莫 堅(jiān) 蒙祖謀 陳相汕 葉森濤 韓 杰

(1 廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院關(guān)節(jié)與運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)科，廣西南寧市 530011；2 廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生學(xué)院，廣西南寧市 530001)

膝骨性關(guān)節(jié)炎是導(dǎo)致老年人群殘疾的最常見(jiàn)退行性疾病之一。一項(xiàng)流行病學(xué)研究顯示，中國(guó)膝骨性關(guān)節(jié)炎的患病率約為18%，并且中國(guó)女性膝骨性關(guān)節(jié)炎患病率顯著高于男性[1]。膝骨性關(guān)節(jié)炎的治療方法可分為非手術(shù)治療或手術(shù)治療，非手術(shù)治療包括鍛煉、減輕體重、口服或局部使用非甾體抗炎藥、關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射藥物等，而外科手術(shù)是治療終末期膝骨性關(guān)節(jié)炎的主要手段[2]。關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射是在臨床治療中受到較多關(guān)注的非手術(shù)治療方法[3-4]。目前已有越來(lái)越多的學(xué)者運(yùn)用CiteSpace軟件對(duì)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)及發(fā)展趨勢(shì)進(jìn)行數(shù)據(jù)分析及可視化分析[5-9]。故本文使用CiteSpace軟件對(duì)關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療膝骨性關(guān)節(jié)炎的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行可視化分析，以期為該領(lǐng)域的相關(guān)研究工作提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源 在Web of Science數(shù)據(jù)庫(kù)(https://www.webofscience.com)中進(jìn)行檢索。根據(jù)預(yù)檢索結(jié)果可知2014—2015年為年發(fā)文量的一個(gè)小高峰期，故將檢索起始時(shí)間設(shè)置為2014年，檢索日期設(shè)置為2014—2021年。檢索方式為“主題(TS)”，檢索詞為“intra-articular injection”“knee osteoarthritis”，檢索式為“TS=intra-articular injection AND TS=knee osteoarthritis”。納入標(biāo)準(zhǔn)：主題包含關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射、膝骨性關(guān)節(jié)炎的英文文獻(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；(2)會(huì)議、報(bào)刊及信息不全的文獻(xiàn)。最終共納入1 271篇文獻(xiàn)。

1.2 數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換與CiteSpace軟件分析 將從Web of Science數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索得到的文獻(xiàn)以全記錄格式導(dǎo)出，轉(zhuǎn)換成 download_***.txt的格式后導(dǎo)入CiteSpace 5.6.R4軟件。設(shè)置相關(guān)參數(shù)：“Time Slicing”(時(shí)間分區(qū))為2014—2021年，每1年為1個(gè)時(shí)間切片；“Node Types”(節(jié)點(diǎn)類型)分別選取作者、關(guān)鍵詞、機(jī)構(gòu)、國(guó)家、被引文獻(xiàn)、被引作者、被引雜志，各自生成不同的可視化共現(xiàn)圖譜；“top N per slice”(閾值)=50，將“Pruning”(修剪)設(shè)置為Pathfinder(關(guān)鍵路徑)、Pruning Sliced Networks(修剪圖形)[10]，然后進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。主要觀察指標(biāo)：(1)文獻(xiàn)發(fā)文量、國(guó)家/地區(qū)發(fā)文量、作者發(fā)文量、機(jī)構(gòu)發(fā)文量，以中心度反映各個(gè)國(guó)家/地區(qū)之間、各個(gè)作者之間、各個(gè)機(jī)構(gòu)之間的合作緊密程度。(2)進(jìn)行關(guān)鍵詞共現(xiàn)、關(guān)鍵詞突現(xiàn)、關(guān)鍵詞聚類分析，以了解當(dāng)前的熱點(diǎn)研究及未來(lái)的主要研究方向。其中，通過(guò)設(shè)置上述參數(shù)獲得關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖譜，從而進(jìn)行關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析；在關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析圖譜基礎(chǔ)上，點(diǎn)擊控制面板的“Burstness”(突現(xiàn))，獲得突現(xiàn)詞，以分析研究前沿；通過(guò)CiteSpace軟件中的LLR算法進(jìn)行關(guān)鍵詞聚類分析。(3)對(duì)被引文獻(xiàn)進(jìn)行分析，根據(jù)sigma值分析關(guān)鍵文獻(xiàn)。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)發(fā)文量 2014—2021年，Web of Science數(shù)據(jù)庫(kù)收錄的關(guān)于關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療膝骨性關(guān)節(jié)炎的文獻(xiàn)總共1 271篇，年平均發(fā)文量為158篇。其中2019年的發(fā)文量最高，2014年、2021年的發(fā)文量較低，均不足100篇，見(jiàn)圖1。

圖1 年發(fā)文量直方圖

2.2 國(guó)家/地區(qū)發(fā)文量 繪制國(guó)家/地區(qū)共現(xiàn)圖譜，結(jié)果顯示，發(fā)文量排名前5的國(guó)家依次為美國(guó)(261篇)、中國(guó)(183篇)、意大利(76篇)、日本(67篇)、韓國(guó)(66篇)；中心度最高的國(guó)家是美國(guó)(0.55)，其次為英國(guó)(0.35)、德國(guó)(0.20)、沙特阿拉伯(0.18)、日本(0.13)、意大利(0.11)。見(jiàn)表1和表2。

表1 發(fā)文量排名前5的國(guó)家

表2 中心度排名前5的國(guó)家

2.3 作者發(fā)文量 對(duì)作者進(jìn)行共現(xiàn)圖譜分析，結(jié)果顯示發(fā)文頻次最高的是Jianhao Lin，共發(fā)表8篇；David J Hunter和Li Zhang的中心度最高，為0.01。見(jiàn)表3和表4。

表3 發(fā)文量排名前5的作者

表4 中心度排名前5的作者

2.4 機(jī)構(gòu)發(fā)文量 繪制機(jī)構(gòu)合作共現(xiàn)圖譜，結(jié)果顯示，發(fā)文量最高的機(jī)構(gòu)為浙江大學(xué)，其次為上海交通大學(xué)、諾丁漢大學(xué)、波士頓大學(xué)、悉尼大學(xué)；而悉尼大學(xué)、杜克大學(xué)、康奈爾大學(xué)、紐約特種外科醫(yī)院、中國(guó)科學(xué)院5個(gè)研究機(jī)構(gòu)的中心度較高，說(shuō)明其在該領(lǐng)域的研究合作較為密切。見(jiàn)表5和表6。

表5 發(fā)文量排名前5的機(jī)構(gòu)

表6 中心度排名前5的機(jī)構(gòu)

2.5 關(guān)鍵詞

2.5.1 關(guān)鍵詞共現(xiàn)：通過(guò)共現(xiàn)圖譜進(jìn)行關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析，出現(xiàn)頻次排名前3的關(guān)鍵詞依次為osteoarthritis(骨關(guān)節(jié)炎)、knee osteoarthritis(膝骨性關(guān)節(jié)炎)、hyaluronic acid(透明質(zhì)酸)；中心度排名前3的關(guān)鍵詞依次為intra-articular(關(guān)節(jié)腔內(nèi))、cartilage degeneration(軟骨退變)、cartilage articularis(關(guān)節(jié)軟骨)。見(jiàn)表7和表8。

表7 出現(xiàn)頻次排名前15的關(guān)鍵詞

表8 中心度排名前15的關(guān)鍵詞

2.5.2 關(guān)鍵詞突現(xiàn)：根據(jù)關(guān)鍵詞的突現(xiàn)時(shí)間變化發(fā)現(xiàn)，可將關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療膝骨性關(guān)節(jié)炎的研究分為3個(gè)階段。第1個(gè)階段為2014—2015年，研究熱點(diǎn)包括透明質(zhì)酸鈉、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、體內(nèi)實(shí)驗(yàn)、體外實(shí)驗(yàn)、動(dòng)物模型、Meta分析、作用機(jī)制等；第2個(gè)階段2016—2017年，研究熱點(diǎn)包括多中心研究、替代療法、流行病學(xué)等；第3個(gè)階段2018—2021年，研究熱點(diǎn)包括細(xì)胞治療、關(guān)節(jié)腔內(nèi)、給藥方式等。見(jiàn)表9。

表9 頻次強(qiáng)度排名前22的關(guān)鍵詞

2.5.3 關(guān)鍵詞聚類：通過(guò)CiteSpace軟件中的LLR算法進(jìn)行聚類分析，將關(guān)鍵詞聚類為7類，聚類標(biāo)注詞分別有膝關(guān)節(jié)置換術(shù)、富血小板血漿、納米顆粒、間充質(zhì)干細(xì)胞、膝關(guān)節(jié)、基質(zhì)金屬蛋白酶13、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，見(jiàn)表10。

表10 關(guān)鍵詞聚類表

2.6 關(guān)鍵文獻(xiàn) 對(duì)被引文獻(xiàn)進(jìn)行分析時(shí)，選取sigma值前10的作為關(guān)鍵文獻(xiàn)，見(jiàn)表11。

表11 sigma值前10的被引文獻(xiàn)

3 討 論

3.1 文獻(xiàn)發(fā)文量總體情況 2014—2021年，有關(guān)關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療膝骨性關(guān)節(jié)炎的文獻(xiàn)發(fā)文量整體呈上升趨勢(shì)，說(shuō)明該領(lǐng)域的研究越來(lái)越受關(guān)注。2014年共發(fā)表了96篇文獻(xiàn)，發(fā)文量在100篇以下，說(shuō)明這一年學(xué)者們對(duì)關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療膝骨性關(guān)節(jié)炎方面的關(guān)注度較低。2014年以后學(xué)者們?cè)谠擃I(lǐng)域的發(fā)文量不斷增加，2019年發(fā)表的文章量最多，達(dá)244篇，占總發(fā)文量的19.20%，說(shuō)明這一年該研究領(lǐng)域受到了較多的關(guān)注。2021年的發(fā)文量較低，是因?yàn)橹患{入了前4個(gè)月的文獻(xiàn)，故不具代表性。

3.2 國(guó)家/地區(qū)發(fā)文情況 有多個(gè)國(guó)家/地區(qū)發(fā)表關(guān)于關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療膝骨性關(guān)節(jié)炎的文獻(xiàn)，覆蓋面極廣。其中，美國(guó)、中國(guó)的發(fā)文量占總發(fā)文量的34.93%，對(duì)該領(lǐng)域的研究有較大的貢獻(xiàn)。此外，美國(guó)的中心度最高，其次為英國(guó)、德國(guó)、沙特阿拉伯、日本、意大利，提示美國(guó)、英國(guó)、德國(guó)、沙特阿拉伯、日本與其他國(guó)家/地區(qū)的合作較為緊密。雖然中國(guó)的發(fā)文量排名第二，但是與其他國(guó)家/地區(qū)之間的合作程度不夠緊密。

3.3 研究機(jī)構(gòu)發(fā)文及合作情況 根據(jù)國(guó)家/地區(qū)發(fā)文量的分析結(jié)果，中國(guó)的浙江大學(xué)、上海交通大學(xué)的發(fā)文量較多，其次為英國(guó)的諾丁漢大學(xué)、美國(guó)的波士頓大學(xué)、澳大利亞的悉尼大學(xué)。中心度較高的5個(gè)機(jī)構(gòu)中，來(lái)自澳大利亞的悉尼大學(xué)中心度最高，其次為美國(guó)的杜克大學(xué)、康奈爾大學(xué)，提示這3所大學(xué)在該研究領(lǐng)域與其他研究機(jī)構(gòu)的合作緊密程度較高，而中國(guó)的浙江大學(xué)、上海交通大學(xué)與其他研究機(jī)構(gòu)的合作相對(duì)不足。

3.4 作者發(fā)文情況及研究方向 發(fā)文量排名前5的作者中，發(fā)文量最高的是Jianhao Lin，其與Dan Xing合作密切；David J Hunter和Li Zhang的中心度最高，均為0.01。上述作者的研究結(jié)果可能會(huì)對(duì)今后的研究工作起到一定的參考作用。Jianhao Lin與Dan Xing研究團(tuán)隊(duì)主要利用循證醫(yī)學(xué)系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法評(píng)價(jià)關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸[21]、富血小板血漿[22]、間充質(zhì)干細(xì)胞[23]在膝骨性關(guān)節(jié)炎中的療效及安全性。此外，該團(tuán)隊(duì)在最近的一項(xiàng)動(dòng)物試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，單次注射人臍帶來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞可以暫時(shí)抑制關(guān)節(jié)炎大鼠軟骨退變的進(jìn)程，但可能不會(huì)長(zhǎng)期抑制骨關(guān)節(jié)炎進(jìn)程[24]。為了找出更有效和精確的診斷和治療膝骨性關(guān)節(jié)炎的方法，該團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了相關(guān)臨床研究，發(fā)現(xiàn)膝骨性關(guān)節(jié)炎病變區(qū)和遠(yuǎn)端區(qū)的軟骨和軟骨細(xì)胞特征存在明顯差異，并且這兩個(gè)區(qū)域的軟骨細(xì)胞對(duì)物理和機(jī)械微環(huán)境的變化有不同的反應(yīng)[25]。近年來(lái)，David J Hunter團(tuán)隊(duì)也致力于關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射藥物的臨床應(yīng)用研究，其在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射富血小板血漿是一種安全的治療方法[26]，且在另一項(xiàng)研究中證實(shí)了注射基于微球的新型緩釋曲安奈德制劑能顯著減輕膝骨性關(guān)節(jié)炎患者的疼痛癥狀[27]。此外，David J Hunter和Li Zhang兩人存在合作關(guān)系，共同研究并證實(shí)了關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射人脂肪來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞是安全的，并能夠減輕膝骨性關(guān)節(jié)炎患者的疼痛癥狀，甚至改善膝關(guān)節(jié)功能、減輕軟骨破壞[28]。由此可見(jiàn)，在關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療膝骨性關(guān)節(jié)炎這一領(lǐng)域，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸、富血小板血漿、不同來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞等仍是研究者們關(guān)注的主要內(nèi)容。

3.5 研究前沿與趨勢(shì) 通過(guò)對(duì)關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療膝骨性關(guān)節(jié)炎的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析，發(fā)現(xiàn)該研究領(lǐng)域主要研究的疾病或部位為骨關(guān)節(jié)炎、膝骨性關(guān)節(jié)炎、軟骨退變、關(guān)節(jié)軟骨、軟骨組織、髖關(guān)節(jié)；主要的注射藥物為透明質(zhì)酸、間充質(zhì)干細(xì)胞、透明質(zhì)酸鈉、黏性補(bǔ)給；主要的研究方向和方法為作用機(jī)制、療效、雙盲法、對(duì)照實(shí)驗(yàn)、動(dòng)物模型。

關(guān)鍵詞的突顯和聚類分析可以反映每個(gè)階段的研究前沿與趨勢(shì)。本研究的關(guān)鍵詞突顯分析結(jié)果顯示，在第1個(gè)階段(2014—2015年)，研究者主要通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)探討關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸鈉對(duì)膝骨性關(guān)節(jié)炎的作用機(jī)制，并出現(xiàn)了不同藥物關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療膝骨性關(guān)節(jié)炎療效的Meta分析；在第2個(gè)階段(2016—2017年)，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射藥物治療膝骨性關(guān)節(jié)炎的多中心研究及其他替代療法成為研究熱點(diǎn)，同時(shí)膝骨性關(guān)節(jié)炎的流行病學(xué)研究開(kāi)始受到關(guān)注；在第3個(gè)階段(2018—2021年)，關(guān)節(jié)腔內(nèi)的干細(xì)胞移植治療膝骨性關(guān)節(jié)炎，以及不同的給藥方式對(duì)治療膝骨性關(guān)節(jié)炎療效的影響，成為研究熱點(diǎn)。目前，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療膝骨性關(guān)節(jié)炎的關(guān)注點(diǎn)可以分為7類：第1類為關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射富血小板血漿治療膝骨性關(guān)節(jié)炎的療效研究；第2類為關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射不同的藥物或物質(zhì)(富血小板血漿、透明質(zhì)酸或其他黏性補(bǔ)給)治療膝骨性關(guān)節(jié)炎的研究；第3類主要是不同的藥物遞送方式(如通過(guò)超順磁氧化鐵納米顆粒作為載體)治療膝骨性關(guān)節(jié)炎的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究；第4類是不同來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞治療膝骨性關(guān)節(jié)炎的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究；第5類是關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸、臭氧治療膝骨性關(guān)節(jié)炎患者對(duì)滑膜液及腫瘤壞死因子α等指標(biāo)的影響；第6類是關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射藥物治療膝骨性關(guān)節(jié)炎的作用機(jī)制研究(抗分解代謝作用、旁分泌作用、氧化應(yīng)激作用)；第7類主要為關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射貧白細(xì)胞富血小板血漿、糖皮質(zhì)激素的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

3.6 關(guān)鍵文獻(xiàn) CiteSpace軟件中的sigma值是指中介中心性和突現(xiàn)性的綜合指數(shù)，因此，sigma值能在一定程度上反映關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療膝骨性關(guān)節(jié)炎研究領(lǐng)域中被引文獻(xiàn)在時(shí)間—空間結(jié)構(gòu)上的重要性。分析得出關(guān)鍵文獻(xiàn)的類型主要有關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療膝骨性關(guān)節(jié)炎的薈萃分析、臨床研究、實(shí)驗(yàn)研究。薈萃分析表明，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射皮質(zhì)類固醇[11]、透明質(zhì)酸[11，19]和富血小板血漿[12]都有益于改善膝關(guān)節(jié)功能且相對(duì)安全，但是關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸會(huì)引起更多的局部不良反應(yīng)。臨床研究是醫(yī)學(xué)研究中不可或缺的一部分，一項(xiàng)臨床研究顯示，自體富血小板血漿治療膝骨性關(guān)節(jié)炎的療效比透明質(zhì)酸更為確切[20]。另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)則表明，不建議有癥狀的膝骨性關(guān)節(jié)炎患者進(jìn)行關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射曲安奈德治療[14]。其他隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)則證明了關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射脂肪來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞[13,18]、富血小板血漿[16]是治療嚴(yán)重膝骨性關(guān)節(jié)炎患者的安全方案。因此，間充質(zhì)干細(xì)胞及富血小板血漿對(duì)膝骨性關(guān)節(jié)炎的最佳治療量仍是研究的熱點(diǎn)及難點(diǎn)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究是探究藥物作用機(jī)制的重要環(huán)節(jié)。ter Huurne等[15]和Desando等[17]對(duì)關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射脂肪來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞治療膝骨性關(guān)節(jié)炎的作用機(jī)制進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)性研究，發(fā)現(xiàn)脂肪來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞能夠保護(hù)軟骨，并抑制滑膜炎癥過(guò)程，從而減緩膝骨性關(guān)節(jié)炎的進(jìn)展，并且認(rèn)為脂肪來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞在內(nèi)側(cè)半月板和滑膜中的生物分布可能與其旁分泌作用機(jī)制有關(guān)。這些實(shí)驗(yàn)性研究的結(jié)論可為今后的機(jī)制研究提供了參考依據(jù)。

3.7 展望 本文通過(guò)CiteSpace軟件對(duì)關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療膝骨性關(guān)節(jié)炎的文獻(xiàn)進(jìn)行計(jì)量學(xué)分析，初步分析該研究領(lǐng)域的現(xiàn)狀，預(yù)測(cè)未來(lái)的研究熱點(diǎn)及發(fā)展趨勢(shì)。在今后的研究中，可以從細(xì)胞、分子等角度出發(fā)，更深入地分析不同來(lái)源的干細(xì)胞、不同的注射物及不同劑量的相同藥物在膝骨性關(guān)節(jié)炎中的應(yīng)用效果與作用機(jī)制，以探索更有效的治療方案。目前干細(xì)胞療法尚未形成體系，很多研究只停留在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，如何制備更合理的制劑，制訂更合理的配比及最有效的治療劑量，仍然是未來(lái)的研究方向。針對(duì)不同的骨關(guān)節(jié)疾病和部位，選出最佳的治療方案也是今后的研究熱點(diǎn)。