【摘要】目的 利用網(wǎng)絡(luò)藥理學和分子對接方法，探討加減當歸六黃湯治療肺炎的有效成分、作用靶點及信號通路。方法 基于中藥系統(tǒng)藥理學技術(shù)平臺（TCMSP）收集加減當歸六黃湯的活性成分及靶點，通過蛋白數(shù)據(jù)庫（Uniprot）篩選基因名稱。使用GeneCards、OMIM、PharmGKB、Drugbank數(shù)據(jù)庫篩選肺炎相關(guān)基因并與加減當歸六黃湯靶基因取交集。將交集基因上傳到 String數(shù)據(jù)庫，構(gòu)建蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)圖（PPI），采用CytoNCA對PPI進行網(wǎng)絡(luò)拓撲分析篩選核心靶基因。使用Cytoscape（3.7.2）軟件構(gòu)建加減當歸六黃湯治療肺炎的網(wǎng)絡(luò)圖（藥物-有效成分-靶點）。最后利用R語言及Bioconductor平臺對交集靶基因進行基因本體（GO）富集分析和基因相互作用（KEGG）通路分析；并借助AutoDock、Pymol軟件對核心成分和核心靶點進行分子對接及可視化分析。結(jié)果 通過篩選，預測出加減當歸六黃湯治療肺炎的有效活性成分共有81個，作用于疾病的有效基因有73個，主要通過調(diào)控絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）、蛋白激酶B（AKT1）、白細胞介素-6（IL-6）、半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶3（CASP3）、前列腺素內(nèi)過氧化物合酶2（PTGS2）、JUN激酶（JUN）等核心靶基因及調(diào)控細胞凋亡、人巨細胞病毒、腫瘤壞死因子（TNF）、低氧誘導因子1（HIF-1）、IL-17（白細胞介素-17）、Toll樣受體信號通路等而發(fā)揮對肺炎的治療作用。結(jié)論 通過分子對接及網(wǎng)絡(luò)藥理學論證了加減當歸六黃湯治療肺炎具有多成分、多靶點、多途徑的特點，未來我們可以從MAPK、AKT1、IL-6、CASP3、PTGS2、JUN等靶點及相關(guān)信號通路來探究加減當歸六黃湯治療肺炎的作用機制，為后續(xù)藥物研發(fā)、分子生物學實驗及相關(guān)臨床研究奠定理論基礎(chǔ)。

【關(guān)鍵詞】加減當歸六黃湯、肺炎、網(wǎng)絡(luò)藥理學，分子對接，信號通路

中圖分類號：R2-031 文獻標識碼：A 文章編號：2096-2665.2023.24.0.05

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2023.24.043

肺炎是人體終末氣道、肺泡及肺間質(zhì)的一種炎癥性疾病，多由病原微生物、理化因素、免疫損傷、過敏、藥物等所致，臨床上主要以咳嗽、咳痰、發(fā)熱、呼吸困難為主要表現(xiàn)，嚴重者常伴有呼吸衰竭、心力衰竭。肺炎為一種感染性疾病，具有高致病性和高死亡率，我國入住重癥加強護理病房（ICU）的肺炎病死率高達53%[1]?？垢腥局委熓悄壳叭允侵委煼窝椎闹饕侄?，但由于抗生素的濫用及耐藥菌株不斷出現(xiàn)，給肺炎治療帶來了嚴峻挑戰(zhàn)。中醫(yī)的辨證理論及其中藥復方的多成分、多靶點、整體調(diào)節(jié)作用特點對肺炎的治療有獨特的優(yōu)勢，臨床上常采用中西醫(yī)結(jié)合的方法治療肺炎。

肺炎在中醫(yī)上多屬“肺炎喘嗽”“咳嗽”“風溫”等病癥范疇，本病早期以外邪入侵，痰熱內(nèi)蘊為主要病機，后期由于正氣不足為本，伏氣化熱，易形成氣虛血瘀的病理基礎(chǔ)。臨床上對肺炎恢復期的患者采用加減當歸六黃湯進行治療，效如桴鼓[2]。加減當歸六黃湯由金代李東垣的《蘭室秘藏》中當歸六黃湯化裁而來，其藥物組成為生地黃，熟地黃，當歸，炙黃芪，黃連，黃柏，黃芩，白術(shù)，辛夷，蒼耳；諸藥合用共奏“益氣養(yǎng)陰、化瘀解毒”功效[3]。為進一步探討加減當歸六黃湯治療肺炎的作用機理，本文利用網(wǎng)絡(luò)藥理學和分子對接法構(gòu)建藥物、靶點、基因、通路、疾病之間的多重網(wǎng)絡(luò)，從分子層面剖析加減當歸六黃湯與肺炎間相互作用關(guān)系，為疾病治療提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 加減當歸六黃湯有效活性成分及靶點的篩選 通過中藥系統(tǒng)藥理學技術(shù)平臺（TCMSP，http：//lsp.nwu.edu.cn/tcmsp.php）檢索加減當歸六黃湯中生地黃、熟地黃、當歸、炙黃芪、黃連、黃柏、黃芩、白術(shù)、辛夷、蒼耳的化學成分及靶點；以（生物口服利用度）OB≥30％、（類藥性）DL≥18％作為篩選條件[4]，對中藥的化學成分進行篩選。運用Perl語言獲取藥物有效成分的靶點，并聯(lián)合Uniprot數(shù)據(jù)庫（https：//www.uniprot.org/），得到藥物有效成分靶點所對應(yīng)的基因簡稱。

1.2 肺炎相關(guān)基因的篩選 使用GeneCards（https：//www.genecards.org/）、OMIM（https：//omim.org/）、PharmGKB（https：//www.pharmgkb.org/）、Drugbank（https：//www.drugbank.ca/）數(shù)據(jù)庫檢索疾病，檢索詞設(shè)置為“pneumonia”“inflammation of the lungs”，將4個數(shù)據(jù)庫所得到的檢索結(jié)果合并，刪除重復靶點，獲得肺炎的全部靶基因；利用R語言篩選出加減當歸六黃湯與肺炎共同作用的靶基因，并繪制出韋恩圖。

1.3 繪制“藥物－有效成分－靶點”網(wǎng)絡(luò)圖 選取加減當歸六黃湯有效活性成分及與肺炎的共同靶基因，利用Perl語言對數(shù)據(jù)節(jié)點進行屬性標識，然后將所得數(shù)據(jù)輸入Cytoscape3.7.2制圖軟件，進行可視化分析，繪制藥物與疾病間的網(wǎng)絡(luò)圖。

1.4 蛋白互作網(wǎng)絡(luò)模型的構(gòu)建及篩選核心靶基因 將加減當歸六黃湯與肺炎共同作用靶基因?qū)隨TRING數(shù)據(jù)庫（https：//string-db.org/）中，物種選擇為人類“homo sapiens”，選取最小作用得分（minimum required interaction score）>0.4，并設(shè)置隱藏游離點，獲得蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)（PPI），下載PPI圖形，并將蛋白互作關(guān)系以TSV格式保存；采用CytoCNA對PPI進行網(wǎng)絡(luò)拓撲分析篩選核心靶基因。

1.5 基因本體（GO）富集分析和基因相互作用（KEGG）通路分析 首先，選取加減當歸六黃湯與肺炎的共同作用的靶基因，在R語言上安裝#install.packages（"RSQLite"）#if（！requireNamespace（"BiocManager"， quietly = TRUE）） #install.packages（"BiocManager"）#BiocManager：：install（"org.Hs.eg.db"， version = "3.8"）程序包，然后運用R語言將靶基因symbol轉(zhuǎn)為基因ID；在R語言上安裝#install.packages（"colorspace"）#install.packages（"stringi"）#install.packages（"ggplot2"）#BiocManager：：install（"DOSE"）#BiocManager：：install（"clusterProfiler"）#BiocManager：：install（"enrichplot"）程序包，運行R語言，獲得GO和KEGG富集分析圖，進一步說明中藥化合物的靶點蛋白在基因功能和信號通路中的作用關(guān)系。

1.6 構(gòu)建KEGG“主要信號通路與靶點”的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖 利用Perl語言選取KEGG通路中前20個主要信號通路，并對其通路及基因數(shù)據(jù)節(jié)點進行屬性標識，然后把所得數(shù)據(jù)輸入Cytoscape3.7.2制圖軟件，進行可視化分析，繪制KEGG“主要信號通路與靶點”的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖，結(jié)合該數(shù)據(jù)庫對網(wǎng)絡(luò)圖作出注釋，從分子水平闡述加減當歸六黃湯治療肺炎的作用機理。

1.7 活性成分與核心靶點的分子對接 利用Cytohubba插件篩選藥物核心成分，與核心靶基因進行分子對接。利用Autodock進行小分子與蛋白對接，對對接結(jié)果（Blind energy）進行打分，并用Discovery Studio Visualizer和PyMOL將對接結(jié)果可視化。

2 結(jié)果

2.1 加減當歸六黃湯有效活性成分及潛在靶基因 在TCMSP數(shù)據(jù)平臺，依據(jù)篩選條件OB≥30％、DL≥18％，共獲取加減當歸六黃湯的有效活性成分142個，其中黃芪20個、黃芩36個、黃連14個、黃柏37個、地黃

2個、當歸2個、辛夷19個、陳皮5個、白術(shù)7個；篩選結(jié)果中有些活性成分共屬于兩個或者三個中藥，刪除重復化合物20個，最后共獲取122個無重復的有效活性成分；在TCMSP數(shù)據(jù)庫檢索藥物活性成分相關(guān)的作用靶點（related targets），結(jié)合Perl語言以及Uniprot數(shù)據(jù)庫，獲得其有效成分所對應(yīng)的基因symbol，共1 834個。

2.2 加減當歸六黃湯治療肺炎潛在作用靶點基因的預測 檢索GeneCards、OMIM、PharmGKB、Drugbank數(shù)據(jù)庫，結(jié)合R語言，共得到肺炎相關(guān)基因974個（GeneCards數(shù)據(jù)庫743個、 OMIM數(shù)據(jù)庫190個、DrugBank 數(shù)據(jù)庫59、PharmGkb數(shù)據(jù)庫6個）；與藥物靶基因取交集，得到73個共同作用的靶基因；繪制韋恩圖（圖1、圖2）。

2.3 繪制加減當歸六黃湯與肺炎“藥物-活性成分-靶點”網(wǎng)絡(luò)圖 將上述81個藥物有效活性成分、73個共同作用靶基因，導入Cytoscape3.7.2制圖軟件，繪制網(wǎng)絡(luò)圖（見圖3），可直觀地反映這些藥物、化合物與靶標的相互作用。分析此網(wǎng)絡(luò)拓撲結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)此網(wǎng)絡(luò)包含了154個節(jié)點和306條邊，兩連接節(jié)點數(shù)目越多，基因所對應(yīng)的圖形則越大。

圖3 加減當歸六黃湯與肺炎“藥物－活性成分－靶點”網(wǎng)絡(luò)圖（藍色代表共同作用靶基因，紅色代表黃芪，黃色代表黃芩，粉色代表黃連、淺紫代表黃柏、白色代表當歸、深藍代表地黃、綠色代表陳皮、淺藍代表白術(shù)、墨綠代表辛夷有效化學成分）

2.4 蛋白互作網(wǎng)絡(luò)圖（PPI）及篩選核心靶基因 將73個潛在作用靶基因?qū)隨TRING數(shù)據(jù)庫，獲取蛋白互作網(wǎng)絡(luò)圖（見圖4）。圖中每個圓形節(jié)點代表一個基因蛋白，節(jié)點間的直線表示所連接的2個蛋白存在互作關(guān)系，線條越粗表示兩者關(guān)系越強；采用CytoNCA對73個共同靶基因進行網(wǎng)絡(luò)拓樸分析，篩選出14個核心靶基因，分別為趨化因子配體2（CCL2）、基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP9）、JUN激酶（JUN）、基質(zhì)金屬蛋白酶2（MMP2）、前列腺素內(nèi)過氧化物合酶2（PTGS2）、絲裂原活化蛋白激酶1（MAPK1）、白細胞介素-6（IL-6）、蛋白激酶（AKT1）、半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶3（CASP3）、表皮生長因子（EGF）、細胞間黏附分子-1（ICAM1）、絲裂原活化蛋白激酶3（MAPK3）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGFA）、絲裂原活化蛋白激酶8（MAPK8）（見圖5）。

2.5 GO與KEGG富集分析 對73個共同靶基因進行GO富集分析。結(jié)果包括生物過程（BP）1 336條、分子功能（MF）100條、細胞組分（CC）56條。

本文選取前10個GO功能富集的柱狀圖進行分析，P值代表富集的顯著性，顯著性越高，P值越小，其對應(yīng)的顏色越偏向紅色，反之則偏向藍色；橫坐標表示富集數(shù)目。從圖6中BP富集區(qū)域包括對脂多糖的反應(yīng)、對細菌源分子的反應(yīng)、活性氧的響應(yīng)、對金屬離子的響應(yīng)、對營養(yǎng)水平的反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)、對抗生素的反應(yīng)等；CC富集主要細胞中的膜筏、膜微區(qū)、膜區(qū)、質(zhì)膜筏、囊腔等；MF富集結(jié)果主要為細胞因子活性、細胞因子受體結(jié)合、受體配體活性、受體激活劑活性、蛋白酶結(jié)合、蛋白磷酸酶結(jié)合等。

對73個共同靶基因進行KEGG富集分析，共得到153條富集結(jié)果。

選取P值較小、關(guān)鍵靶基因數(shù)較多前30條通路進行分析，主要涉及糖尿病并發(fā)癥中的AGE-RAGE信號通路、腫瘤壞死因子信號通路、流體剪切應(yīng)力與動脈粥樣硬化、IL-17信號通路、卡波西肉瘤相關(guān)皰疹病毒感染、C-型凝集素受體信號通路、麻疹、前列腺癌、甲型流感、HIF-1信號通路、Toll樣受體信號通路、人巨細胞病毒感染、NOD樣受體信號通路、細胞凋亡、EB病毒感染、Th1和Th2細胞分化，NF-κB信號通路，PI3K-Akt信號通路等（見圖7），圖中縱坐標代表信號通路名稱，橫坐標代表富集的基因數(shù)量，氣泡的顏色代表顯著性，顏色越紅，顯著性越高。

繪制KEGG“主要通路－關(guān)鍵靶點”網(wǎng)絡(luò)圖（見圖8），可直觀看出基因與通路的關(guān)系，兩連接節(jié)點數(shù)目越多，通路和基因所對應(yīng)的圖形則越大，并繪制相關(guān)性較大IL-17信號通路圖（見圖9）。

2.6 分子對接結(jié)果 分子對接在臨床藥物研究中具有重要意義，主要是通過匹配原則算法模擬蛋白質(zhì)與小分子受體相互作用，預測受體與配體間的作用細節(jié)和反應(yīng)機制，進而確定結(jié)合位點[5]。一般認為配體與受體結(jié)合的構(gòu)象越穩(wěn)定能量越低，發(fā)生的作用可能性越大[6]，能量最低的結(jié)構(gòu)為最優(yōu)結(jié)構(gòu)，當結(jié)合能小于0 kcal/mol說明大分子蛋白與小分子化合物之間可以自主結(jié)合；小于-5.0 kcal/mol表明有較好的結(jié)合活性；小于-7.0 kcal/mol表明有強烈的結(jié)合活性[7]。

本文將篩選出的14的核心靶基因與加減當歸六黃湯中排名前5的核心成分（degree>10）：槲皮素（quercetin）degree 59、山柰酚（kaempferol）degree 21、漢黃芩素（wogonin）degree 15、柚皮素（naringenin）degree 12與黃芩素（baicalein）degree 12進行分子對接，結(jié)果顯示（見表1）結(jié)合能（binding energy）均小于-5 kcal/mol，表明加減當歸六黃湯的核心成分與疾病的核心靶蛋白具有較好的結(jié)合活性；并對其具有強烈的結(jié)合活性的化合物與受體分子對接模式進行可視化分析，具體見圖10。

3 討論

從篩選出的圖表數(shù)據(jù)可以看出加減當歸六黃湯中有81個有效成分參與治療肺炎，與肺炎潛在作用的共同靶基因共有73個。根據(jù)相互作用靶點數(shù)，排名前5的藥物有效活性成分依次是槲皮素、山柰酚、漢黃芩素、柚皮素與黃芩素，5個化合物均屬于黃酮類化合物，黃酮類具有抑制黃嘌呤氧化酶活性、抗腫瘤、清除自由基及抗病毒等生物學作用[8]。黃酮類化合物可抑制 NOX4/NF-κB/MLCK途徑，減輕甲型流感病毒誘導的屏障功能障礙，維持肺內(nèi)皮屏障功能穩(wěn)定[9]，協(xié)同參與抗炎、抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、改善肺損傷等功能，可作為加減當歸六黃湯治療肺炎的主要藥效群。

將CytoNCA拓樸分析得到的14個核心靶基因與藥物有效活性成分進行分子對接顯示均有較好的結(jié)合活性，表明此為加減當歸六黃湯治療肺炎的主要蛋白。MAPK1、MAPK3和MAPK8可介導免疫/炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)細胞的生長、分化、炎癥反應(yīng)等，加重氣道炎癥和黏液分泌增加[10]。CASP、JUN、AKT1均可參與細胞凋亡過程。CASP3、CASP8是半胱氨酸蛋白酶家族成員，CASP8可作用于CASP3的天冬氨酶，激活凋亡下游的執(zhí)行蛋白酶，最終導致細胞凋亡[11]。JUN激酶（JUN）是能夠促使MAPK發(fā)生信號轉(zhuǎn)導級聯(lián)反應(yīng)，調(diào)節(jié)特定的基因表達，參與細胞凋亡；JUN可介導巨噬細胞炎性反應(yīng)，對急性肝損傷、急性炎癥反應(yīng)具有抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用[12]。蛋白激酶（AKT1）基因在缺氧條件下能通過抑制凋亡相關(guān)因子的表達，從而抑制細胞凋亡，相關(guān)動物實驗表明轉(zhuǎn)染AKT1基因可以提高大鼠細胞耐缺氧能力[13]。PTGS是花生四烯酸合成前列腺素的關(guān)鍵限速酶，主要包括PTGS1和PTGS2在受一些炎性介質(zhì)、細胞因子的刺激，可迅速表達，合成過量的前列腺素（PGs），促進其炎癥反應(yīng)[14]。血管內(nèi)皮生長因子（VEGFA）可激活上皮下血管內(nèi)皮細胞MAPK信號通路促進介質(zhì)分泌，從而維持血管內(nèi)皮環(huán)境穩(wěn)定[15]。基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs） 是一組與ECM降解有關(guān)的蛋白水解酶家族，可參與細胞增殖、分化、凋亡、組織修復、血管生成、炎癥反應(yīng)及免疫應(yīng)答等過程。MMP-9的含量增加，可促進ECM的降解速度，基底膜斷裂，促進炎癥細胞溢出擴散，聚集于呼吸道壁及呼吸道腔，加重其炎性反應(yīng)及肺部炎性疾病的發(fā)生發(fā)展[16]。有研究指出，嬰幼兒肺炎急性期外周血血清中MMP-9及MMP-9/TIMP-1水平可反映疾病嚴重程度、病原體種類和肺功能損傷的程度[17]。促血管生成因子（MMP2）可以直接調(diào)節(jié)細胞的黏附和遷移，主要是依靠MMP2剪切細胞-細胞受體來實現(xiàn)。CCL2是趨化因子CC亞家族成員，CCL2表達的增加可加重肺部炎癥反應(yīng)[18]。IL-6屬白細胞介素家族，是重要的炎癥因子，具有廣泛的生物學活性，對機體細胞免疫和體液免疫均有調(diào)節(jié)作用，可參與炎癥的病理過程。有研究表明，肺部感染包括支原體感染（MP）、呼吸道合胞病毒感染（RSV）及其他類型感染患者血清的白細胞介素水平均會明顯升高，引起嚴重的炎癥與肺組織損傷[19]。結(jié)合GO功能分析可知，加減當歸六黃湯治療肺炎的靶蛋白主要是通過炎癥反應(yīng)、細胞凋亡、免疫應(yīng)答等過程而發(fā)揮作用。

綜上所述，加減當歸六黃湯中黃酮類化合物：槲皮素、山柰酚、漢黃芩素、柚皮素與黃芩素，可能是治療肺炎的主要有效成分，分別與MAPK、AKT1、IL-6、CASP3、PTGS2、JUN等核心靶基因以氫鍵結(jié)合，發(fā)揮治療作用，但后期仍應(yīng)加以臨床和實驗驗證，使其應(yīng)用更具有指導意義。

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作者簡介：王靜，碩士研究生，主治醫(yī)師，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合兒科。