徐 沖，郭黎黎

(1.吉林省神經(jīng)精神病醫(yī)院藥劑科，吉林 四平 136000；2.四平市平西鄉(xiāng)衛(wèi)生院藥劑科，吉林 四平 136099)

開顱手術(shù)術(shù)后顱內(nèi)感染是嚴重、常見的并發(fā)癥之一。清潔手術(shù)術(shù)后顱內(nèi)感染的發(fā)生率在2.6%～5%，術(shù)后顱內(nèi)感染患者分離革蘭陰性病原菌中以鮑曼不動桿菌的分離率較高[1-2]。廣泛耐藥鮑曼不動桿菌(Extensively Drug Resistant A.baumannii，XDRAB)是指僅對1～2種潛在有抗不動桿菌活性的藥物，主要指替加環(huán)素和/或多黏菌素敏感的菌株[3]。由于血-腦屏障的存在，使得很多抗菌藥物難以進入腦脊液循環(huán)，敏感藥物透過率低，顱內(nèi)感染XDRAB給臨床治療帶來了嚴峻挑戰(zhàn)。本研究通過分析臨床藥師參與的1例顱內(nèi)感染XDRAB患者抗菌藥物治療方案的制定過程，為臨床提供參考。

1 病例簡介

患者，男性，59歲，身高176 cm，體重72 kg，以“左側(cè)肢體活動障礙3 d”于2019年5月28日入院。患者3 d前晨起時肢體活動障礙，伴大小便失禁，無惡心嘔吐。頭CT示右側(cè)基底節(jié)區(qū)腦出血。既往史：高血壓病史4年，未系統(tǒng)服用藥物治療，血壓控制不佳；1年前于外院診斷為腎功能不全(代償期)。否認其他疾病史。入院查體：體溫36.9 ℃，脈搏105次/min，呼吸19次/min，血壓189/100 mmHg(1 mmHg=133.3 Pa)。雙側(cè)瞳孔等大同圓，光反射存在，雙肺呼吸音粗糙，未聞及干濕啰音。左側(cè)babinski征陽性。輔助檢查，血常規(guī)：白細胞16.82×109/L，中性粒細胞百分比91.3%；生化：降鈣素原0.16 μg/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶49.34 U/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶39 U/L，尿素氮8.74 mmol/L，血肌酐148.6 μmol/L，血紅蛋白106.0 g/L。頭部MRI：顱內(nèi)出血量較前明顯增多。入院診斷：①右側(cè)基底節(jié)區(qū)腦出血；②慢性腎功能不全；③高血壓病3級(極高危險組)。

患者入院后行腦血腫清除術(shù)，術(shù)后第4日患者突發(fā)高熱，體溫波動于38.5～39 ℃之間，給予患者腰穿并置管引流。腦脊液檢查示：腦脊液黃色、渾濁，壓力220 mmH2O(1 mmH2O=9.81 Pa)，潘氏試驗(++)，白細胞2.5×109/L，氯化物101.8 mmol/L，葡萄糖0.25 mmol/L，蛋白3.9 g/L。血常規(guī)：白細胞16.35×109/L，中性粒細胞百分比92.8%，降鈣素原12.25 μg/L。

2 分析討論

患者術(shù)后第4日突發(fā)高熱，腦脊液呈黃色、渾濁，白細胞升高，高度懷疑顱內(nèi)感染，應(yīng)盡早給予經(jīng)驗性抗感染治療。經(jīng)驗性予患者萬古霉素聯(lián)合美羅培南抗感染治療，盡可能覆蓋到可能致病菌。但患者用藥后癥狀不斷加重，多次腦脊液培養(yǎng)及藥敏結(jié)果均顯示為XDRAB。根據(jù)目前專家共識[3-4]推薦的XDRAB聯(lián)合用藥方案包括以多黏菌素/舒巴坦及其復合制劑/替加環(huán)素為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案。考慮到患者存在慢性腎功能不全，多黏菌素對腎臟損害較大且較常見，暫不予優(yōu)先考慮。患者腦脊液藥敏顯示替加環(huán)素敏感。醫(yī)院2018年細菌耐藥監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示：鮑曼不動桿菌對替加環(huán)素的耐藥率為3.7%，故為患者選擇以替加環(huán)素為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥方案。舒巴坦可以通過結(jié)合不動桿菌中的PBP-2直接發(fā)揮殺菌活性，可作為治療鮑曼不動桿菌感染的推薦藥物[5]。Falagas等[6]的研究及抗菌藥物超說明書用法專家共識[7]均表明，替加環(huán)素高劑量組(100 mg)有效率高且未觀察到不良反應(yīng)隨劑量增加而上升。藥師建議予患者高劑量注射替加環(huán)素(100 mg，12 h一次)聯(lián)合頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉(3.0 g，8 h一次)治療?；颊呓o予足量靜脈敏感抗生素治療效果不佳，用藥后臨床癥狀未緩解，藥師考慮原因為血腦屏障的因素。替加環(huán)素的血腦屏障透過率僅為11%[8]，由于其組織分布廣泛，血藥濃度低、穿透血-腦屏障能力較差，對于XDRAB所致顱內(nèi)感染，在腦脊液中不能達到MIC的濃度要求[9]。

鞘內(nèi)注射是在蛛網(wǎng)膜下腔中由腰穿注入藥物,使腦脊液中藥物彌散,血藥濃度提高，腰穿鞘內(nèi)注射抗生素不需要透過血腦屏障,作用直接,在感染區(qū)達到有效藥物濃度[10-11]。但替加環(huán)素說明書中無鞘內(nèi)注射給藥途徑，且由于替加環(huán)素在國內(nèi)外上市時間較短，缺乏大樣本病例研究。關(guān)于替加環(huán)素鞘內(nèi)注射的文獻報道較少，相關(guān)文獻中均顯示在靜脈應(yīng)用抗生素基礎(chǔ)上輔以鞘內(nèi)注射治療顱內(nèi)感染可獲得顯著臨床療效[9，12-15]。但考慮到鞘內(nèi)注射可能存在一定的危險性，不宜給予過大劑量。患者在繼續(xù)應(yīng)用替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉基礎(chǔ)上，輔以替加環(huán)素2.5 mg，2次/d,鞘內(nèi)注射，給藥后夾閉引流管2 h。鞘內(nèi)注射屬于超說明書用藥，告知患者家屬并簽訂知情同意書。治療5 d后患者體溫、血常規(guī)、腦脊液生化指標好轉(zhuǎn)，隨后連續(xù)給藥2周，復查血常規(guī)及腦脊液正常，腦脊液培養(yǎng)陰性。

大部分文獻均報道未產(chǎn)生可能與替加環(huán)素鞘內(nèi)注射相關(guān)的抽搐、過敏及神經(jīng)毒性反應(yīng)[9，13-14]，提示安全性較高。本例患者鞘內(nèi)注射后也未發(fā)生相關(guān)不良反應(yīng)。但也有文獻[15]報道患者于鞘內(nèi)注射替加環(huán)素2周后出現(xiàn)右側(cè)上下肢顫抖，停用后癥狀消失，很可能與鞘內(nèi)注射替加環(huán)素相關(guān)。所以在應(yīng)用鞘內(nèi)給藥時也要警惕可能出現(xiàn)的頭痛、下肢麻木、癲癇、截癱等不良反應(yīng)。

因有血-腦屏障的存在，抗菌藥物在腦脊液中往往不能獲得有效的血藥濃度，顱內(nèi)感染的治療本就較為困難，感染XDRAB更是加大了治療難度。本例患者靜脈應(yīng)用足量敏感抗生素治療效果不佳，通過加用鞘內(nèi)給藥最終患者治愈，為臨床用藥提供了參考。在靜脈用藥基礎(chǔ)上輔以鞘內(nèi)注射是治療顱內(nèi)XDRAB感染的有效手段，但在應(yīng)用時要警惕可能發(fā)生的不良反應(yīng)。由于現(xiàn)有樣本量較少，均為個案，存在一定局限性。對于鞘內(nèi)注射替加環(huán)素的治療價值、用藥劑量及安全性還有待于進一步研究證明。