張斯琦，劉丹丹，孫美琪，譚一鳴，韋冬萍，付宇彤，陳思奇，方 芳*，王立國

(1.吉林醫(yī)藥學(xué)院檢驗學(xué)院，吉林 吉林 132013;2.吉林醫(yī)藥學(xué)院附屬醫(yī)院，吉林 吉林 132013)

根據(jù)國際癌癥研究機(jī)構(gòu)統(tǒng)計數(shù)據(jù)分析，2018年將有1810萬新的癌癥病例[1]。腫瘤細(xì)胞具有獨特的葡萄糖代謝特點，與正常細(xì)胞相比，癌細(xì)胞中的能量代謝是不同的。最早發(fā)現(xiàn)的腫瘤特異性代謝改變是重新規(guī)劃的能量代謝，也稱Warburg效應(yīng)，即有氧條件下癌細(xì)胞傾向于將葡萄糖代謝為乳酸。越來越多的研究表明，加速有氧糖酵解并不是線粒體功能失調(diào)或受損彌補每摩爾葡萄糖低ATP產(chǎn)量的主要后果。相反，在大多數(shù)腫瘤中，Warburg效應(yīng)是癌細(xì)胞“自私”的代謝重編程中心特征，被認(rèn)為是“癌癥的標(biāo)志”[2]。不同腫瘤的能量代謝途徑不同，大多數(shù)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)能方式既依賴于有氧糖酵解又依賴于氧化磷酸化(oxidative phosphorylation，OXPHOS)[3]。本文將重點討論腫瘤的能量代謝特點。

1 腫瘤細(xì)胞能量代謝特點

正常細(xì)胞代謝活動的能量消耗主要依賴于OXPHOS來滿足正常生命活動，這比糖酵解更有效。然而腫瘤細(xì)胞多通過糖酵解途徑，較少利用OXPHOS進(jìn)行產(chǎn)能。Warburg首次描述了在常氧條件下，腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)為高糖酵解的表型[4]。目前這種代謝方式在多種腫瘤中已證實存在，如肺癌[5]、乳腺癌[6]等。與此同時，高ATP的產(chǎn)能方式——線粒體OXPHOS，對腫瘤細(xì)胞的生長和增殖仍是不可或缺的。大多數(shù)腫瘤細(xì)胞在依賴有氧糖酵解的同時也需要OXPHOS提供 ATP。各種類型的腫瘤細(xì)胞系，包括乳腺癌、宮頸癌、胰腺癌和肝癌都表現(xiàn)出在葡萄糖有限的條件下，靈活地從有氧糖酵解切換到OXPHOS來獲取能量[7]。

2 大多數(shù)腫瘤細(xì)胞都依賴Warburg效應(yīng)

Warburg效應(yīng)構(gòu)成了70%～80%人類癌癥的代謝特征，有氧糖酵解為腫瘤細(xì)胞特有的供能方式。盡管Warburg效應(yīng)已經(jīng)被廣泛研究，糖酵解給腫瘤細(xì)胞帶來的精確優(yōu)勢仍然是難以捉摸的。接下來分以下三方面進(jìn)行描述。

(1)相比較OXPHOS而言，糖酵解途徑產(chǎn)生ATP的速度更快，對于腫瘤細(xì)胞快速增殖提供了最大程度的滿足[8]。

(2)糖酵解的產(chǎn)物促進(jìn)了細(xì)胞的增殖和侵襲：糖酵解中間產(chǎn)物如核苷酸、脂類、氨基酸等為細(xì)胞的合成代謝提供豐富的底物[9]；終產(chǎn)物乳酸可用于生物大分子的合成；乳酸排出胞外堆積形成酸性微環(huán)境，利于腫瘤細(xì)胞對周圍組織的侵襲和浸潤。

(3)有氧糖酵解能激活磷酸戊糖旁路途徑致谷胱甘肽的產(chǎn)量增加，這有利于腫瘤細(xì)胞對抗氧化的損傷[10]。

然而，通過線粒體的OXPHOS為腫瘤細(xì)胞供能的方式是不利的。一方面，OXPHOS通過三羧酸循環(huán)和電子傳遞鏈，完全將葡萄糖氧化成二氧化碳和水，不能用于生物分子的合成。另一方面，OXPHOS可導(dǎo)致活性氧增多，進(jìn)而增強(qiáng)活性氧對腫瘤細(xì)胞的毒性。

由于營養(yǎng)物質(zhì)對于腫瘤細(xì)胞來說很重要，它們會選擇最適合的增殖方式，而不是最大限度地產(chǎn)生ATP。綜合以上三點，似乎越來越清楚，腫瘤細(xì)胞為什么依賴糖酵解方式供能。

3 OXPHOS在腫瘤細(xì)胞中的作用不容忽視

Warburg 報道，腫瘤細(xì)胞的線粒體大多數(shù)存在永久缺陷[11]。但隨著海馬細(xì)胞能量代謝測定儀等技術(shù)的進(jìn)步，很多的研究表明，腫瘤線粒體的代謝并沒有缺陷，而是被重新編程以應(yīng)對增殖細(xì)胞中大分子合成的挑戰(zhàn)[12]。越來越多的證據(jù)顯示癌癥干細(xì)胞(cancer stem cell,CSCs)具有代謝可塑性，并偏向于線粒體氧化代謝[13]。這種代謝可塑性使CSCs能夠在與腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移部位相關(guān)的不利環(huán)境中生存。研究顯示，一些癌癥對OXPHOS途徑有依賴性。例如，上皮源性高漿液性卵巢癌細(xì)胞部分通過肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1A維持線粒體呼吸，并抵抗凋亡[14]。在胰腺導(dǎo)管腺癌細(xì)胞中，將癌基因消融后存活的休眠腫瘤細(xì)胞亞群和腫瘤復(fù)發(fā)具有CSCs的特征，并依賴氧化磷酸化來生存[15]。研究顯示，“反向Warburg效應(yīng)”也證明了OXPHOS在腫瘤細(xì)胞中的功能，在缺氧的腫瘤細(xì)胞中，糖酵解的終產(chǎn)物——乳酸并不作為廢料排出體外，而是被含氧腫瘤細(xì)胞作為“能量燃料”吸收。例如，上皮癌細(xì)胞誘導(dǎo)癌相關(guān)成纖維細(xì)胞的高糖酵解產(chǎn)生乳酸被乳酸脫氫酶B轉(zhuǎn)為丙酮酸，進(jìn)入線粒體供OXPHOS生成ATP[16]。

4 微環(huán)境中OXPHOS和有氧糖酵解間的轉(zhuǎn)換

癌細(xì)胞不是孤立存在的，它們與血管細(xì)胞、免疫細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞共存于一個獨特的、復(fù)雜的微環(huán)境[17]。研究顯示，酸中毒和缺氧是腫瘤微環(huán)境的生化標(biāo)志，深刻地調(diào)節(jié)著癌細(xì)胞的代謝和疾病的進(jìn)展[18]。不同的腫瘤細(xì)胞在不同的微環(huán)境下所依賴的產(chǎn)能方式有所不同，即便是同一種腫瘤的不同細(xì)胞型在微環(huán)境中所依賴的產(chǎn)能方式也不相同[19]。表現(xiàn)形式極其復(fù)雜，腫瘤細(xì)胞通過復(fù)雜的生物能量模式進(jìn)行轉(zhuǎn)變來更好的適應(yīng)微環(huán)境的改變，從而有利于自身的增殖和生長。

4.1 細(xì)胞在缺氧微環(huán)境下對OXPHOS和有氧糖酵解供能方式進(jìn)行轉(zhuǎn)換

腫瘤微環(huán)境的缺氧狀態(tài)是腫瘤細(xì)胞快速增殖、侵襲、局部腫瘤組織供血不足的結(jié)果。對缺氧微環(huán)境的適應(yīng)，一些腫瘤細(xì)胞主要減弱OXPHOS，增強(qiáng)有氧糖酵解，通過對能量模式的轉(zhuǎn)變，解決生存壓力以及增強(qiáng)腫瘤新生血管。例如，宮頸癌HeLa細(xì)胞和乳腺癌MCF細(xì)胞在缺氧條件下，OXPHOS對總ATP所點比例從79%和91%降低到29%和36%，這期間糖酵解產(chǎn)能增加[20]。白血病THP-1細(xì)胞在常氧條件下很大程度上依賴于線粒體中的OXPHOS，而在缺氧條件下，通過上調(diào)丙酮酸脫氫酶激酶1將代謝從OXPHOS轉(zhuǎn)變?yōu)樘墙徒?，對能量模式的切換有利于細(xì)胞更好的生長[19]。

4.2 細(xì)胞在酸性微環(huán)境下對OXPHOS和有氧糖酵解供能方式進(jìn)行轉(zhuǎn)換

研究顯示，腫瘤細(xì)胞依賴的高糖酵解使得終產(chǎn)物乳酸的產(chǎn)量增加，乳酸被轉(zhuǎn)運到胞外形成酸性微環(huán)境[21]。乳酸酸中毒條件：20 mmol/L乳酸，pH值為6.7[22]。一些腫瘤細(xì)胞在酸中毒的條件下，通過增強(qiáng)OXPHOS，減弱有氧糖酵解，如此的切換可進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲和浸潤。例如，包括宮頸癌HeLa細(xì)胞和肺癌A549細(xì)胞等在內(nèi)的一些癌細(xì)胞在正常條件下表現(xiàn)出典型的Warburg效應(yīng)，但在乳酸酸中毒下，糖酵解變少了，但“氧化”變多了，切換為非糖酵解表型[23]。Wu定量測量了HepG2、H1299等9個癌細(xì)胞系中糖酵解和OXPHOS產(chǎn)生的ATP的比值：在正常條件下，糖酵解和OXPHOS分別產(chǎn)生總ATP的23.7%～52.2%和47.8%～76.3%；然而，當(dāng)乳酸性酸中毒時，糖酵解和OXPHOS提供總ATP的5.7%～13.4%和86.6%～94.3%。該研究也表明了乳酸酸中毒下的癌細(xì)胞從Warburg效應(yīng)恢復(fù)到OXPHOS表型[24]。

5 總 結(jié)

腫瘤細(xì)胞的生長依賴于各種不同于正常細(xì)胞的生物代謝過程，能量代謝異常是腫瘤的典型特征之一。70%～80%人類癌癥的代謝都有Warburg效應(yīng)的參與，Warburg效應(yīng)是癌細(xì)胞代謝重編程的一個重要組成部分。與此同時，線粒體OXPHOS供能途徑也發(fā)揮了很重要的作用。腫瘤細(xì)胞所處的微環(huán)境比較復(fù)雜，既有富氧區(qū)，又有缺氧區(qū)，還同時存在缺氧和酸性微環(huán)境。為了應(yīng)對惡性細(xì)胞快速增長造成的缺氧、營養(yǎng)物質(zhì)缺乏、酸性物質(zhì)、化療等惡劣條件，瘤細(xì)胞通過在微環(huán)境中對能量代謝方式的轉(zhuǎn)變，使癌細(xì)胞能夠擺脫典型的調(diào)節(jié)約束，提高代謝適應(yīng)能力；與此同時，癌細(xì)胞可以招募其鄰近的非惡性細(xì)胞，包括成纖維細(xì)胞、免疫細(xì)胞以及非細(xì)胞成分，為其持續(xù)、不受控制的生長、侵襲和轉(zhuǎn)移提供最大的可能[25]。綜上所述，深入研究腫瘤細(xì)胞能量代謝特點，在腫瘤個體化治療中至關(guān)重要。