周 慧, 曾 敏, 陳 靜, 李銀萍

(四川大學華西醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科, 四川 成都 610041)

癲癇是以大腦神經(jīng)元突發(fā)性異常放電引起的腦部非傳染性慢性疾病,患者表現(xiàn)為突然發(fā)生的驚厥行為。目前認為,癲癇的發(fā)生與產(chǎn)前或圍產(chǎn)期腦損傷、頭部創(chuàng)傷、先天性異常等有關(guān),但具體機制目前尚不明確[1]。丙戊酸是治療癲癇的主要藥物,可有效緩解患者臨床癥狀,且其治療療效已在臨床上得到了廣泛認同[2]。但有研究顯示,丙戊酸治療不同癲癇患者的臨床療效存在差異[3],經(jīng)研究證實,這主要與丙戊酸代謝異常及其所引起的不良反應(yīng)有關(guān)[4]。而有報道發(fā)現(xiàn),基因在丙戊酸代謝等過程中有著較為重要的作用[5]。基于此,本文對丙戊酸相關(guān)藥物基因遺傳多態(tài)性與癲癇治療效果關(guān)系進行了總結(jié)分析。

1 癲癇概念

癲癇俗稱羊癲風,是由多種因素引起的神經(jīng)元異常放電導致的腦部慢性疾病,其在腦部疾病中發(fā)生率僅次于腦血管疾病,患者主要表現(xiàn)為短暫性意識或直覺喪失以及運動、感覺或其他認知功能紊亂等癥狀,嚴重時可伴有大小便失禁。流行病學顯示,我國癲癇患者的數(shù)量在600萬以上,其發(fā)病率約為0.5%。臨床資料顯示癲癇患者往往存在不同程度的焦慮、抑郁等心理疾患[6]。且有報道發(fā)現(xiàn),癲癇可增加患者過早死亡風險[7]。

2 發(fā)病及治療現(xiàn)狀

2.1發(fā)病機制:近年來研究表明,癲癇的發(fā)生與神經(jīng)遞質(zhì)分泌、接觸傳遞等功能障礙有關(guān)[8]。離子通道是跨細胞膜蛋白質(zhì),通道基因突變可改變電壓門控狀態(tài),從而改變離子通道的關(guān)閉、開放、激活、失活等功能,產(chǎn)生離子流變化,最終促使神經(jīng)元興奮性異常,而導致癲癇的發(fā)生。γ-氨基丁酸是一種配體門控的氯離子通道,也是一種神經(jīng)遞質(zhì),其受體被激活后可打開氯離子通道,增加神經(jīng)細胞膜氯離子通透性,引起突觸后膜超級化,阻止調(diào)控神經(jīng)元過度放電,進而可引發(fā)癲癇。有報道指出,癲癇與興奮性及抑制性遞質(zhì)表達失衡有關(guān),神經(jīng)遞質(zhì)的生成、滅活及受體表達異常均可引起神經(jīng)元異常及大腦過度放電[9]。星形膠質(zhì)細胞對神經(jīng)元有較好的保護作用。臨床有較多研究證實,星形膠質(zhì)細胞具有谷氨酸轉(zhuǎn)運功能,可保持細胞外低水平谷氨酸,防止慢性谷氨酸神經(jīng)毒性作用[10]。有報道指出,谷氨酸濃度在癲癇的臨床治療中有著重要作用[11]。盧應(yīng)梅等[10]研究發(fā)現(xiàn),癲癇患者存在星形膠質(zhì)細胞增生肥大、胞核移位等現(xiàn)象,且其在電鏡下觀察發(fā)現(xiàn),細胞胞質(zhì)中線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、膠質(zhì)纖維等內(nèi)容物較多,可影響細胞正常生理功能。相關(guān)報道指出,免疫異常對癲癇具有重要的致病意義[9]。有研究人員對癲癇患者機體免疫系統(tǒng)相關(guān)指標進行檢測,發(fā)現(xiàn)陣攣性發(fā)作癲癇患兒血清IgA水平顯著下降,提示患兒存在免疫功能降低現(xiàn)象,且其循環(huán)免疫復合物升高也與癲癇的發(fā)生有關(guān)[12]。

2.2治療現(xiàn)狀:目前癲癇的治療以藥物、手術(shù)及電刺激治療為主。

2.2.1藥物治療:近年來,藥物治療仍是癲癇的主要治療方式。丙戊酸多用于治療全面性癲癇,但因具有體重增加等副作用,對于部分存在禁忌證的女性患者應(yīng)謹慎使用。苯妥英鈉治療療效與卡馬西平相似,但其具有較為明顯的慢性毒性作用,在臨床上應(yīng)用較少。

2.2.2手術(shù)治療:臨床上對于2年以上抗癲癇藥物后抗癲癇藥物已達到患者所能耐受的最大劑量時,可給予顳葉前部切除術(shù)、低功率電凝皮質(zhì)熱灼術(shù)治療。既往報道指出,部分難治性癲癇患者經(jīng)手術(shù)治療可達到較好的治療療效[3]。

2.2.3電刺激治療:電刺激治療也是癲癇的臨床常用治療方法,部分難治性癲癇患者雖經(jīng)手術(shù)治療可獲得較好的療效,但并不是所有患者均可找到單一的局灶性病灶,且神經(jīng)組織一經(jīng)切除是不可再生的,可能會導致患者神經(jīng)功能缺損[13]。迷走神經(jīng)刺激術(shù)治療癲癇被證實可有效改善患者臨床癥狀。迷走神經(jīng)是人體最長的神經(jīng)之一,可影響語言、吞咽等功能。相關(guān)研究指出,該治療方式可使神經(jīng)通路及神經(jīng)化學物質(zhì)改變,而產(chǎn)生抗驚厥作用[14]。有學者對癲癇患者給予迷走神經(jīng)刺激術(shù)治療,發(fā)現(xiàn)該治療方法沒有記憶力損害等抗癲癇藥物常見的不良反應(yīng),患者治療時的耐受性較高。腦深部電刺激術(shù)是治療運動障礙性神經(jīng)系統(tǒng)疾病的一種常見電刺激治療方法,可對腦部特定位置埋置電極,然后通過調(diào)節(jié)電壓、頻率等參數(shù),以起到治療效果[13]。

3 丙戊酸對癲癇的治療療效

丙戊酸是治療癲癇的常用藥物,為二丙基乙酸類抗癲癇藥,對多種類型癲癇發(fā)作均有較好療效。既往報道指出,在對神經(jīng)性頭痛等腦部疾病中也有一定的治療效果[15]。而相關(guān)報道指出,對部分癲癇患兒給予丙戊酸單藥治療,難以取得較好的治療效果,故需給予藥物聯(lián)合治療[14]。有研究對拉莫三嗪及其與丙戊酸聯(lián)合治療對癲癇患兒的臨床治療進行隨筆分析,發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療的治療總有效率優(yōu)于單藥治療[16]。對于丙戊酸治療療效欠佳的患者給予拉莫三嗪聯(lián)合治療,可進一步提高治療療效,拉莫三嗪可抑制病理性谷氨酸釋放,其與丙戊酸鈉聯(lián)合治療,可起到協(xié)同作用,進而起到提高治療療效的作用。另外,研究顯示,丙戊酸聯(lián)合卡馬西平治療可減輕患兒認知功能障礙,但卡馬西平所引發(fā)的不良反應(yīng)發(fā)生率較高,故需謹慎使用[17]。

4 丙戊酸相關(guān)藥物基因多態(tài)性與癲癇治療效果關(guān)系

丙戊酸是易透過血腦屏障的非鎮(zhèn)靜性的一線廣譜抗癲癇藥物,可抑制γ氨基丁酸轉(zhuǎn)化酶活性,使得神經(jīng)遞質(zhì)γ氨基丁酸水平升高,而發(fā)揮抗驚厥作用。但相關(guān)報道指出,部分癲癇患者經(jīng)丙戊酸治療仍難以達到痊愈的治療效果[3]。近年來,有研究顯示,miRNA基因單核苷酸多態(tài)性可影響miRNA表達及下游靶基因功能,可影響疾病的發(fā)生及相關(guān)藥物的治療療效[5]。

miRNA可介導調(diào)節(jié)神經(jīng)元凋亡等生理過程,進而能參與癲癇的發(fā)生發(fā)展過程。丙戊酸口服吸收較快,且生物利用度高。臨床資料顯示,丙戊酸對癲癇的治療窗較窄,僅有效血藥濃度在50～100ug/mL時可起到較好的治療療效。既往有研究發(fā)現(xiàn),丙戊酸在體內(nèi)的血藥濃度與患者機體內(nèi)環(huán)境及遺傳代謝有關(guān)[4]。既往研究指出,MIR5090 rs3823658位點與丙戊酸治療療效相關(guān),該位點基因突變可通過降低miR-5090表達及與靶基因的結(jié)合能力,導致腦內(nèi)星形膠質(zhì)細胞能量代謝異常,而影響丙戊酸抗癲癇治療療效[2]。其報道還發(fā)現(xiàn),MIR8063 rs7183051位點可通過調(diào)節(jié)miR-8063水平調(diào)控腦組織炎癥反應(yīng),而影響耐藥性癲癇的發(fā)生。

4.1基因多態(tài)性與丙戊酸代吸收途徑的關(guān)系:丙戊酸是一種短鏈脂肪酸,在小腸內(nèi)被FABP吸收,而FABP2 163基因GG型可影響患者丙戊酸有效濃度,進而影響治療療效。

4.2基因多態(tài)性與丙戊酸代謝酶的關(guān)系:藥物在人體肝臟的代謝包括兩個代謝過程,丙戊酸主要在肝內(nèi)代謝,主要通過闊線粒體β-氧化途徑及肝細胞色素P450等代謝途徑。①目前臨床上已發(fā)現(xiàn)30多個CYP亞型,主要分布于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體內(nèi)膜傷,存在高度遺傳多態(tài)性及種族差異,參與了絕大多數(shù)藥物的代謝。研究表明,CYP2C19等參與了丙戊酸的代謝過程[18]。CYP2C19位于人類第10號染色體上,既往報道發(fā)現(xiàn),CYP2C19突變可導致酶活性降低,影響丙戊酸代謝,從而導致血藥濃度出現(xiàn)個體差異[19]。亦有報道指出,對CYP2C19、CYP2A6等基因型進行檢測,然后根據(jù)基因型給予不同的劑量治療,可使得患者達到最佳血藥濃度,在保證患者能得到較好的治療療效的同時,也能避免因藥物濃度過高而引發(fā)的藥物毒性反應(yīng)[18]。②UGT是人體中藥物體內(nèi)Ⅱ相生物轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵酶,廣泛分布于機體各組織中,在肝臟中酶活性最高。近年來,有研究發(fā)現(xiàn),UGT1A6 541A基因AA型患者丙戊酸血藥濃度較高,對導致該結(jié)果出現(xiàn)的原因進行分析,發(fā)現(xiàn)UGT1A6的基因突變可導致酶活性增強,提高丙戊酸代謝速率,使丙戊酸進行機體后難以達到有效血藥濃度[20]。

4.3轉(zhuǎn)運基因多態(tài)性與丙戊酸血藥濃度的關(guān)系:機體耐藥是影響丙戊酸藥物濃度及治療療效的影響因素,臨床資料顯示,癲癇的選擇不具有選擇性,提示其耐藥的發(fā)生或與藥物轉(zhuǎn)運有關(guān)[20]。耐藥患者血腦屏障轉(zhuǎn)運蛋白表達增加,可導致藥物排出量增加,而使得靶區(qū)濃度降低。P糖蛋白由多藥耐藥基因1編碼,位于ABCB1基因7號染色體長臂上,是一種由ABCB1編碼的闊膜轉(zhuǎn)運蛋白,其在血管內(nèi)皮細胞及實質(zhì)細胞上表達,可通過影響AEDs透過血腦屏障的滲透性,來改變丙戊酸的血藥濃度,提示其在癲癇及神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床治療中扮演著重要作用。

4.4基因多態(tài)性與不良反應(yīng)發(fā)生情況的影響:丙戊酸為廣譜抗癲癇藥物,患者治療時的耐受性較好,但部分患者在治療期間出現(xiàn)肝臟毒性、骨代謝紊亂等嚴重不良反應(yīng)。①肝毒性是丙戊酸治療的主要不良反應(yīng),相關(guān)研究指出,丙戊酸所引起的癲癇患兒嚴重肝毒性風險顯著高于成人[6]。丙戊酸可經(jīng)CYP450代謝生成肝毒性物質(zhì),能抑制線粒體β-氧化,影響線粒體功能,而加重機體氧化應(yīng)激,進而可導致患兒出現(xiàn)肝功能異常。既往有報道指出,丙戊酸不良反應(yīng)的發(fā)生也與患者個體相關(guān)基因遺傳多態(tài)性密切相關(guān)[18]。而有研究指出,丙戊酸引起肝毒性的原因可能是由于解毒和抗氧化酶遺傳缺陷而致[2]。有學者對不同癲癇患者經(jīng)丙戊酸治療時肝臟功能的差異進行分析,發(fā)現(xiàn)CAT C-262T攜帶者出現(xiàn)肝功能異常風險遠高于其他基因型患者[21]。有研究分析了CYP2C19基因型與丙戊酸治療時不良反應(yīng)發(fā)生情況的關(guān)系,結(jié)果顯示該基因多態(tài)性患者的丙戊酸代謝能力較大[19]。這幾項研究顯示,可通過檢測基因多態(tài)性來預(yù)防丙戊酸引起的肝功能不全。②高氨血癥是丙戊酸肝毒性的主要表現(xiàn),主要與尿素循環(huán)的酶罕見基因突變有關(guān)。有報道指出,CPSI 4217位點C基因型與丙戊酸誘導高氨血癥有關(guān),且其研究表明,在亞洲人群中該基因位點突變與高氨血癥無關(guān)。故后期需進行進一步探索[22]。③丙戊酸治療過程中可出現(xiàn)體重增加現(xiàn)象。國外有研究人員對過氧化物酶體增殖物激活受體γ中四個SNP基因多態(tài)性患者治療后體重增加情況進行分析發(fā)現(xiàn),CD36 rs1194197 C等位基因等被認為為丙戊酸誘導肥胖發(fā)生的保護因素[23]。CYP2C19在臨床相關(guān)藥物的生物轉(zhuǎn)化中發(fā)揮著重要作用,而這些內(nèi)源性化合物是人類食物攝入及能量平衡的調(diào)節(jié)因子,提示其或也與體重增加有關(guān)。文獻顯示,接受丙戊酸治療的患者BMI值變化與CYP2C19基因純合子有關(guān),而該基因不同基因型男性患者的BMI值對比無顯著差異,表明該基因多態(tài)性或僅與女性患者體重增加有關(guān)[19]。

5 總 結(jié)

丙戊酸是治療癲癇的主要藥物,其在不同個體的表現(xiàn)存在較大的差異,目前認為,基因多態(tài)性在丙戊酸發(fā)揮治療效果中起重要作用。已有較多研究證實,基因可通過影響丙戊酸吸收、代謝等途徑來影響臨床治療效果[18,19]。而通過分析丙戊酸相關(guān)藥物基因多態(tài)性,有助于探究個體在治療癲癇療效及其安全性方面的差異,可利于探究選擇更為準確的治療劑量,為后期指導癲癇患者丙戊酸合理使用奠定了良好的基礎(chǔ)。