葉子園，郭 熙，郭守霞，繆騰飛，晁永明，劉華鏞，萬 朋*

(1.延邊大學(xué)醫(yī)學(xué)院，吉林 延吉 133002;2.吉林醫(yī)藥學(xué)院生理教研室，吉林 吉林 132013)

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是導(dǎo)致老年人嚴(yán)重記憶、認(rèn)識功能障礙的最主要原因，它是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性、退行性、變性疾病，起病緩慢、病程呈進(jìn)行性發(fā)展，臨床表現(xiàn)為以記憶力減退為主的多種認(rèn)知功能的減退，并伴有精神行為異常的表現(xiàn)[1]。

早期綜述[2]確定了20個與AD相關(guān)的危險因素，包括家族遺傳、社會學(xué)危險因素、心理學(xué)危險因素、生物學(xué)危險因素以及相關(guān)的疾病，如血管疾病和感染。根據(jù)最近的報道，本綜述重新考慮了這些目前被認(rèn)為是重要的危險因素，并討論了各種假說來解釋它們可能如何導(dǎo)致AD，本文針對各種因素以及相關(guān)疾病進(jìn)行綜述。

1 年齡與性別

經(jīng)流行病學(xué)研究表明，在年齡、性別、種族和社會階層等各種人口統(tǒng)計學(xué)因素中，年齡是AD認(rèn)知能力下降最重要的危險因素之一[3]。大量文獻(xiàn)顯示，在AD患者中性別差距非常顯著，女性患病率高于男性，患病比為3∶1，多達(dá)10.4%[4]。Maki[5]發(fā)現(xiàn)女性患病率高跟絕經(jīng)后雌激素水平的降低有關(guān)，體內(nèi)雌孕激素水平下降的圍絕經(jīng)期女性應(yīng)用激素替代療法降低了AD的發(fā)病率。患有AD的女性比患病男性具有明顯的病理變化。研究表明女性在AD病理的測量水平更高，特別是Tau蛋白纏結(jié)密度，在β-淀粉樣蛋白負(fù)荷上有明顯邊界差異，所以女性患阿爾茲海默癥比男性更常見[6]。

2 遺傳因素

遺傳因素已經(jīng)是人類所公認(rèn)的AD的病因。全世界已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有200個家族有基因突變引起的AD。常染色體顯性AD中，APP、PSEN1、PSEN2、APOE的高滲透突變導(dǎo)致單基因AD，通常發(fā)病較早。與無AD病史的個體相比較，父母、兄弟及姐妹患有AD個體稱為與AD具有一級關(guān)系。在家族疾病史上，可能與遺傳因素，也可能與環(huán)境因素有關(guān)。

Riccardo[7]發(fā)現(xiàn)3個新的AD相關(guān)基因位點包含AD和神經(jīng)退行性變相關(guān)基因，已知并推測與AD相關(guān)的生物學(xué)過程，表明基因與AD的關(guān)聯(lián)可能是與基因表達(dá)和前額葉皮層的DNA甲基化介導(dǎo)相關(guān)，其中母系比父系患病率高1.7倍。Shea[8]全基因組關(guān)聯(lián)研究已經(jīng)在歐洲人群中發(fā)現(xiàn)了40個與AD相關(guān)的位點，其中24個在全基因組提示意義上被重復(fù)。進(jìn)一步表明APOE、CR1、BIN1、TREM2、CLU、SORL1、ADAM10、ABCA7、CD33、SPI1、PILRA是其各自位點上可能的致病基因，導(dǎo)致學(xué)習(xí)記憶障礙并加強AD的患病率?；蚪McDNA可以使多種形式的基因處于轉(zhuǎn)錄控制下，通過不同的基因組整合位點產(chǎn)生不同野生型位點，為神經(jīng)元提供一種活性依賴性的機(jī)制來長期記錄和保留信息。這一過程可能與學(xué)習(xí)記憶與認(rèn)知依賴的神經(jīng)元功能有關(guān)，這種重組可能會影響大腦功能，并導(dǎo)致AD等大腦疾病[9]。Alberto[10]通過數(shù)據(jù)已經(jīng)證實，在表達(dá)人類APOE等位基因小鼠模型上增加APOE2或降低APOEA水平，增強其脂化，阻斷APOE和β淀粉樣蛋白(amyloid β-protein，Aβ)之間的互相作用，并將APOE4基因轉(zhuǎn)換為APOE2亞型和APOE3，為治療和預(yù)防AD提供了病理生理機(jī)制方面的新見解。

3 糖尿病

糖尿病是AD的可變風(fēng)險因素。許多研究表明糖尿病是AD的誘發(fā)因素之一[11]。研究已經(jīng)確定了一些重疊的神經(jīng)退行機(jī)制，認(rèn)為糖尿病引起的心腦血管問題，可能會阻斷血液流向大腦或引發(fā)腦卒中，結(jié)果造成AD。研究表明[12]，在AD患者的大腦中，約8.1%的大腦血管由于Aβ沉積發(fā)生了收縮變化，導(dǎo)致大腦減少約50%的血流，并減少了能量供應(yīng)，在AD患者中灰質(zhì)的血流量下降了約42%。

高糖狀態(tài)作為一個重要的危險因素，在觸發(fā)AD過程中起到了關(guān)鍵作用。糖尿病人群比非糖尿病人群更容易出現(xiàn)與衰老相關(guān)的認(rèn)知能力下降。研究證據(jù)表明2型糖尿病可能加劇Aβ沉積、Tau蛋白過磷酸化并破壞葡萄糖運輸、能量運輸、海馬框架和炎癥傳播通路，導(dǎo)致記憶和其他認(rèn)知能力喪失，從而嚴(yán)重干擾到日常生活[13]。近期科學(xué)家們[14]發(fā)現(xiàn)，3型糖尿病的分子機(jī)制IRS-1蛋白絲氨酸磷酸化增加(即IRS-1抑制)和IRS蛋白降解升高，引起毒性Aβ斑塊聚集、Tau蛋白過度磷酸化，可能會導(dǎo)致中央胰島素信號傳導(dǎo)過程受損、神經(jīng)毒素積累、神經(jīng)元應(yīng)激和神經(jīng)退行性變，確定AD是一種源于胰島素信號缺陷和不規(guī)則能量通路的疾病。

4 創(chuàng)傷性腦損傷

創(chuàng)傷性腦損傷(traumatic brain injury,TBI)與神經(jīng)退行性變和癡呆有關(guān)[15]。它不僅是一種誘因，同時也是研究AD某些病理特征的有效模型，如Aβ和Tau蛋白的積累。

對損傷后急性期死亡的相對年輕的TBI患者的尸檢顯示，彌漫性Aβ斑塊與灰質(zhì)和白質(zhì)周圍的Aβ斑塊相似，TBI誘導(dǎo)的神經(jīng)血管損傷加速淀粉樣Aβ的產(chǎn)生和血管周圍積累、動脈僵硬、Tau蛋白過度磷酸化和Tau/Aβ誘導(dǎo)的血腦屏障損傷，導(dǎo)致有害的前饋回路[16]。Jaime[17]等報道健康受試者在靜態(tài)呼吸暫停期間短暫缺氧后可引起輕度神經(jīng)元功能障礙或損傷，并刺激Aβ的產(chǎn)生，表明腦缺血應(yīng)激與Aβ沉積之間存在關(guān)系。

5 高膽固醇血癥

血液中膽固醇水平增高與AD發(fā)生有密切聯(lián)系[18-19]。高水平的血清膽固醇已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)與癡呆癥的風(fēng)險增加呈正相關(guān)，但膽固醇不能通過血腦屏障進(jìn)入大腦，因此Raúl[20]等將大腦中的膽固醇代謝與外周的膽固醇代謝分開研究，提出了膽固醇不同的氧化代謝物能夠通過血腦屏障從血液循環(huán)進(jìn)入大腦從而改善AD。

高膽固醇血癥相關(guān)基因也可導(dǎo)致AD。LRPI在腦中高度表達(dá)，Jerome[21-23]等研究表明LRPI通過Wnt5a信號通路阻止膽固醇在細(xì)胞內(nèi)積累，移除成年小鼠神經(jīng)元LRPI基因會導(dǎo)致大腦膽固醇的穩(wěn)態(tài)破壞，在LRPI基因中攜帶單倍體CCTA可能具有遺忘性輕度認(rèn)知障礙風(fēng)險，參與AD的早期發(fā)展階段。

綜上所述，AD是一種多因素疾病，危險因素包括年齡、性別、基因、糖尿病、創(chuàng)傷性腦損傷、高膽固醇血癥等。針對AD的重要因素，提高人們對AD的了解和認(rèn)識，以便于為AD的有效治療和干預(yù)提供客觀的科學(xué)依據(jù)。有關(guān)AD的相關(guān)機(jī)制并不完善，潛在的危險因素還有待研究，因此探索其他相關(guān)危險因素以減少風(fēng)險是一種預(yù)防和干預(yù)AD的可行性策略。