩解，其中76%達(dá)到PR，24%達(dá)到OR，并且經(jīng)過(guò)MSCs治療后，還實(shí)現(xiàn)了改善腸道和肝臟功能的反應(yīng)[44]。

另外在一項(xiàng)針對(duì)MSC治療cGVHD的前瞻性、單臂、單中心Ⅱ期研究中，對(duì)11例重度、難治性cGVHD患者在6 ～ 12個(gè)月中反復(fù)注射異體B-MSCs，其中有6例患者對(duì)B-MSCs治療符合美國(guó)NIH的反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)，并伴隨著GVHD相關(guān)癥狀和生活質(zhì)量的改善；該研究表明，對(duì)于嚴(yán)重SR-cGVHD患者，反復(fù)灌注MSCs是一種安全且有價(jià)值的治療選擇[45]。

對(duì)7項(xiàng)關(guān)于預(yù)防GVHD的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和3個(gè)關(guān)于治療GVHD的研究進(jìn)行的系統(tǒng)分析顯示，MSCs輸注可以降低cGVHD的發(fā)生率，但不能降低aGVHD的發(fā)生率，MSCs輸注可通過(guò)增加CR和延長(zhǎng)生存期，從而對(duì)已經(jīng)患有aGVHD的患者起到積極作用[29]。

6 結(jié)語(yǔ)與展望

來(lái)自隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）和非隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)（non-randomized controlled trial，NRCT）的證據(jù)表明，MSCs可以在HSCT中發(fā)揮包括促進(jìn)移植（U-MSC）、預(yù)防GVHD（主要是cGVHD）和改善aGVHD的重要作用。MSCs輸注僅在治療而非預(yù)防GVHD的情況下可提高患者生存率。目前對(duì)于GVHD的預(yù)防，在HSCT后輸注和使用U-MSC是抑制cGVHD發(fā)病率和增加移植成功率的最佳方法，并可能降低復(fù)發(fā)率和病死率。輸注MSCs能使大部分難治性GVHD患者的病情得到緩解，并延長(zhǎng)其生存時(shí)間，是一種安全有效治療難治性GVHD的新型手段，但是目前仍需大量隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)來(lái)對(duì)比不同治療方案對(duì)難治性GVHD的療效。在造血干細(xì)胞移植前輸注和使用B-MSC可能對(duì)患者有害，因此需要認(rèn)真考慮。由于納入薈萃分析的研究和患者數(shù)量有限，因此，未來(lái)需要通過(guò)更多的高質(zhì)量臨床試驗(yàn)對(duì)大量患者進(jìn)行驗(yàn)證，確定MSCs輸注對(duì)治療GVHD的臨床影響。同時(shí)MSCs的來(lái)源、細(xì)胞培養(yǎng)條件、傳代數(shù)、新鮮或冷凍保存以及輸注劑量和頻率均會(huì)影響MSCs治療的穩(wěn)定性。評(píng)價(jià)MSCs治療的最佳選擇方案仍有待深入，從而為MSCs的臨床應(yīng)用鋪平道路。