宋秋燁，嚴(yán)佳棟

(江蘇省張家港市第一人民醫(yī)院藥學(xué)部，張家港 215600)

1 病例資料

患者，女，59歲。因“腹痛 2 d”，于2021年11月13日至我院急診就診，入院體檢：體溫36.3 ℃，心率92次·min-1，呼吸18次·min-1，血壓141/70 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。腹痛位于中上腹，呈持續(xù)性疼痛，伴腰背部牽涉痛，無惡心嘔吐，無反酸噯氣，無畏寒發(fā)熱，小便正常，大便難解。急查血常規(guī)：白細(xì)胞計數(shù)(WBC)27.52×109·L-1，中性粒細(xì)胞比例(NE%)85.4%，淋巴細(xì)胞比例(LY%)7.4%，紅細(xì)胞計數(shù)(RBC)3.87×1012·L-1，血紅蛋白(HGB)129 g·L-1，血小板計數(shù)(PLT)228×109·L-1；超敏C反應(yīng)蛋白(CRP)16.1 mg·L-1。血淀粉酶(AMY)453 U·L-1(正常值參考范圍30～110 U·L-1)。尿常規(guī)無異常。腹部立位平片：右中腹部及左中上腹團(tuán)塊狀密度稍高影，偽影或其他待排，建議必要時進(jìn)一步檢查；部分腰椎術(shù)后改變可能。左下肺少許炎癥可能。診斷意見：急診報告同上述；請結(jié)合臨床綜合考慮。全腹部平掃CT：輕度脂肪肝；膽囊未見；余未見明顯占位性病變；兩肺散在慢性炎性灶、索條灶。為進(jìn)一步診治收住入院。患者曾于2015年在我院行“腹腔鏡下膽囊切除術(shù)”。2016年因“L2椎體骨質(zhì)疏松性骨折”于我院行“椎體成形術(shù)”。否認(rèn)輸血史。有青霉素藥物過敏史，否認(rèn)食物過敏史。詢問患者2021年11月3日因“反復(fù)白細(xì)胞升高1年余”在我院血液科住院治療，診斷“慢性粒細(xì)胞性白血病”，住院期間予羥基脲0.5 g，tid，po，降白細(xì)胞，骨穿明確診斷為慢性粒細(xì)胞性白血病。2021年11月10日起停羥基脲，進(jìn)行靶向治療，口服氟馬替尼(商品名：豪森昕福，江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批號：302210707，規(guī)格：每片0.2 g)0.6 g，qd 。入院后考慮甲磺酸氟馬替尼誘發(fā)急性胰腺炎，囑其停服該藥，予禁食，給予0.9%氯化鈉注射液250 mL+頭孢曲松鈉/他唑巴坦鈉2 g，qd，靜脈滴注，抗感染；0.9%氯化鈉注射液100 mL+注射用奧美拉唑鈉40 mg ，bid，靜脈滴注，抑酸；0.9%氯化鈉注射液50 mL+注射用生長抑素3 mg，q12h，微量泵4 mL·h-1、0.9%氯化鈉注射液500 mL+烏司他丁10萬U，qd，靜脈滴注，抑制胰酶分泌；復(fù)方醋酸鈉林格注射液250 mL，qd，靜脈滴注；氯化鉀氯化鈉注射液250 mL，qd，靜脈滴注；葡萄糖氯化鈉注射液500 mL+氯化鉀注射液10 mL，qd，靜脈滴注；液體復(fù)蘇。2021年11月14日查大生化檢驗組合：總膽紅素(T-BiL)22.7 μmol·L-1，直接膽紅素(D-BiL)13.5 μmol·L-1，間接膽紅素(I-BiL)9.2 μmol·L-1，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)70.2 U·L-1，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)174.8 U·L-1，葡萄糖(Glu)14.02 mmol·L-1，三酰甘油(TG)1.09 mmol·L-1，總膽固醇(TC)4.56 mmol·L-1，AMY 327 U·L-1，加用5%葡萄糖注射液250 mL+多烯磷脂酰膽堿10 mL，qd，靜脈滴注，護(hù)肝，血糖高考慮急性胰腺炎導(dǎo)致，患者目前禁食未予特殊處理，密切監(jiān)測血糖指數(shù)。2021年11月15日患者自述腹痛較前有好轉(zhuǎn)，復(fù)查血常規(guī)：WBC 33.35×109·L-1，NE% 89.7%，LY% 4.9%，RBC 3.78×1012·L-1，HGB 125 g·L-1，PLT 192×109·L-1。AMY 103 U·L-1。患者血常規(guī)示白細(xì)胞明顯升高，與患者慢性粒細(xì)胞白血病相關(guān)，現(xiàn)加用羥基脲0.5 g，bid，po。2021年11月19日患者無腹痛腹脹，復(fù)查血常規(guī)：WBC 11.10×109·L-1，NE% 77.9%，LY% 12.3%，RBC 3.75×1012·L-1，HGB 120 g·L-1，PLT 235×109·L-1。復(fù)查大生化檢驗組合：T-BiL 15.6 μmol·L-1，D-BiL 3.8 μmol·L-1，I-BiL 11.8 μmol·L-1，ALT 30.2 U·L-1，AST 27.6 U·L-1，Glu 3.37 mmol·L-1，AMY 73 U·L-1。停羥基脲改口服伊馬替尼100 mg，qd。2021年11月20日患者康復(fù)準(zhǔn)予出院。囑其定期復(fù)生化查血常規(guī)及指標(biāo)。2021年11月25日患者門診復(fù)查血常規(guī)WBC 6.60×109·L-1，NE% 74.7%，LY% 16.7%，RBC 3.71×1012·L-1，HGB 118 g·L-1，PLT 230×109·L-1。大生化檢驗組合：T-BiL 20.0 μmol·L-1，D-BiL 5.3 μmol·L-1，I-BiL 14.7 μmol·L-1，ALT 21.3 U·L-1，AST 31.9 U·L-1，Glu 6.19 mmol·L-1，AMY 111 U·L-1。2021年12月16日門診復(fù)查血常規(guī)WBC 4.33×109·L-1，NE% 70.2%，LY% 19.5%，RBC 3.36×1012·L-1，HGB 109 g·L-1，PLT 174×109·L-1。大生化檢驗組合：T-BiL 13.3 μmol·L-1，D-BiL 3.4 μmol·L-1，I-BiL 9.9 μmol·L-1，ALT 33.9 U·L-1，AST 42.9 U·L-1，Glu 5.41 mmol·L-1，AMY 108 U·L-1，無腹痛腹脹等不適癥狀。

2 討論

根據(jù)《中國急性胰腺炎診治指南》(2021)急性胰腺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①上腹部持續(xù)性疼痛；②血清淀粉酶和(或)脂肪酶濃度高于正常上限值3倍；③腹部影像學(xué)檢查結(jié)果顯示符合急性胰腺炎影像學(xué)改變。符合其中2項即可診斷為急性胰腺炎[1]。該患者入院時中上腹持續(xù)疼痛2 d，伴腰背部牽涉痛，查AMY 453 U·L-1，是正常上限值3倍以上，急性胰腺炎診斷明確。急性胰腺炎病因較多，主要病因有膽石癥、高三酰甘油血癥及過度飲酒，其他較少見原因包括內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)后、藥物、高鈣血癥、遺傳、自身免疫疾病和創(chuàng)傷等[1]。該患者CT示無膽石癥，血脂正常，無飲酒史，2021年11月7日因“反復(fù)白細(xì)胞升高1年余”于我院血液科住院治療時患者B超示膽總管未見明顯擴(kuò)張、胰未見明顯異常，故考慮患者此次急性胰腺炎與藥物關(guān)聯(lián)性較高?；颊?021年11月4日起服用羥基脲，查閱文獻(xiàn)，羥基脲藥物不良反應(yīng)主要皮膚及其附件損害最為常見，其中皮膚頑固性潰瘍臨床表現(xiàn)占比最多[2]，雖有1例羥基脲與去羥肌苷合用發(fā)生胰腺炎[3]，但去羥基苷藥品說明書中載明其嚴(yán)重毒性是胰腺炎，無法判定是否由羥基脲引起胰腺炎。該患者2021年11月10日停羥基脲，2021年11月11日出院查AMY62 U·L-1，2021年11月13日因“腹痛2 d”入院后因白細(xì)胞明顯升高，繼續(xù)予羥基脲降白細(xì)胞處理，期間AMY無異常，可排除羥基脲引起胰腺炎的可能?；颊?021年11月11日出院后改口服甲磺酸氟馬替尼，2021年11月13日晚查AMY 453 U·L-1，期間未服用其他藥物，其AMY上升趨勢與甲磺酸氟馬替尼片的服用時間相吻合，停用該藥后AMY趨于正常。結(jié)合病史及用藥情況，可確定急性胰腺炎與口服甲磺酸氟馬替尼存在因果關(guān)系。根據(jù)我國藥物不良反應(yīng)監(jiān)測中心制定的判定原則(因果關(guān)系評價方法)[4]判定為很可能。

甲磺酸氟馬替尼是我國自主研發(fā)的第2代酪氨酸激酶抑制劑，2020年被國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)批準(zhǔn)用于新診斷慢性髓性白細(xì)胞患者一線治療[5]。說明書指出在HS-10096-301研究中，接受該藥治療的患者最常見不良反應(yīng)為血小板減少(52.6%)、腹瀉(38.8%)、中性粒細(xì)胞減少(31.6%)、白細(xì)胞減少(31.1%)和ALT升高(27.6%)。其中AMY升高(8.2%)，淀粉酶升高程度輕，以1或2級為主；AMY升高可伴有腹部癥狀或無癥狀，要注意與胰腺炎區(qū)別。除去HS-10096-301研究，胰腺炎作為不良反應(yīng)筆者未見其他文獻(xiàn)報道。

甲磺酸氟馬替尼引起急性胰腺炎的發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前藥物性急性胰腺炎潛在機(jī)制是基于已報道的案例[6-9]：①有毒代謝產(chǎn)物或中間體的蓄積對胰腺的毒性反應(yīng)；②免疫介導(dǎo)的超敏反應(yīng)；③Oddi括約肌不正常收縮或膽道梗阻；④藥物造成高脂、高鈣或增加胰液粘滯度。不同藥物引起急性胰腺炎的潛伏期不同。免疫介導(dǎo)的反應(yīng)常在給藥后1個月之內(nèi)發(fā)生；毒性代謝物引起的一般需要數(shù)月；Oddi括約肌痙攣引起的，在給藥后幾小時就能產(chǎn)生不良反應(yīng)。該患者服用甲磺酸氟馬替尼僅3 d，服用劑量為藥品說明書推薦劑量(每天600 mg，每日1次)，不存在長期或超說明書用量的誘因。該患者腹部CT未見明顯占位性病變，排除膽道梗阻誘因。該患者從服藥到發(fā)病時間很短，推測其發(fā)生急性胰腺炎可能與Oddi括約肌痙攣有關(guān)。Oddi括約肌功能痙攣可致患者膽汁、胰液排出受阻，使膽管、胰管內(nèi)壓升高，誘發(fā)急性胰腺炎。該患者入院時總膽紅素、間接膽紅素正常，直接膽紅素偏高，側(cè)面印證其急性胰腺炎可能與Oddi括約肌痙攣有關(guān)。

隨著藥物研發(fā)與新藥不斷上市，藥物性急性胰腺炎越來越多，藥物性胰腺炎發(fā)病率較早的報道為0.1%～2.0%[10]，最新報道高達(dá)5.3%[11-12]。本例患者根據(jù)2012年修訂的AP分級和分類系統(tǒng)(Atlanta)[13]考慮輕癥急性胰腺炎，可能與其服藥療程短有關(guān)。雖然輕癥急性胰腺炎1～2周即可恢復(fù)，病死率極低，但增加患者的痛苦，應(yīng)引起重視。