侯可可 陳琳 沙雯君 楊蕓藝 徐媛穎 雷濤

糖尿病性心肌病(diabetic cardiomyopathy,DCM)是一類(lèi)由高血糖和胰島素抵抗引起的且不能用高血壓、冠狀動(dòng)脈疾病、心臟瓣膜病以及病毒等其他原因來(lái)解釋的心肌結(jié)構(gòu)和功能改變。DCM的病理機(jī)制十分復(fù)雜,主要表現(xiàn)為糖脂能量代謝障礙相關(guān)的體內(nèi)炎癥激活及氧化應(yīng)激,導(dǎo)致心肌纖維化、微血管病變,最終心肌細(xì)胞凋亡、壞死[1]。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明,黃芪有效成分多樣,主要包括黃酮類(lèi)、皂苷類(lèi)、多糖類(lèi)及氨基酸類(lèi)物質(zhì)[2],具有改善糖脂代謝、調(diào)節(jié)免疫、改善心肌結(jié)構(gòu)、抗糖尿病等作用。近年來(lái),有許多研究表明,黃芪及其提取物對(duì)DCM具有確切的治療作用,但是關(guān)于黃芪治療DCM的文獻(xiàn)總結(jié)性說(shuō)明較少,故本文針對(duì)近年來(lái)黃芪及其含有的有效成分治療DCM的作用機(jī)制進(jìn)行總結(jié),為后續(xù)黃芪治療DCM的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)提供參考。

1 改善心肌代謝障礙

機(jī)體的能量主要來(lái)自糖、脂代謝。心肌代謝障礙是糖尿病心肌病發(fā)展的基礎(chǔ)環(huán)節(jié),主要包括糖脂和能量代謝障礙。有研究表明,黃芪的多種成分均具有改善糖脂及能量代謝的作用,如黃芪甲苷(astragaloside Ⅳ,ASIV)可以明顯降低糖尿病(diabetes mellitus,DM)大鼠的心肌糖脂代謝水平[3],黃芪總苷(astragalosides,AST)可降糖和脂肪酸水平[4],黃芪多糖(astragalus polysaccharide,APS)不僅可降血糖[5],還可以改善心肌的能量代謝[6]?？梢?jiàn)黃芪具有改善心肌糖脂及能量代謝的作用,是黃芪治療DCM的重要作用之一,且作用機(jī)制多樣。

1.1黃芪影響胰島素抵抗改善心肌糖脂代謝

胰島素抵抗(insulin resistance indexes,HOMA-IR)是指各種原因?qū)е乱葝u素促進(jìn)葡萄糖攝取利用降低,機(jī)體出現(xiàn)高胰島素血癥來(lái)維持血糖穩(wěn)態(tài)。胰島素抵抗會(huì)導(dǎo)致糖利用降低,脂氧化增加,使糖脂代謝障礙,而改善HOMA-TR可以延緩DCM病變[7]。黃芪及其提取物可通過(guò)改善胰島素抵抗來(lái)延緩糖尿病心肌病變。

烏江風(fēng)情廊道是烏江流域旅游資源聚集區(qū)，具有資源稟賦品級(jí)高、質(zhì)量?jī)?yōu)、分布廣、密度大等特點(diǎn)，具有良好的利用開(kāi)發(fā)條件，有利于文化旅游產(chǎn)業(yè)集群化發(fā)展。

APS可以改善HOMA-IR,抑制游離脂肪酸(free fatty acid,FFA)活化,降低心肌腦鈉肽(brain natriuretic peptide,BNP)的分泌,抑制心肌重構(gòu),減少細(xì)胞凋亡[5]。體外研究表明,APS可活化腺苷酸活化蛋白激酶(adenosine monophosphate-activated protein kinase,AMPK)從而促進(jìn)胰島素抵抗H9C2心肌細(xì)胞的葡萄糖攝取,改善HOMA-IR,抑制心肌病變[8]。APS可改善大鼠的胰島素抵抗,降低胰島素抵抗大鼠的血漿瘦素、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF-α)水平,改善脂代謝[9]。黃芪飲片可以降低T2DM的患者的胰島素抵抗,降低糖化血紅蛋白、空腹血糖、餐后2小時(shí)血糖,提高空腹胰島素、服糖后2小時(shí)胰島素水平[10]。

APS可抑制T2DM大鼠的心肌組織炎癥因子NF-κB、TNF-α等的過(guò)度表達(dá),抑制炎癥反應(yīng),保護(hù)心肌細(xì)胞[33]。APS還可以降低炎癥因子IL-6水平,改善炎癥反應(yīng),保護(hù)心肌細(xì)胞[34-35]。

1.2黃芪調(diào)控PPARα機(jī)制改善心肌糖脂代謝

過(guò)氧化物酶體增殖激活受體(peroxisome proliferators-activated receptor, PPAR)機(jī)制在糖脂代謝中占據(jù)重要作用。PPAR是廣義核受體超家族中的配體激活轉(zhuǎn)錄因子家族,有三個(gè)成員:PPARα、PPARβ、PPARγ。PPARα心肌細(xì)胞特異性過(guò)表達(dá)[11],可導(dǎo)致心肌脂肪酸利用受到抑制,使心肌脂質(zhì)積累。黃芪及提取物可以調(diào)控心臟PPARα機(jī)制明顯減輕糖脂代謝紊亂。

Chen W等[12]證明APS可明顯降低心肌PPARα及其下游基因脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和乙酰輔酶A合成酶(acy-l CoA synthetase,ACS)的基因表達(dá),升高葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(glucose transporter 4,GLUT4)的基因表達(dá),明顯改善DM倉(cāng)鼠心肌葡萄糖和脂質(zhì)代謝紊亂,保護(hù)心肌細(xì)胞。且還有研究表明APS可通過(guò)改善肝臟沉默信息調(diào)節(jié)因子1(silent information regulator 1,SIRT1)-PPARα細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)和抑制糖脂代謝,減弱肝臟脂肪變性和改善胰島素抵抗[13]。APS還可以降低心肌組織中PPARα、肌肉型—肉毒堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶-1和ACS的蛋白表達(dá)水平,降低DM小鼠的脂肪酸攝取利用率、游離脂肪酸氧化率和三酰甘油含量,改善心臟功能[14]。

由上可知,黃芪提取物可通過(guò)調(diào)控心臟及肝臟PPARα機(jī)制來(lái)改善糖脂代謝障礙,其多為多糖類(lèi),可以利用應(yīng)用高分辨質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)及UPLC色譜法來(lái)進(jìn)一步挑選黃芪調(diào)控PPARα機(jī)制的有效成分,比如黃酮類(lèi)、皂苷類(lèi)等。且SIRT1機(jī)制亦可促進(jìn)心肌氧化應(yīng)激、炎癥、纖維化,進(jìn)而導(dǎo)致DCM的發(fā)生,但尚未有研究表明黃芪對(duì)于SIRT1機(jī)制的作用。

5.3 加強(qiáng)地瓜存儲(chǔ)能力和地瓜新產(chǎn)品研發(fā)力度 積極擴(kuò)大地瓜存儲(chǔ)窖建設(shè)，對(duì)新建存儲(chǔ)窖給予一定補(bǔ)貼，大幅度提高窖藏地瓜規(guī)模，提升窖藏水平，延長(zhǎng)供應(yīng)期限，保證地瓜原汁原味供應(yīng)市場(chǎng)；開(kāi)發(fā)各種風(fēng)味食品，如薯?xiàng)l、薯脯、地瓜飲品等。采用先進(jìn)工藝，提取地瓜功能性成分，加工地瓜功能性食品，發(fā)揮其獨(dú)特的保健功能，提高臨沭地瓜產(chǎn)品的附加值。

1.3黃芪調(diào)控線(xiàn)粒體功能改善心肌能量代謝

1.4黃芪通過(guò)調(diào)節(jié)腸道穩(wěn)態(tài)改善代謝障礙

APS可以提高DCM大鼠的心肌組織中的UCP2表達(dá)及增強(qiáng)磷酸化能量感受器AMPK活性,降低血糖、升高胰島素敏感指數(shù),改善心肌能量代謝[6]。有研究表明,過(guò)氧化物酶體增殖受體γ輔激活因子α(peroxisome proliferators-activated receptor γ coactivator-1α,PGC-1α)在多種糖尿病并發(fā)癥中均出現(xiàn)表達(dá)水平下降[17],同時(shí)影響下游的核呼吸因子(nuclear respiratory factor 1,NRF-1)的表達(dá),致使線(xiàn)粒體生物生成減少及功能受損,影響心肌能量代謝。ASIV可通過(guò)激活PGC-1α路徑促進(jìn)NFR-1表達(dá),而NRF-1又進(jìn)一步活化線(xiàn)粒體轉(zhuǎn)錄因子A,促進(jìn)心肌組織中線(xiàn)粒體的生物合成,改善能量代謝障礙[18]。

以上研究表明,黃芪提取物可以通過(guò)促進(jìn)線(xiàn)粒體生物產(chǎn)生來(lái)改善機(jī)體能量代謝,延緩DCM病變,但是黃芪提取物通過(guò)調(diào)控線(xiàn)粒體的分裂及融合等方面影響DCM病變的研究較少,相關(guān)機(jī)制還不明確,還需進(jìn)一步研究。

由上可知,黃芪提取物可以通過(guò)降低TGF-β1水平,進(jìn)而延緩心肌纖維化,改善心功能,達(dá)到治療DCM的目的。

線(xiàn)粒體是心肌細(xì)胞游離脂肪酸攝取和氧化,并為心肌產(chǎn)生三磷酸腺苷的重要場(chǎng)所,維持機(jī)體所需的能量平衡。解偶聯(lián)蛋白2(uncoupling protein2,UCP2)是主要存在于線(xiàn)粒體內(nèi)膜上的一種離子通道,其活性增加可促進(jìn)動(dòng)脈斑塊形成[15-16]。而黃芪及其提取物可通過(guò)改善線(xiàn)粒體功能進(jìn)而抑制心肌代謝障礙。

近年來(lái),腸道穩(wěn)態(tài)的破壞即腸道菌群紊亂及腸道代謝失衡都是糖尿病及其慢性并發(fā)癥形成的潛在機(jī)制[19]。胰高血糖素樣肽-1(glucagon like peptide-1,GLP-1)是一種由腸道L細(xì)胞分泌的腸促胰島素激素,具有十分重要的心血管保護(hù)作用。黃芪及其提取物可通過(guò)影響腸道菌群穩(wěn)態(tài)及腸促胰島素水平來(lái)改善代謝障礙。

黃芪注射液可以提高GLP-1水平,提高大鼠的左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)、左心室短軸縮短率(left ventricle fractional shortening,LVFS),改善心功能,且GLP-1水平與LVEF、LVFS呈正相關(guān)有關(guān)[20]。有研究表明,黃芪囊泡樣納米顆粒還可以通過(guò)提高有益菌相對(duì)豐度,降低有害菌相對(duì)豐度來(lái)調(diào)控腸道菌群的穩(wěn)態(tài),降低厚壁菌門(mén)/擬桿菌門(mén)比例進(jìn)而改善降低DM小鼠血糖[21]。

由上可知,黃芪不僅可通過(guò)提高GLP-1水平治療DCM,還可調(diào)控腸道菌群中的菌群豐度來(lái)改善糖代謝和心功能,也為中藥治療DCM提供了新靶點(diǎn)。

2 抗應(yīng)激與炎癥反應(yīng)

氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及炎癥對(duì)DCM的發(fā)生發(fā)展有著重要作用,黃芪及提取物有良好的抗氧化、抗內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及抗炎作用,黃芪減輕心肌的應(yīng)激損傷及炎癥損傷是保護(hù)糖尿病心肌細(xì)胞的重要手段。

2.1黃芪的抗氧化應(yīng)激作用

對(duì)照組輸液量小于鎮(zhèn)靜組（t=-2.83，P＜0.01），其余指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表1）。

氧化應(yīng)激在DCM的發(fā)展過(guò)程中占據(jù)重要作用,其主要表現(xiàn)在氧化應(yīng)激標(biāo)志物如過(guò)氧化物岐化酶(superoxide dismutase,SOD)、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(glutathione peroxidase,GSH-Px)、丙二醛(malondialdehyde,MDA)等的提高及活性氧(reactive oxygen species, ROS)的存在,可促進(jìn)細(xì)胞調(diào)亡導(dǎo)致DCM發(fā)展。而黃芪及其提取物可明顯抑制心肌的氧化應(yīng)激損傷。

2.2 構(gòu)建CRC基因編輯小鼠模型 小鼠是腫瘤研究最常用的動(dòng)物模型，傳統(tǒng)的基因工程小鼠模型受限于大量的雜交、腫瘤生長(zhǎng)周期長(zhǎng)，而CRISPR/Cas9技術(shù)大大提高了制作動(dòng)物模型的效率。Torres等[23]首次報(bào)道了應(yīng)用CRISPR/Cas9技術(shù)構(gòu)建癌癥模型的研究。常規(guī)的