張瑤，胡占嵩，屠瑩，陳麗娟

(天津市胸科醫(yī)院藥劑科，天津 300222)

肺炎支原體(mycoplasma pneumoniae，MP)是學(xué)齡期兒童社區(qū)獲得性肺炎的常見(jiàn)病原體，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)耐藥的支原體感染更易有肺外表現(xiàn)，從而進(jìn)展為難治性支原體肺炎(refractory mycoplasma Pneumoniae pneumonia，RMPP)[1]。約25%患兒有其他系統(tǒng)累及，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀發(fā)生率10%，最常見(jiàn)為腦炎[2]。對(duì)于8歲以下大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥效不佳的RMPP合并腦炎患兒，如何選擇抗感染治療的最佳方案，權(quán)衡藥物對(duì)中樞系統(tǒng)的影響，找到超說(shuō)明書(shū)用藥風(fēng)險(xiǎn)利弊的平衡點(diǎn)，是處理該類(lèi)問(wèn)題的關(guān)鍵。臨床藥師參與1例RMPP合并腦炎患兒的治療過(guò)程，參與給藥方案的制定，監(jiān)測(cè)療效與不良反應(yīng)，為臨床提供有效的藥學(xué)服務(wù)。

1 病例概況

患兒，男，7歲，身高123 cm，體質(zhì)量25 kg。因“間斷發(fā)熱10 d”入院?；純?0 d前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高至38.5 ℃，伴干咳，無(wú)頭暈頭痛，無(wú)嘔吐，在家服用蒲地藍(lán)口服液治療后仍未見(jiàn)好轉(zhuǎn)，咳嗽較前加重，后至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就醫(yī)，行血常規(guī)檢查，白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)：12.37×109·L-1(↑)，中性粒細(xì)胞百分比(N%)：89.3%(↑)，給予頭孢呋辛0.75 g，bid，靜脈滴注，聯(lián)合阿奇霉素0.25 g，qd，po；間斷給予對(duì)乙酰氨基酚退熱以及補(bǔ)液等對(duì)癥處理，3 d后咳嗽稍好轉(zhuǎn)，體溫可降至37.5 ℃，后自行出院。3 d前再次出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高39 ℃，伴頭痛，遂至我院急診，行血常規(guī)檢查，WBC：9.89×109·L-1，N%：74.7%，胸部X線片提示：雙肺散在斑片影，體檢未見(jiàn)陽(yáng)性體征，給予阿奇霉素0.25 g，qd，靜脈滴注；聯(lián)合奧司他韋顆粒60 mg，bid，po，治療3 d未見(jiàn)明顯好轉(zhuǎn)，體溫最高38.3 ℃，于2021年7月18日由急診收入院治療。入院體檢：體溫 38 ℃，心率 110次·min-1，呼吸頻率 29次·min-1，神清，四肢肌力正常。神經(jīng)系統(tǒng)檢查未見(jiàn)異常，全身皮膚黏膜未見(jiàn)皮疹，無(wú)鼻翼煽動(dòng)，口唇無(wú)發(fā)紺，聽(tīng)診雙肺呼吸音粗，未聞及啰音。入院診斷：肺炎。

2 主要治療經(jīng)過(guò)

患兒入院當(dāng)日完善相關(guān)檢查，WBC：6.82×109·L-1，N%：59.7%，降鈣素原(PCT)<0.05 ng·mL-1，C反應(yīng)蛋白(CRP)：46.5 mg·L-1(↑)，支原體-IgM 1：160，胸部CT平掃：雙側(cè)中下肺斑片狀低密度影。結(jié)合臨床表現(xiàn)、血常規(guī)特點(diǎn)及抗體滴度考慮支原體肺炎，予注射用阿奇霉素10 mg·kg-1(0.25 g)，qd，氨溴索注射液15 mg，bid，布地奈德1 mg，bid，霧化吸入以及退熱補(bǔ)液等對(duì)癥處理。

給藥7 d后患者體溫仍維持在約38 ℃，伴有咳嗽咯痰，CRP：68.6 mg·L-1(↑)，血沉(ESR)：38 mm·h-1(↑)，乳酸脫氫酶(LDH)：468 U·L-1(↑)，入院第8天患兒出現(xiàn)精神差及嗜睡，發(fā)熱時(shí)伴有譫語(yǔ)，神經(jīng)系統(tǒng)體檢：四肢肌力正常，腦膜刺激征陽(yáng)性，考慮存在腦炎，加用阿昔洛韋0.25 g，q8h，聯(lián)合頭孢曲松0.5 g，qd，靜脈滴注，腰穿結(jié)果回報(bào)腦脊液：顱壓120 mmH2O(1 mmH2O=0.009 8 kPa)，腦脊液常規(guī)：腦脊液清亮，WBC 13×106·L-1，腦脊液生化：蛋白18 mg·dL-1，葡萄糖3.16 mmol·L-1，氯124 mmol·L-1，加用20%甘露醇注射液125 mL，q8h，降顱壓。腦脊液病毒抗體、抗酸染色、結(jié)明三項(xiàng)、結(jié)核感染T細(xì)胞檢測(cè)、墨汁染色均為陰性；血、腦脊液抗NMDA受體抗體(-)，血清和腦脊液相關(guān)病毒檢測(cè)均陰性，頭顱磁共振成像結(jié)果：腦實(shí)質(zhì)未見(jiàn)異常信號(hào)。

加用阿昔洛韋和頭孢曲松后，患兒仍間斷發(fā)熱，入院第9天患兒出現(xiàn)左下側(cè)肢體抽動(dòng)，腦電圖示彌漫性慢波，考慮癲癇發(fā)作，給予左乙拉西坦0.25 g，q12h，復(fù)查胸部X線片顯示肺部滲出影較前擴(kuò)大，WBC：9.54×109·L-1，N%：65.7%，CRP：82 mg·L-1(↑)，血清支原體-IgM 1：640。入院第12天腦脊液支原體-IgM陽(yáng)性，腦脊液支原體-PCR陽(yáng)性，結(jié)合患兒臨床表現(xiàn)及腦電圖改變，診斷支原體腦炎，停用阿昔洛韋和頭孢曲松，加用甲潑尼龍1 mg·kg-1·d-1抑制免疫炎癥反應(yīng)，醫(yī)師考慮阿奇霉素耐藥的RMPP合并腦炎，停用阿奇霉素，換用左氧氟沙星10 mg·kg-1·d-1靜脈滴注，并告知家長(zhǎng)用藥風(fēng)險(xiǎn)，簽署知情同意書(shū)。患兒當(dāng)日左氧氟沙星輸注過(guò)程中出現(xiàn)皮膚瘙癢，雙下肢皮疹，呈散在粟粒大小淡紅色丘疹，且患兒表現(xiàn)進(jìn)一步躁動(dòng)不安。考慮患兒近期曾出現(xiàn)癲癇癥狀，藥師查閱相關(guān)文獻(xiàn)權(quán)衡利弊后，建議停用左氧氟沙星，換用多西環(huán)素片，首日2.2 mg·kg-1，q12h，繼以2.2 mg·kg-1，qd，再次告知家長(zhǎng)用藥風(fēng)險(xiǎn)，并簽署知情同意書(shū)。

入院第19天，患兒體溫降至37.2 ℃，精神狀態(tài)恢復(fù)正常，復(fù)查WBC：8.97×109·L-1，N%：62%，CRP：30 mg·L-1(↑)，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)：13 U·L-1，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)：18 U·L-1，再次行腰部穿刺化驗(yàn)?zāi)X脊液，顱內(nèi)壓80 mmH2O，腦脊液常規(guī)：WBC 2×106·L-1，腦脊液生化：蛋白、糖、氯化物均正常，停用甘露醇，加用丙種球蛋白400 mg·kg-1·d-1治療5 d。腦脊液支原體-IgM陰性，支原體-PCR陰性，入院第24天病理征轉(zhuǎn)為陰性，入院2 d復(fù)查腦電圖恢復(fù)正常，治療期間患兒肝功能、血常規(guī)正常，未出現(xiàn)牙齒皮膚變色、惡心嘔吐和精神癥狀，2周后停用多西環(huán)素，患兒平穩(wěn)出院，出院后11 d復(fù)查胸部X線片恢復(fù)正常，后對(duì)其階段性隨訪，未出現(xiàn)牙齒皮膚變色等不良反應(yīng)，生長(zhǎng)發(fā)育正常。

3 討論

3.1阿奇霉素抗感染治療效果不佳的原因分析 目前國(guó)內(nèi)外均推薦大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物阿奇霉素作為兒童支原體肺炎的一線藥物[1，3-4]。該患兒阿奇霉素連續(xù)治療超過(guò)2周，臨床癥狀和肺部影像學(xué)持續(xù)加重，提示其對(duì)阿奇霉素常規(guī)治療反應(yīng)較差，進(jìn)而確診為RMPP[1]。臨床藥師針對(duì)治療期間用藥情況，結(jié)合患兒發(fā)病特點(diǎn)及阿奇霉素的藥理學(xué)特性與機(jī)制，對(duì)其治療效果不佳的原因做出如下分析。

3.1.1阿奇霉素藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)與療效的相關(guān)性 本病例中患兒自急診開(kāi)始靜脈應(yīng)用阿奇霉素>14 d，仍持續(xù)發(fā)熱、咳嗽咯痰，胸部X線片提示肺部感染加重，并進(jìn)一步發(fā)展為支原體腦炎。支原體腦炎可分為早發(fā)型和晚發(fā)型。早發(fā)型多由支原體直接入侵腦組織所致，晚發(fā)型則為發(fā)熱后>7 d出現(xiàn)癥狀。該患兒在發(fā)熱后14 d出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，屬于晚發(fā)型，考慮免疫介導(dǎo)參與[5]。盡管阿奇霉素的免疫調(diào)節(jié)作用對(duì)于免疫介導(dǎo)參與的支原體腦炎具有一定優(yōu)勢(shì)，然而阿奇霉素治療中樞系統(tǒng)感染一直存在爭(zhēng)議。阿奇霉素的肺泡巨噬細(xì)胞濃度/血藥濃度>400%[6]，Vd=31 L·kg-1[7]，具有較高的生物利用度。盡管阿奇霉素的肺組織穿透性較強(qiáng)，其對(duì)炎性腦膜的相對(duì)穿透率僅為1%，通常被認(rèn)為不能透過(guò)血腦屏障，且阿奇霉素半衰期較長(zhǎng)[8]，藥物進(jìn)入組織相對(duì)較慢，不常規(guī)用于中樞系統(tǒng)感染的治療，因此阿奇霉素在顱腦組織的分布可及性差與療效不佳有一定的相關(guān)性。由于支原體腦炎進(jìn)展迅速，若癥狀持續(xù)加重則嚴(yán)重影響患兒預(yù)后，故在長(zhǎng)時(shí)間使用阿奇霉素治療效果不佳時(shí)，應(yīng)及時(shí)調(diào)整抗菌藥物，才能有效降低病死率，減少患兒后遺癥的發(fā)生。

3.1.2阿奇霉素耐藥的產(chǎn)生對(duì)療效的影響 近年來(lái)，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)耐藥肺炎支原體發(fā)生率明顯增高，相對(duì)于歐美發(fā)達(dá)國(guó)家，我國(guó)呈現(xiàn)出更為嚴(yán)峻的耐藥形勢(shì)[9]。有學(xué)者研究北京耐大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物MP的檢出率由2008年的68.9%升至2012年的97%[10]。亦有文獻(xiàn)報(bào)道患者近期MP感染情況以及不規(guī)律應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物與MP耐藥基因的產(chǎn)生也具有一定相關(guān)性[11]?，F(xiàn)已明確支原體耐藥菌株變異部位主要在23s rRNA基因V區(qū)[12-13]，可導(dǎo)致MP產(chǎn)生的黏附素表面抗原與抗菌藥物的親和力下降，導(dǎo)致受體甲基化或者藥物外排，引起大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物治療無(wú)效。A2063G和A2064G位點(diǎn)的突變與大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)的耐藥和MIC變化相關(guān)，但對(duì)于四環(huán)素類(lèi)、喹諾酮類(lèi)藥物均不耐藥[13]。該患兒自急診應(yīng)用阿奇霉素時(shí)間>2周，依然效果不佳，臨床應(yīng)考慮不除外病原體本身對(duì)大環(huán)內(nèi)酯耐藥，或因小劑量長(zhǎng)療程以及間斷給藥，誘導(dǎo)耐藥基因的產(chǎn)生。目前對(duì)四環(huán)素類(lèi)和氟喹諾酮類(lèi)藥物的獲得性耐藥在肺炎支原體臨床分離株中筆者未見(jiàn)報(bào)道，這也為阿奇霉素耐藥后治療方案的及時(shí)調(diào)整提供可能。

3.2阿奇霉素療效不佳時(shí)其他藥物的選擇

3.2.1左氧氟沙星的超說(shuō)明書(shū)應(yīng)用與不良反應(yīng)監(jiān)護(hù) 參照《美國(guó)傳染病學(xué)會(huì)2008年版腦炎臨床診療指南》[14]，對(duì)于細(xì)菌性腦炎，肺炎支原體感染者可采用氟喹諾酮類(lèi)藥物進(jìn)行抗菌治療。左氧氟沙星肺泡上皮襯液濃度/血藥濃度≥100%[6]，對(duì)炎性腦膜的相對(duì)穿透率為15%，Vd=1.3 L·kg-1[7]，具有快速殺菌、組織滲透性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)。然而由于在幼年動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)可引起關(guān)節(jié)和軟骨損傷，左氧氟沙星在兒童中的應(yīng)用受到限制。近年來(lái)隨著認(rèn)識(shí)的不斷深入，左氧氟沙星在兒童中的臨床應(yīng)用循證研究日益完善?！睹绹?guó)2011年嬰幼兒及兒童社區(qū)獲得性肺炎管理的臨床實(shí)踐指南》[4]指出對(duì)于支原體肺炎首選阿奇霉素，替代藥物可用左氧氟沙星，且文獻(xiàn)支持可用于兒童重癥RMPP，認(rèn)為喹諾酮類(lèi)在疾病中的獲益超過(guò)輕微的短期關(guān)節(jié)毒性風(fēng)險(xiǎn)[15-16]?！斗Z酮類(lèi)抗菌藥物在兒童應(yīng)用中的專(zhuān)家共識(shí)2018》[16]對(duì)于5～16歲兒童CAP，左氧氟沙星的推薦劑量為8～10 mg·kg-1，qd。但對(duì)于本例7歲患兒，左氧氟沙星的使用仍為超說(shuō)明書(shū)應(yīng)用，因此在使用前臨床藥師建議充分權(quán)衡利弊風(fēng)險(xiǎn)，醫(yī)生也與家長(zhǎng)進(jìn)行充分溝通，并簽署知情同意書(shū)。后患兒在輸注左氧氟沙星過(guò)程中出現(xiàn)皮疹，與用藥有明顯時(shí)間相關(guān)性，并進(jìn)一步出現(xiàn)躁動(dòng)不安。因患兒近期曾有癲癇癥狀，考慮到皮疹不良反應(yīng)和躁動(dòng)癥狀與左氧氟沙星使用的相關(guān)性，臨床藥師建議停用該藥。由于及時(shí)停用藥物，患兒的皮疹和躁動(dòng)癥狀也隨之減輕，也充分提示，對(duì)于左氧氟沙星超說(shuō)明書(shū)用藥治療之前，應(yīng)充分評(píng)估用藥獲益與風(fēng)險(xiǎn)，密切監(jiān)護(hù)兒童短期內(nèi)使用喹諾酮類(lèi)藥物可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病及癲癇病史的患兒應(yīng)謹(jǐn)慎應(yīng)用，并在使用過(guò)程中嚴(yán)格控制劑量和時(shí)間，進(jìn)一步避免不良反應(yīng)的發(fā)生。

3.2.2多西環(huán)素的超說(shuō)明書(shū)應(yīng)用與監(jiān)測(cè)隨訪 多西環(huán)素的肺泡上皮襯液濃度/血藥濃度≥100%[6]，對(duì)炎性和非炎性腦膜的相對(duì)穿透率為25%，Vd=0.75 L·kg-1[7]，在兒童中的生物利用度為89.6%[17]，對(duì)肺部和腦組織穿透性較好。《桑福德抗微生物治療指南(48版)》[18]推薦用于腦炎治療，若考慮支原體感染，可選用多西環(huán)素。然而多西環(huán)素說(shuō)明書(shū)中限制的適用年齡>8歲患兒，劑量為首日2.2 mg·kg-1，q12h，繼以2.2～4.4 mg·kg-1，qd，或2.2 mg·kg-1，q12h，本例7歲患兒用藥仍為超說(shuō)明書(shū)使用。臨床藥師進(jìn)一步查閱LactMed數(shù)據(jù)庫(kù)，信息提示<8歲兒童使用多西環(huán)素在21 d的療程以內(nèi)是可以接受的。考慮到目前患兒的病情需要和用藥選擇的困難性，臨床藥師進(jìn)一步查閱多西環(huán)素相關(guān)兒童用藥的循證研究。使用劑量方面：有研究收集47例兒童靜脈和口服給予多西環(huán)素(<8歲14例)的PK數(shù)據(jù)，建立群體藥動(dòng)學(xué)模型[17]，研究發(fā)現(xiàn)2～8歲組和8～18歲組清除率和分布容積差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示低年齡組可以使用與高年齡組相同的劑量(首日2.2 mg·kg-1，q12h，繼以2.2 mg·kg-1·d-1，qd)。不良反應(yīng)方面：多西環(huán)素具有較低的螯合鈣能力，為四環(huán)素的1/4～1/3[19]，與米諾環(huán)素比較，產(chǎn)生的眩暈、皮膚組織色素沉著、光敏等不良反應(yīng)均相對(duì)較少[20]。有文獻(xiàn)研究38例平均年齡4.7歲的懷疑為中樞系統(tǒng)感染患兒[21]，其中確診病例中50%以上伴有腦炎或腦膜炎表現(xiàn)。多西環(huán)素維持劑量為5 mg·kg-1·d-1，治療中位時(shí)間12.5 d時(shí)，未檢出相關(guān)牙齒變化(包括發(fā)育中牙齒的四環(huán)素樣染色或釉質(zhì)發(fā)育不良)，而發(fā)育性牙齒缺陷和氟病樣低礦化表現(xiàn)均與多西環(huán)素?zé)o關(guān)。使用療程方面：在<8歲兒童中(新生兒期除外)，多西環(huán)素使用治療長(zhǎng)達(dá)10 d，短期牙科染色的風(fēng)險(xiǎn)可忽略不計(jì)(<1%)[22]。臨床藥師綜合以上文獻(xiàn)，推薦該7歲患兒采用多西環(huán)素首日2.2 mg·kg-1，q12h，繼以2.2 mg·kg-1，qd，作為治療方案，同時(shí)告知家長(zhǎng)用藥風(fēng)險(xiǎn)，并簽署知情同意書(shū)?；純哼B續(xù)使用1周后體溫降至正常，精神狀態(tài)恢復(fù)，密切對(duì)患兒進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)，治療2周期間肝功能、血常規(guī)未出現(xiàn)異常，未出現(xiàn)惡心嘔吐和中樞系統(tǒng)癥狀，患兒出院后對(duì)其階段性隨訪，未出現(xiàn)牙齒變色等不良反應(yīng)，生長(zhǎng)發(fā)育正常。

4 臨床藥師在治療過(guò)程中的經(jīng)驗(yàn)與啟示

在本例的治療過(guò)程中，臨床藥師全程參與患兒的病情評(píng)估。面對(duì)RMPP合并腦炎的8歲以下患兒，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥效不佳時(shí)抗菌藥物如何選擇這一治療矛盾，臨床藥師通過(guò)查閱相關(guān)資料，權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)利弊，給出了較為合理的治療方案和調(diào)整建議，并進(jìn)行全程化藥學(xué)監(jiān)護(hù)，同時(shí)也為今后遇到此類(lèi)病例提供經(jīng)驗(yàn)與啟示。

RMPP患者病情進(jìn)展迅速，由于支原體的細(xì)胞膜脂質(zhì)抗原與宿主細(xì)胞有共同的抗原成分，機(jī)體在刺激下產(chǎn)生自身抗體，極易引起肺外組織累及，特別是累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)[23]。無(wú)論是支原體直接侵襲的早發(fā)型腦炎還是免疫介導(dǎo)的晚發(fā)型腦炎，均應(yīng)予以積極地抗生素治療，且應(yīng)選用可兼顧肺部感染和顱腦感染的抗菌藥物。阿奇霉素仍為8歲以下兒童支原體感染的首選治療藥物，若阿奇霉素效果不佳時(shí)，應(yīng)充分考慮藥物是否達(dá)到感染部位的有效濃度，并不除外耐藥基因誘導(dǎo)產(chǎn)生的可能性。對(duì)于支原體肺炎合并腦炎患兒的治療，阿奇霉素效果不佳時(shí)，使用喹諾酮類(lèi)和四環(huán)素類(lèi)藥物前應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)/利益評(píng)估，關(guān)注可能的不良反應(yīng)。依照相關(guān)指南與循證證據(jù)，在權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)利弊后謹(jǐn)慎使用，并嚴(yán)格控制劑量和時(shí)間，避免長(zhǎng)期用藥，同時(shí)密切注意短期可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)(如骨骼變化、中樞神經(jīng)系統(tǒng)影響等)，并對(duì)肝腎功能、血常規(guī)進(jìn)行及時(shí)監(jiān)測(cè)，作為超說(shuō)明書(shū)用藥務(wù)必告知家屬簽署知情同意書(shū)，應(yīng)用前提示用藥風(fēng)險(xiǎn)，過(guò)程中監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)，并對(duì)患兒的遠(yuǎn)期預(yù)后以及生長(zhǎng)發(fā)育情況定期隨訪。

5 結(jié)束語(yǔ)

本例梳理臨床藥師參與RMPP合并腦炎患兒治療的全過(guò)程，并進(jìn)行實(shí)踐總結(jié)。該例充分發(fā)揮臨床藥師運(yùn)用藥學(xué)知識(shí)分析解決臨床問(wèn)題的能力，對(duì)患兒進(jìn)行較為全面的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，并在藥物選擇與使用的過(guò)程中，充分權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)利弊，在保證臨床用藥有效、安全中發(fā)揮一定的作用。