胡琪，陶雪，蔣敏，劉雨蒙，郭文玫，3，龍恩武，4，邊原，4，童榮生，4

(1.電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院，成都 610054；2.西南醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，瀘州 646000；3.電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦女兒童醫(yī)院·成都市婦女兒童中心醫(yī)院，成都 611731；4.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院/電子科技大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部·個(gè)體化藥物治療四川省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，成都 610072)

帕金森病(Parkinson diesease，PD)是僅次于阿爾茨海默癥的第二大神經(jīng)退行性疾病，特點(diǎn)是運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知障礙[1]。隨著全球人口老齡化和人均壽命的延長(zhǎng)，PD等與年齡相關(guān)的疾病越來(lái)越受到科學(xué)界的關(guān)注。據(jù)估計(jì)，到2030年，我國(guó)PD患者將達(dá)到500萬(wàn)例，給社會(huì)帶來(lái)巨大負(fù)擔(dān)[2-3]。目前，PD治療藥物有限，仍以對(duì)癥治療為主，長(zhǎng)期使用還會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥[4]。PD發(fā)病機(jī)制復(fù)雜且不獨(dú)立[5-8]，多靶點(diǎn)新型藥物研發(fā)已成為重要研究方向。同時(shí)，多靶點(diǎn)“老藥新用”能明顯減少研發(fā)成本和時(shí)間，具有重要價(jià)值。

丁苯酞(N-Butylphthalide，NBP)是繼青蒿素和雙環(huán)醇之后我國(guó)第3個(gè)擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥物，也是全球第一個(gè)以“缺血性腦卒中治療”為主要適應(yīng)證的全新化學(xué)藥物[9]，可改善患者的神經(jīng)功能、認(rèn)知功能和生活能力，療效確切且安全性好[10]。近年來(lái)大量研究表明，NBP保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞的作用機(jī)制與PD的發(fā)病機(jī)制有一定關(guān)聯(lián)，可緩解PD患者癥狀[11-12]。因此，NBP可能是治療PD的有效藥物[13]?；贜BP對(duì)PD治療的巨大潛力，筆者擬對(duì)NBP治療PD的臨床前研究及臨床試驗(yàn)研究進(jìn)行總結(jié)，為PD治療用藥提供參考依據(jù)。

1 NBP治療PD的臨床前研究

從天然食用植物芹菜籽中提取得到的NBP為多靶點(diǎn)抗腦缺血藥物，有多種藥理作用，包括改善線粒體功能、抗氧化應(yīng)激和抑制細(xì)胞調(diào)亡等[14]。免疫炎性、氧化應(yīng)激在PD的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。NLRP3炎癥小體的激活和α-突觸核蛋白的聚集與神經(jīng)炎癥密切相關(guān)。在1-甲基4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶(1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine，MPTP)誘導(dǎo)的小鼠PD模型和6-羥基多巴胺(6-hydroxydopamine，6-OHDA)誘導(dǎo)的人神經(jīng)母細(xì)胞瘤(SH-SY5Y)細(xì)胞PD模型中，NBP可以改善PD模型小鼠的行為障礙，緩解6-OHDA誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性、ROS產(chǎn)生和細(xì)胞凋亡。這與NBP降低NLRP3炎癥小體激活、改善線粒體損傷和增加α-突觸核蛋白水平有關(guān)[12]。小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥可導(dǎo)致包括PD在內(nèi)的多種神經(jīng)退行性疾病。有研究者建立MPTP誘導(dǎo)的PD小鼠模型，證實(shí)NBP可抑制小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥發(fā)揮多巴胺能神經(jīng)保護(hù)作用，改善PD動(dòng)物運(yùn)動(dòng)障礙和微血管活化[15]。此外，賈玉鳳等[16]發(fā)現(xiàn)NBP可能通過(guò)上調(diào)自噬水平，防止受損細(xì)胞發(fā)生繼發(fā)性損傷來(lái)發(fā)揮多巴胺能神經(jīng)保護(hù)作用。

基于氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙是多巴胺能神經(jīng)元變性缺失的重要病理生理機(jī)制，在原代培養(yǎng)神經(jīng)元低糖低氧損傷模型中[17]，發(fā)現(xiàn)NBP能顯著減少低糖低氧引起的神經(jīng)細(xì)胞壞死和凋亡，明顯改善由損傷引起的神經(jīng)細(xì)胞線粒體膜電位、線粒體膜流動(dòng)性及線粒體呼吸鏈復(fù)合酶IV活性的降低。賈敏等[18]進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)NBP可使魚(yú)藤酮誘導(dǎo)的SH-SY5Y細(xì)胞的PD模型線粒體膜電位顯著升高，降低細(xì)胞內(nèi)活性氧(ROS)水平，從而抑制細(xì)胞凋亡，這與郭子夢(mèng)[19]研究結(jié)果一致。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，NBP能顯著改善PD大鼠旋轉(zhuǎn)行為、降低丙二醛(MDA)水平、增強(qiáng)超氧化物歧化酶(SOD)活性、損毀側(cè)中腦谷胱甘肽(GSH)水平增高，再次驗(yàn)證NBP具有抗氧化和對(duì)多巴胺能神經(jīng)元的保護(hù)作用[20]。也有研究者發(fā)現(xiàn)，創(chuàng)傷性腦損傷小鼠模型中，NBP具有神經(jīng)保護(hù)作用，這種作用是通過(guò)抑制TBI腦細(xì)胞凋亡和NF-κB介導(dǎo)的炎癥來(lái)實(shí)現(xiàn)的；此外還發(fā)現(xiàn)NBP治療有效地抑制實(shí)驗(yàn)動(dòng)物抑郁樣癥狀[21]。值得注意的是，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)腸道菌群失調(diào)和腸道炎癥可引起腸黏膜通透性增加，導(dǎo)致腸道菌群中常見(jiàn)的革蘭陰性菌細(xì)胞成分脂多糖(LPS)進(jìn)入機(jī)體引起神經(jīng)炎癥，這與PD的發(fā)生發(fā)展也有一定的聯(lián)系。姜牧君[22]發(fā)現(xiàn)NBP可緩解腦內(nèi)慢性炎癥反應(yīng)、降低 MAPK 通路的激活及改善內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激發(fā)揮對(duì)LPS腹腔注射誘導(dǎo)PD小鼠模型的神經(jīng)保護(hù)作用。也有研究[23]結(jié)果顯示NBP通過(guò)增加腦黑質(zhì)TH的陽(yáng)性表達(dá)，降低α-突觸核蛋白的陽(yáng)性表達(dá)，降低miR-137表達(dá)水平，促進(jìn)線粒體自噬，從而顯著減少PD大鼠的旋轉(zhuǎn)圈數(shù)，延長(zhǎng)轉(zhuǎn)棒實(shí)驗(yàn)掉落潛伏期。綜上所述，大量研究證明NBP對(duì)PD細(xì)胞和動(dòng)物模型具有保護(hù)作用，且作用靶點(diǎn)與PD的主要病理途徑吻合，因此具有治療PD的巨大潛力。

2 NBP治療PD的臨床試驗(yàn)研究

2.1改善運(yùn)動(dòng)癥狀 楊婷等[24]納入隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)15項(xiàng)，累計(jì)患者1 174例，對(duì)NBP治療PD及其相關(guān)并發(fā)癥的臨床有效性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示，在量表評(píng)估方面，NBP治療組帕金森評(píng)分量表(UPDRS)、漢密爾頓抑郁量表評(píng)分明顯低于對(duì)照組，蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)、日常生活活動(dòng)能力量表(ADL)和簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表評(píng)分明顯高于對(duì)照組；在血清學(xué)方面，NBP治療組C反應(yīng)蛋白、帕金森病蛋白7(PARK7)明顯低于對(duì)照組，能夠營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)細(xì)胞的神經(jīng)生長(zhǎng)因子-3(NT-3)水平明顯高于對(duì)照組。為評(píng)估NBP治療PD的臨床療效和安全性，ZHOU等[25]進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照臨床藥物試驗(yàn)，將NBP組與其他抗PD藥物組對(duì)比發(fā)現(xiàn)，兩組組內(nèi)治療前后運(yùn)動(dòng)遲緩加強(qiáng)直評(píng)分和震顫評(píng)分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。NBP組在治療后的12，24，48周運(yùn)動(dòng)遲緩加強(qiáng)直評(píng)分和震顫評(píng)分均低于對(duì)照組(P<0.05)。NBP組非藥物性震顫、非藥物運(yùn)動(dòng)遲緩加強(qiáng)直及記憶障礙癥狀緩解有效率高于其他抗PD藥物組，抗PD療效顯著。此外，僅觀察到3例與治療直接相關(guān)的不良事件，1例在治療1周出現(xiàn)瘙癢和皮疹，1例在治療后24周出現(xiàn)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)輕度升高，2例出現(xiàn)輕度胃腸道反應(yīng)，停藥后不良反應(yīng)均可改善。同時(shí)，越來(lái)越多研究也證實(shí)多巴絲肼聯(lián)合NBP治療PD 的臨床療效優(yōu)于單獨(dú)使用多巴絲肼治療[26-31]，且不良反應(yīng)發(fā)生率低，黃碧霞等[31]發(fā)現(xiàn)，NBP治療的不良反應(yīng)發(fā)生率為5.00%。

針對(duì)早期老年P(guān)D患者，蔣穎等[32]采用信度和效度更好的新版世界運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)會(huì)PD綜合評(píng)分量表(MDS-UPDRS)進(jìn)行癥狀的評(píng)價(jià)，顯示聯(lián)用NBP的治療組在運(yùn)動(dòng)癥狀及非運(yùn)動(dòng)癥狀方面的評(píng)分改善均優(yōu)于對(duì)照組；同時(shí)外周血檢測(cè)結(jié)果顯示，治療組治療后增強(qiáng)SOD活性較治療前顯著上升，與NBP的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致[18]。該研究治療后不良反應(yīng)有頭暈(治療組4例、對(duì)照組3例)和惡心(治療組3例，對(duì)照組4例)，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。也有研究顯示，中晚期PD患者用NBP治療12周后有效改善運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥，PD評(píng)定量表IV下降1.5分，“開(kāi)”期延長(zhǎng)約1.45 h，“關(guān)”期縮短1.55 h，同時(shí)PD患者非運(yùn)動(dòng)癥狀的改善也比較突出，NBP治療后患者頭暈、白天思睡和血壓波動(dòng)癥狀有不同程度的緩解，PD生活質(zhì)量問(wèn)卷下降5.1分(P<0.05)[33]。值得注意是，治療后4例頭暈、3例白天思睡癥狀明顯改善，2例直立性、臥位血壓波動(dòng)減少。用藥過(guò)程中僅2例有輕度肝功能異常，且停藥后2周可恢復(fù)正常。可見(jiàn)NBP可能是治療PD的一種有前景的選擇。

2.2改善非運(yùn)動(dòng)癥狀 隨著疾病的發(fā)展，約有50%的PD患者會(huì)發(fā)展為PD癡呆(PDD)，表現(xiàn)為認(rèn)知功能障礙。PDD與發(fā)病率和病死率明顯相關(guān)，且嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[13]。目前，藥物治療為PDD的主要治療手段，如膽堿酯酶抑制劑、美金剛等，但臨床療效并不十分理想。有研究顯示，NBP能顯著改善PDD患者認(rèn)知功能和日常生活能力。田鳳等[34]發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用NBP的試驗(yàn)組簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)評(píng)分、MoCA評(píng)分、ADL評(píng)分均明顯高于僅使用普拉克索的對(duì)照組，UPDRS評(píng)分低于對(duì)照組(P<0.05)，PARK7水平降低，NT-3水平提高。且兩組均沒(méi)有發(fā)生明顯的不良反應(yīng)，出現(xiàn)嗜睡、頭暈、胃腸不適、開(kāi)關(guān)現(xiàn)象癥狀對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。李曉利等[35]以PD立題，研究NBP在PD認(rèn)知障礙治療中的臨床療效，結(jié)果顯示NBP可改善PD患者的認(rèn)知功能、情緒、日常生活能力，提高生活質(zhì)量，為NBP治療PD認(rèn)知障礙提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。劉丹榮等[36]采用鹽酸多奈哌齊聯(lián)合NBP治療PD，發(fā)現(xiàn)使用NBP治療后UPDRS評(píng)分降低更明顯，MMSE、MoCA、ADL量表評(píng)分明顯提高，而血清C反應(yīng)蛋白、PARK7水平明顯降低，NT-3水平明顯上升，最后治療總有效率顯著更高，提示NBP能有效改善PD患者肢體功能運(yùn)動(dòng)及腦神經(jīng)功能，與田鳳等[34]研究結(jié)果一致。同型半胱氨酸(HCY)是蛋氨酸代謝的中間產(chǎn)物，血漿HCY水平升高與認(rèn)知障礙存在一定相關(guān)性[37]，有研究者給予對(duì)照組左旋多巴片，試驗(yàn)組加服NBP，治療前認(rèn)知障礙組患者HCY水平均高于非認(rèn)知障礙組患者，治療后患者該指標(biāo)均降低，且試驗(yàn)組分別低于對(duì)照組(P<0.05)，兩組均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。該結(jié)果驗(yàn)證了存在認(rèn)知障礙的PD病患者HCY水平較高，而經(jīng)NBP治療后認(rèn)知障礙可得到改善[38]。

值得注意的是，大部分中晚期PD患者合并抑郁癥狀，抑郁的發(fā)生不僅加大PD患者的身心痛苦，而且還降低PD患者的臨床治療效果[39]。焦亞楠[40]對(duì)62例PD合并抑郁癥患者研究分析發(fā)現(xiàn)，NBP組漢密爾頓抑郁量表評(píng)分、UPDRS評(píng)分和C反應(yīng)蛋白水平顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，NBP的療效可能與它可以提高5-羥色胺水平有關(guān)。侯新鴿等[41]研究發(fā)現(xiàn)合并抑郁的PD患者應(yīng)用NBP聯(lián)合舍曲林給藥方案治療，可增強(qiáng)臨床效果，安全性好，與焦亞楠[40]部分研究結(jié)果一致。此外，他還發(fā)現(xiàn)NBP可有效改善患者認(rèn)知功能及語(yǔ)言功能，提升患者日常生活能力，與尚芙蓉等[42]研究結(jié)果相一致。

目前的研究結(jié)果表明，NBP對(duì)伴有睡眠障礙的PD患者具有良好的治療效果。NBP可能通過(guò)兩種機(jī)制改善PD患者的睡眠障礙：一方面，與NBP改善PD的運(yùn)動(dòng)遲緩和強(qiáng)直癥狀類(lèi)似，NBP可能通過(guò)減輕神經(jīng)炎癥反應(yīng)發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用；另一方面，NBP對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有鎮(zhèn)靜作用，可能是NBP改善PD患者睡眠障礙的機(jī)制之一[43]。

3 總結(jié)及展望

臨床前研究及臨床試驗(yàn)研究均表明，NBP為PD的治療帶來(lái)新的希望與選擇，特別是NBP的臨床治療有效性和安全性已在多個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中得到驗(yàn)證。早期、及時(shí)地聯(lián)合應(yīng)用NBP抗PD不僅能改善患者運(yùn)動(dòng)癥狀，同時(shí)也能減輕非運(yùn)動(dòng)癥狀，從而改善患者生活質(zhì)量。

然而，NBP對(duì)PD的保護(hù)機(jī)制尚未闡明，有待深入研究。目前NBP臨床研究相對(duì)較少，樣本量不足，對(duì)療效和安全性缺乏長(zhǎng)期評(píng)估，因此，未來(lái)還需要更多的循證證據(jù)來(lái)驗(yàn)證。此外，現(xiàn)有對(duì)NBP的研究主要局限于中國(guó)人群，還需在不同人群中驗(yàn)證有效性和安全性。NBP單用治療效果，還需要開(kāi)展隨機(jī)對(duì)照臨床研究，為臨床合理應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。同時(shí)，考慮到單個(gè)研究的文獻(xiàn)報(bào)告質(zhì)量或方法學(xué)質(zhì)量可能存在偏倚，進(jìn)而影響研究結(jié)論的科學(xué)性，進(jìn)一步影響整合證據(jù)的質(zhì)量和臨床應(yīng)用，因此有必要對(duì)已發(fā)表的文獻(xiàn)進(jìn)行甄別，以獲取高質(zhì)量的循證證據(jù)，為NBP抗PD研究及臨床應(yīng)用提供參考。綜上所述，NBP能為PD患者提供治療益處并減緩疾病進(jìn)展，且安全性好，可聯(lián)合其他抗PD藥物用于PD的治療。