張捷, 毛乾泰, 艾超

度拉糖肽（dulaglutide）是一種每周給藥1次的長(zhǎng)效胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類似物, 2014年經(jīng)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus, T2DM）的治療[1］。2019年在我國(guó)上市, 批準(zhǔn)的適應(yīng)證為用于2型糖尿病病人的血糖控制, 可用于僅靠飲食控制和運(yùn)動(dòng)血糖控制不佳的病人；或在飲食控制和運(yùn)動(dòng)基礎(chǔ)上, 接受二甲雙胍、磺酰脲類藥、二甲雙胍聯(lián)合磺酰脲類藥治療血糖仍控制不佳的病人。度拉糖肽為周制劑, 能夠減輕病人注射的痛苦, 提高病人用藥依從性[2］。目前國(guó)內(nèi)尚未有關(guān)于度拉糖肽使用不良反應(yīng)的報(bào)道, 為進(jìn)一步了解度拉糖肽致不良反應(yīng)的特點(diǎn), 本研究對(duì)國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表的度拉糖肽致藥物不良反應(yīng)（adverse drug reaction, ADR）的個(gè)案進(jìn)行收集并分析其規(guī)律和特點(diǎn), 為臨床合理使用提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源通過(guò)CNKI中國(guó)知網(wǎng)、維普中文期刊服務(wù)平臺(tái)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、PubMed、ElsevierScienceDirect全文庫(kù)中以篇名、主題、關(guān)鍵詞中含有“度拉糖肽”“致”“相關(guān)”“引起”“不良反應(yīng)”“案例”“dulaglutide”“induced”“related”“associated”“adverse reaction”“case”進(jìn)行檢索, 收集度拉糖肽注射液致ADR的個(gè)案報(bào)道。檢索時(shí)間為建庫(kù)以來(lái)至2022年2月。剔除綜述、記載不完整的案例, 篩選出度拉糖肽注射液致ADR個(gè)案報(bào)道12篇[3-14］, 均為國(guó)外病例, 共計(jì)12例。

1.2 研究方法用Excel記錄每例性別、年齡、ADR發(fā)生時(shí)間、臨床表現(xiàn)、累及系統(tǒng)、處理及轉(zhuǎn)歸等, 進(jìn)行分析。利用Naranjo評(píng)分表進(jìn)行關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)。

2 結(jié)果

2.1 性別及年齡12例個(gè)案報(bào)道中, 男性7例（58.33%）, 女性5例（41.67%）, 年齡范圍為47～84歲, ＜60歲的3例（25%）, ≥60歲的老年人9例（75%）。

2.2 原患疾病分布及給藥劑量12例均患有2型糖尿病, 或伴有高血壓、高脂血癥等其他疾病。其中11例單次用藥劑量為0.75～1.50 mg, 每周給藥1次, 符合藥品說(shuō)明書要求, 無(wú)超說(shuō)明書用藥；1例給藥劑量原文章未提及, 詳見表1。

2.3 ADR累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)ADR主要累皮膚和軟組織系統(tǒng)（31.58%）, 其次為消化系統(tǒng)（26.32%）, 以及心血管系統(tǒng)（15.79%）、泌尿系統(tǒng)（15.79%）、呼吸系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)（各占5.26%）, 詳見表1。

2.4 ADR發(fā)生時(shí)間及預(yù)后ADR發(fā)生在2個(gè)月以內(nèi)居多（75%）。4例經(jīng)停藥后好轉(zhuǎn), 7例經(jīng)停藥并對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn), 1例發(fā)生壞疽性膽囊炎導(dǎo)致膽囊切除, 詳見表1。

表1 度拉糖肽注射液致藥物不良反應(yīng)（ADR）12例病人ADR情況匯總

2.5 關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)利用Naranjo評(píng)分表進(jìn)行關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià), 12例病例中判定為很可能6例（評(píng)分5～8分）, 可能6例（評(píng)分1～4分）。

3 討論

3.1 ADR與病人的關(guān)系通過(guò)檢索國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)庫(kù), 共篩選出度拉糖肽注射液致ADR個(gè)案報(bào)道12例, 均為國(guó)外病例, 無(wú)國(guó)內(nèi)病例。度拉糖肽2019年在我國(guó)上市, 臨床應(yīng)用時(shí)間不到3年, 因是周制劑, 能減輕病人注射痛苦, 用藥依從性大大提高, 將在T2DM治療中有廣闊的應(yīng)用前景。所以我國(guó)臨床醫(yī)生、藥師應(yīng)更多關(guān)注該藥的不良反應(yīng), 并且及時(shí)提報(bào)ADR, 為臨床發(fā)現(xiàn)度拉糖肽注射液致ADR的規(guī)律和特點(diǎn)提供更多可參考的依據(jù)。

12例病例中, 男女比例為7∶5, 性別未見明顯差異。年齡范圍為47～84歲, ＜60歲的3例（25%）, ≥60歲的老年人9例（75%）。這與糖尿病患病率在性別之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義, 但與年齡呈正相關(guān)的分布特點(diǎn)[15］一致。

3.2 ADR臨床表現(xiàn)、處置與轉(zhuǎn)歸12例病例中, 有10例發(fā)生了嚴(yán)重的ADR（占比83.33%）, 包括壞疽性膿皮?。?pyoderma gangrenosum, PG）、肝損傷、壞疽性膽囊炎、房顫加重、大皰性類天皰瘡（bullous pemphigoid, BP）、腦靜脈血栓、急性腎損傷、胃脘痛、急性冠狀動(dòng)脈綜合征、麻疹樣藥疹, 導(dǎo)致這10例病例住院或住院時(shí)間延長(zhǎng)。

12例病例共發(fā)生19例次不良反應(yīng), 其中7例次為說(shuō)明書中未記載的新的不良反應(yīng)（占比36.84%）, 包括PG、肝損傷、房顫加重、BP、視力模糊、腦靜脈血栓。

度拉糖肽至ADR主要累及皮膚及軟組織系統(tǒng)（6例）, 占比31.58%, 具體臨床表現(xiàn)包括PG、BP、血管性水腫、皮膚瘙癢、皮膚燒灼感, 而度拉糖肽說(shuō)明書中關(guān)于皮膚系統(tǒng)的不良反應(yīng)只提及血管性水腫。所有病例經(jīng)停藥并經(jīng)必要的對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)。PG是一種少見的非感染性嗜中性皮病, 病因不明, 可能與免疫異常有關(guān), 多見于中年人[16］。本研究中病例50歲, 推測(cè)度拉糖肽誘導(dǎo)了自身異常免疫反應(yīng)而導(dǎo)致PG。BP是最常見的自身免疫性大皰病, 好發(fā)于老年人, 發(fā)病依賴于易感因素如HLA基因、衰老、藥物、手術(shù)、創(chuàng)傷和感染等[17］。無(wú)論是PG還是BP, 糖皮質(zhì)激素均是治療的首選藥物, 起始劑量相當(dāng)于潑尼松0.5～1.5 mg·kg-1·d-1[18］。免疫抑制也是BP病人治療的重要藥物, 和糖皮質(zhì)激素聯(lián)用可有效減少糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)[19］。提示臨床應(yīng)用度拉糖肽應(yīng)關(guān)注中老年人群自身異常免疫反應(yīng)。

有5例發(fā)生消化系統(tǒng)不良反應(yīng), 其中1例因引起壞疽性膽囊炎而導(dǎo)致膽囊切除, 該病人膽囊切除后繼續(xù)使用度拉糖肽進(jìn)行治療, 未再發(fā)生不良反應(yīng)。發(fā)生膽囊并發(fā)癥的原因可能與體質(zhì)量迅速下降、膽囊收縮或排空減慢、膽汁酸產(chǎn)生減少有關(guān), 且肥胖、血脂異常、高齡和酒精性肝硬化也是發(fā)生膽囊并發(fā)癥的高危因素。該病例72歲, 糖尿病合并高脂血癥, 且伴有肥胖及飲酒史。提示臨床應(yīng)用度拉糖肽時(shí)應(yīng)充分考慮高齡、糖尿病合并高脂血癥、肥胖及有飲酒史的病人, 警惕膽囊相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。

3例心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)中, 1例原有房顫加重, 1例發(fā)生腦靜脈血栓, 1例因過(guò)敏反應(yīng)導(dǎo)致急性冠狀動(dòng)脈綜合征。其中房顫加重和腦靜脈血栓的發(fā)生, 推測(cè)是由于度拉糖肽的嘔吐副作用繼發(fā)的脫水、容量不足導(dǎo)致[7, 9］。提示臨床應(yīng)關(guān)注度拉糖肽引起的惡心、嘔吐, 必要時(shí)對(duì)癥治療, 可考慮給予鎮(zhèn)吐藥物, 并注意調(diào)整電解質(zhì)、酸堿度與水分平衡[20］。

3.3 ADR與發(fā)生時(shí)間ADR發(fā)生在2個(gè)月以內(nèi)居多（75%）, 其中皮膚及軟組織不良反應(yīng)均發(fā)生在2個(gè)月內(nèi), 因此應(yīng)加強(qiáng)使用度拉糖肽前2個(gè)月內(nèi)的藥學(xué)監(jiān)護(hù), 如出現(xiàn)ADR, 應(yīng)及時(shí)停藥, 必要時(shí)予以對(duì)癥治療。

4 結(jié)論

綜上所述, 度拉糖肽注射液發(fā)生ADR主要累及皮膚和軟組織系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng), 應(yīng)加強(qiáng)用藥前2個(gè)月內(nèi)的藥學(xué)監(jiān)護(hù), 及時(shí)應(yīng)對(duì)ADR的發(fā)生。