王悠揚(yáng)，張冰清，張昀，曾學(xué)軍

[1.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院疑難重癥及罕見(jiàn)病國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(北京協(xié)和醫(yī)院)，全科醫(yī)學(xué)科(普通內(nèi)科)，北京 100730；2.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)試點(diǎn)班，北京 100730]

慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C，CHC)是由丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)引起的以肝損傷為主的傳染性疾病。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)HCV抗體陽(yáng)性率約為 0.91%[1]，每年新增丙型肝炎患者約20萬(wàn)例，并至少有13.3萬(wàn)例死于HCV相關(guān)疾病[2]。除脂肪變性、肝硬化甚至肝癌等肝臟受累表現(xiàn)，HCV感染還導(dǎo)致代謝紊亂、腎損傷、免疫系統(tǒng)失調(diào)、心血管和神經(jīng)精神疾病風(fēng)險(xiǎn)增加[1]。丙型肝炎患者血尿酸水平也高于普通人群。PETTA等[3]報(bào)道，496例經(jīng)肝活檢證實(shí)的CHC患者中高尿酸血癥發(fā)病率為7.5%，平均血尿酸水平(serumuricacid，SUA)為47 mg·L-1。其他基于亞洲人群的研究報(bào)道，未經(jīng)治療的CHC患者SUA為51～56 mg·L-1[4-7]。但尿酸與丙型肝炎病毒感染、抗病毒藥物之間的關(guān)系仍有待研究。筆者在本文綜述丙型肝炎病毒與高血尿酸水平間的相互作用，并介紹抗病毒治療對(duì)尿酸的影響。

1 高尿酸血癥是丙型肝炎的肝外表現(xiàn)

尿酸是人體內(nèi)嘌呤代謝的終產(chǎn)物。尿酸由外源性(富含果糖、嘌呤的飲食)和內(nèi)源性(體內(nèi)氨基酸、磷酸核糖等合成和核酸分解)前體在肝臟經(jīng)磷酸核糖焦磷酸酰氨轉(zhuǎn)移酶(5-phosphoribosyl-1-pyrophosphate aminotransferase，PRPPAT)、黃嘌呤氧化酶(xanthine oxidoreductase，XOR)等催化生成，最終約2/3隨尿液排出，受腎血流量、腎小球?yàn)V過(guò)和近端腎小管交換的影響，另外1/3通過(guò)腸道排泄或在腸道內(nèi)由細(xì)菌分解。HCV可通過(guò)代謝紊亂、肝腎損傷等誘導(dǎo)內(nèi)源性尿酸合成增加、排泄減少。

1.1HCV相關(guān)性肝損傷 肝臟是HCV感染的主要受損器官，也是尿酸合成的場(chǎng)所，病毒性肝炎患者因肝功能受損，血尿酸水平較一般人群升高，且SUA與丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)等肝損傷指標(biāo)正相關(guān)[8]。

HCV感染者肝臟組織學(xué)表現(xiàn)為顯著的非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)[9]，發(fā)生率高達(dá)40%～86%，是乙型肝炎、自身免疫性肝病等其他慢性肝病的2～3倍[10]。CHC患者發(fā)生NAFLD的機(jī)制復(fù)雜，主要分為“代謝性”和“病毒性”兩種方式。(1)代謝性：主要見(jiàn)于基因1、2、4型HCV感染者，分子機(jī)制涉及以下幾個(gè)方面，①線粒體功能障礙，氧化物酶體增殖物激活受體α(proliferator-activated receptor α，PPAR-α)和維甲類X受體α(retinoid X receptor α，RXR-α)表達(dá)下調(diào)、固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c(sterol regulatory element-binding protein-1，SREBP-1c)表達(dá)上調(diào)，導(dǎo)致肝細(xì)胞氧化應(yīng)激、脂肪合成底物的利用率增加和脂質(zhì)合成增加；②微粒體三酰甘油轉(zhuǎn)移蛋白(microsomal triglyceride transfer protein，MTP)表達(dá)下調(diào)，導(dǎo)致極低密度脂蛋白從肝細(xì)胞外排減少；③肝細(xì)胞葡萄糖清除受損，胰島素分泌代償性增加，導(dǎo)致高胰島素血癥和脂肪過(guò)度產(chǎn)生，最終導(dǎo)致脂肪變性。(2)病毒性：主要見(jiàn)于基因3型HCV感染者，基因3型HCV使同源性磷酸酶-張力蛋白(phosphatase and tensin homolog，PTEN)失活，MTP、PPAR-α、SREBP-1c表達(dá)改變更為顯著[10]。因此基因3型CHC患者脂肪變性的發(fā)生率更高，其病毒載量、被感染的肝臟細(xì)胞數(shù)和肝臟脂肪變性程度正相關(guān)，且持續(xù)病毒應(yīng)答(sustained virological response，SVR)后肝臟脂肪變性顯著改善[11]。

雖然缺乏關(guān)于CHC患者高尿酸血癥風(fēng)險(xiǎn)的前瞻性研究，但其他NAFLD的研究已充分證實(shí)肝臟脂肪變性對(duì)于尿酸代謝的影響。XU等[12]進(jìn)行一項(xiàng)為期7年的前瞻性研究報(bào)道，NAFLD患者發(fā)生高尿酸血癥的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于非NAFLD者[HR=1.609，95%CI(1.129，2.294)]。SIROTA等[13]對(duì)10 732名美國(guó)非糖尿病成年人研究報(bào)道，NAFLD嚴(yán)重程度與SUA升高相關(guān)，輕、中、重度 NAFLD 患者的平均尿酸水平分別為(5.19±0.06)、(5.89±0.06)和(6.35±0.10 ) mg·dL-1(P<0.000 1)。KAWACHI等[14]在NAFLD/NASH小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，肝臟和血漿中血漿XOR表達(dá)和活性較健康小鼠顯著升高，由次黃嘌呤向黃嘌呤和尿酸的代謝加快，尿酸合成增加。

1.2胰島素抵抗 HCV可導(dǎo)致一系列代謝異常，即丙型肝炎相關(guān)代謝紊亂綜合征(hepatitis C associated dysmetabolic syndrome，HCADS)，CHC患者代謝綜合征、2型糖尿病的患病率分別為13.2%～31.5%[15]、13%～67%[16]，高于一般人群。HCADS的核心環(huán)節(jié)是胰島素抵抗和糖脂代謝紊亂[9]。HCV核心蛋白(HCV core)可上調(diào)游離脂肪酸(free fatty acids，F(xiàn)FA)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和細(xì)胞因子信號(hào)抑制因子(suppressors of cytokine signaling，SOCS)家族，導(dǎo)致胰島素受體底物-1/-2(insulin receptor substrate，IRS-1/IRS-2)的磷酸化和泛素化，阻止其與胰島素受體結(jié)合，并阻斷絲氨酸/蘇氨酸激酶AKT的下游激活，從而導(dǎo)致蛋白質(zhì)和糖原合成受阻、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-4(glucose transporter 4，GLUT-4)表達(dá)下降、胰島素敏感性下調(diào)，而糖異生增多，發(fā)生高胰島素血癥[10]。此外，HCV病毒還可通過(guò)干擾胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、產(chǎn)生炎性因子、誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)、抑制葡萄糖攝取等誘導(dǎo)胰島素抵抗[17]。

胰島素抵抗是導(dǎo)致高尿酸血癥的重要原因之一。一方面，胰島素抵抗使3-磷酸甘油醛脫氫酶(glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase，GA3PDH)反應(yīng)性喪失，更多的糖酵解中間產(chǎn)物將轉(zhuǎn)向生成5-磷酸核糖、磷酸核糖焦磷酸和尿酸[18]；另一方面，過(guò)量胰島素直接作用于近端小管，升高細(xì)胞內(nèi)pH值，激活鈉離子外排和氫離子分泌，促進(jìn)尿酸等有機(jī)陰離子重吸收，導(dǎo)致高尿酸血癥[19]。

1.3丙型肝炎病毒相關(guān)腎損傷 HCV相關(guān)腎損傷發(fā)生機(jī)制包括：HCV直接入侵腎實(shí)質(zhì)、繼發(fā)混合型冷球蛋白血癥、病毒抗原-抗體免疫復(fù)合物沉積、治療藥物毒性等[20]。

腎臟是尿酸的主要清除器官，上述HCV對(duì)腎功能的影響均可能導(dǎo)致血尿酸水平升高。HSU等[21]為期3年的前瞻性臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，HCV感染者患慢性腎病的風(fēng)險(xiǎn)高于未感染人群[HR 7.9，95%CI(5，12.7)]；無(wú)論是否已患慢性腎病，CHC患者的估計(jì)腎小球?yàn)V過(guò)率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)均較未感染人群顯著下降。與一般人群相同，低eGFR也是CHC患者高尿酸血癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3-4]。YAMASHIT等[19]對(duì)50例CHC患者評(píng)估也證實(shí)，CHC合并高尿酸血癥患者的尿酸排泄率低于其他CHC患者[(4.826±1.418)% 比 (6.105±2.531)%，P=0.043 2]。

2 血尿酸升高通過(guò)脂肪變性促進(jìn)CHC進(jìn)展

另一方面，PETTA等[3]對(duì)基因1型CHC患者的研究發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥是肝脂肪變性程度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，在校正胰島素抵抗等代謝因素后該關(guān)聯(lián)依然存在[OR=2.751，95%CI(1.423，5.322)，P=0.003)]。多項(xiàng)橫斷面和前瞻性研究均發(fā)現(xiàn)，血尿酸升高，特別是高尿酸血癥是NAFLD的危險(xiǎn)因素，血尿酸水平每升高1 mg·dL-1，NAFLD的風(fēng)險(xiǎn)約增加21%[22]。

高尿酸水平可通過(guò)高胰島素血癥、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的SREBP-1c激活、NLRP3炎癥小體等多種機(jī)制導(dǎo)致脂質(zhì)代謝障礙；也可通過(guò)線粒體氧化應(yīng)激，阻斷氧化磷酸化，使更多果糖進(jìn)入三酰甘油合成途徑，導(dǎo)致肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)蓄積[22]。TANAKA等[23]證實(shí)，特異性抑制小鼠的尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(urate transporter-1，URAT1)，不僅降低血液和細(xì)胞內(nèi)尿酸水平，也通過(guò)減少活性氧(reactive oxygenspecies，ROS)和炎癥細(xì)胞因子產(chǎn)生，抑制肝臟脂肪積累，證實(shí)尿酸可以促進(jìn)肝臟脂肪蓄積和肝臟炎癥因子的產(chǎn)生。一些傳統(tǒng)意義上的尿酸代謝酶也在肝臟脂肪變性中也發(fā)揮作用：XU等[12]發(fā)現(xiàn)，NAFLD細(xì)胞和小鼠模型中XOR的表達(dá)和活性顯著增加；用別嘌呤醇抑制肝臟XO的活性，可顯著降低游離脂肪酸誘導(dǎo)的HepG2細(xì)胞內(nèi)三酰甘油蓄積，并改善小鼠肝臟脂肪變性。

鑒于肝細(xì)胞內(nèi)脂肪與HCV全生命周期密切相關(guān)，以脂肪變性程度可作為CHC患者肝纖維化、發(fā)生肝細(xì)胞肝癌風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)指標(biāo)[24]，推測(cè)尿酸以肝內(nèi)脂肪蓄積為橋梁，創(chuàng)造有利于HCV持續(xù)存在和復(fù)制的環(huán)境，并通過(guò)脂肪變性加速肝纖維化、壞死性炎癥進(jìn)程[3，24]。

3 抗病毒治療對(duì)血尿酸的影響

HCV的藥物治療主要包括傳統(tǒng)以干擾素為基礎(chǔ)的方案和新近出現(xiàn)的直接抗病毒藥物(direct-acting antiviral agents，DAA)方案。

3.1利巴韋林對(duì)血尿酸的影響 利巴韋林(ribavirin，RBV)廣泛作用于病毒復(fù)制、機(jī)體免疫調(diào)節(jié)多個(gè)環(huán)節(jié)[25]，盡管單藥抗病毒作用效果有限，但可輔助干擾素和DAA的抗HCV治療。

高尿酸血癥是聚乙二醇化干擾素(pegylated interferon，PegIFN)聯(lián)合RBV抗HCV治療的副作用之一[26]。RBV可導(dǎo)致劑量依賴的溶血性貧血和尿酸生成增加，磷酸化RBV在紅細(xì)胞中積累，抑制肌苷-5'-單磷酸脫氫酶(inosine-5'-monophosphate dehydrogenase，IMPDH2)和三磷酸腺苷(ATP)，導(dǎo)致SUA升高[19]。

雖然丙型肝炎治療已進(jìn)入無(wú)干擾素時(shí)代，但RBV未退出歷史舞臺(tái)，仍用于非常難治型、失代償性肝硬化等嚴(yán)重CHC患者的聯(lián)合治療。盡管SOF/RBV治療導(dǎo)致的溶血性貧血較干擾素方案輕微，但該治療方案中RBV的高尿酸血癥風(fēng)險(xiǎn)亦不容忽視。

3.2DAA治療引起的血尿酸變化 DAA作用于HCV非結(jié)構(gòu)蛋白(nonstructural protein，NS)，阻斷HCV復(fù)制以清除HCV。根據(jù)作用靶點(diǎn)不同，DAA可分為NS3/4A蛋白酶抑制劑(PI)、NS5A抑制劑和NS5B聚合酶抑制劑。近年來(lái)，以索磷布韋(sofosbuvir，SOF)為代表的DAA治療逐漸成為丙肝治療的主流，DAA治療與SUA的相關(guān)性尚未明確。

在多個(gè)國(guó)家和地區(qū)進(jìn)行的SOF聯(lián)合或不聯(lián)合RBV治療HCV感染的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，觀察到痛風(fēng)發(fā)病率為0～1%[6]。ELSAYED等[27]對(duì)128例G4HCV感染合并輕度肝硬化的患者進(jìn)行SOF和RBV為基礎(chǔ)的治療，治療中高尿酸血癥發(fā)生率約為16.5%，治療前和治療后血尿酸水平分別為4.7和5.8 mg·dL-1。SATO等[6]評(píng)估SOF聯(lián)合RBV治療期間SUA的動(dòng)態(tài)變化，發(fā)現(xiàn)在基因型2型CHC患者中，SUA在接受治療第1周時(shí)最高，且顯著高于治療前、結(jié)束治療后4或8周。CHEN等[7]也報(bào)道，基因型1b型、2a型CHC患者接受SOF聯(lián)合其他各類藥物治療，治療結(jié)束時(shí)血尿酸水平(354.5±87.6) μmol·L-1較治療前基線(320.8±76.3) μmol·L-1顯著升高，且治療結(jié)束24周血尿酸水平(345.9±89.4) μmol·L-1仍未恢復(fù)至治療前水平。但JANG等[28]在各種基因型CHC患者中均觀察到，多種DAA方案治療結(jié)束12周后，SUA(6.0±1.7) mg·dL-1較治療前(5.6±1.5) mg·dL-1顯著下降(P<0.001)，高尿酸血癥發(fā)病率也明顯下降(治療前、結(jié)束12周后分別為35.7%，25.8%，P=0.001)，SUA的改善僅發(fā)生在基于4因子的纖維化指數(shù)(fibrosis-4 index，F(xiàn)IB-4)<6.5的患者中。

上述研究中，CHC患者接受DAA治療并達(dá)到SVR后，血尿酸變化出現(xiàn)不同結(jié)論的原因，除了是否聯(lián)合RBV，可能還與基線尿酸水平、合并癥、感染HCV基因型、DAA類型、監(jiān)測(cè)時(shí)間差異等有關(guān)。

3.3DAA引起血尿酸變化的潛在機(jī)制 目前對(duì)DAA影響CHC患者尿酸代謝的機(jī)制已有初步探索，DAA可通過(guò)影響腎功能而影響尿酸排泄，也可影響尿酸的腎外排泄。

SATO等[6]、CHEN等[7]、JANG等[28]研究均觀察到，DAA治療中血尿酸的變化與腎功能平行，治療期間SUA、eGFR同步惡化，且治療結(jié)束12～24周后仍未恢復(fù)至治療前水平；但表征肝功能和其他代謝紊亂的轉(zhuǎn)氨酶和血脂、血糖水平[29-30]，則在開(kāi)始治療后持續(xù)恢復(fù)。這些研究提示DAA治療期間SUA的變化可能歸因于DAA對(duì)腎功能的影響。

SOF導(dǎo)致SUA升高的機(jī)制可能包括：①SOF主要以無(wú)活性代謝產(chǎn)物GS-331007經(jīng)腎臟排泄，SATO等[6]提出，根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)，GS-3310077可與XOR結(jié)合并作為該酶的激動(dòng)劑干擾尿酸的代謝；②小鼠模型的研究證明，腎外乳腺癌耐藥蛋白(breast cancer resistance protein，BCRP/ABCG2)的功能受損可導(dǎo)致高尿酸血癥[6]，而SOF是腸道BCRP的底物[31]，可能競(jìng)爭(zhēng)性抑制該轉(zhuǎn)運(yùn)體活性，使尿酸排泄減少，但上述猜測(cè)尚缺乏充分的實(shí)驗(yàn)證據(jù)。

4 結(jié)束語(yǔ)

綜上所述，丙型肝炎與尿酸代謝異常間關(guān)系密切：一方面，HCV感染增加SUA升高的風(fēng)險(xiǎn)，CHC患者中高尿酸血癥發(fā)病率上升，高胰島素血癥、肝細(xì)胞受損、腎功能異常是HCV感染引起尿酸代謝異常的主要發(fā)病機(jī)制；另一方面，高尿酸血癥可導(dǎo)致肝內(nèi)脂肪蓄積、肝炎病情進(jìn)展。另外，雖然DAA方案用于治療丙型肝炎高效且耐受性好，但在治療期間可能出現(xiàn)與腎功能下降同步的血尿酸升高，并持續(xù)至治療結(jié)束。因此，對(duì)于CHC患者的尿酸管理應(yīng)投入更多關(guān)注。

盡管HCV感染與尿酸的相互作用已有相當(dāng)多的報(bào)道，但DAA治療影響尿酸代謝的機(jī)制和達(dá)到SVR后血尿酸的長(zhǎng)期變化仍缺乏研究。此外，血尿酸水平可作為干擾素聯(lián)合RBV治療反應(yīng)的預(yù)測(cè)因子[5]，至于其能否作為DAA療效的預(yù)測(cè)因子也待進(jìn)一步探索。全面深入地探討CHC疾病、治療與SUA水平之間的相互作用，將為下一步臨床治療提供重要的理論依據(jù)和新策略。