楊雪 孟凡路 鐘殿勝

表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）獲得性T790M突變?yōu)橐淮⒍鶨GFR酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors,TKIs）耐藥的主要機(jī)制，其發(fā)生率為50%-60%[1,2]。而原發(fā)EGFRT790M的突變率因檢測(cè)方法敏感度不一導(dǎo)致波動(dòng)較大。在非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）中，原發(fā)EGFRT790M的突變率波動(dòng)于0.4%-66%[3,4]；在未經(jīng)治療的EGFR突變陽(yáng)性的NSCLC中，原發(fā)T790M的突變率波動(dòng)于1.07%-77.9%[5,6]。

但是，對(duì)于原發(fā)EGFRT790M突變的NSCLC的一線治療尚缺乏大型臨床研究及指南推薦。在臨床實(shí)踐中，由于三代EGFR-TKIs可同時(shí)靶向EGFR敏感突變及T790M突變[7]，一線治療傾向首選三代EGFR-TKIs，但療效尚待驗(yàn)證。本文中我們報(bào)道了3例晚期NSCLC伴EGFR敏感突變合并原發(fā)T790M突變患者接受阿美替尼聯(lián)合貝伐珠單抗的治療經(jīng)驗(yàn)，同時(shí)總結(jié)了奧希替尼治療NSCLC伴原發(fā)EGFRT790M突變的研究進(jìn)展。

1 病例資料

病例1，女，45歲。2020年9月因“呼吸困難，右側(cè)胸背疼痛”就診，完善檢查考慮右肺惡性腫瘤伴縱隔淋巴結(jié)和多發(fā)腦轉(zhuǎn)移?；颊咭蛞庾R(shí)障礙無(wú)法行有創(chuàng)組織活檢，血液基因檢測(cè)：EGFRp.L858R（5.09%）、EGFRp.T790M（6.15%）。2020年9月-2021年8月一線共予阿美替尼+貝伐珠單抗14個(gè)周期（圖1）。用藥1周后患者神志好轉(zhuǎn)，譫妄消失，呼吸困難及癌痛明顯緩解?？ㄊ显u(píng)分（Karnofsky performance status,KPS）從60分提高至80分。2個(gè)周期后評(píng)估，肺內(nèi)病灶及顱內(nèi)病灶均評(píng)價(jià)療效：部分緩解（partial response,PR），8個(gè)周期后達(dá)最佳療效（↓60.9%）。14個(gè)周期后評(píng)價(jià)療效：肺內(nèi)疾病進(jìn)展（progressive disease,PD）（↑32.5%），顱內(nèi)維持PR，無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival,PFS）為11.2個(gè)月。2021年8月完善經(jīng)皮肺穿刺活檢，病理陰性。穿刺標(biāo)本（暗紅色血性液體）基因檢測(cè)：EGFRp.L858R（35.84%）、EGFRp.T790M（39.18%）、EGFRp.L718Q（11.77%）。2021年9月-2021年12月予二線阿美替尼+阿法替尼，最佳療效為肺內(nèi)病灶穩(wěn)定（stable disease,SD），顱內(nèi)維持PR。2021年12月評(píng)價(jià)療效：肺內(nèi)（47.5%↑）及顱內(nèi)（41.9%↑）病灶均PD（圖1）。PFS2為4個(gè)月。阿美替尼用藥期間未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)。

2022年1月再次經(jīng)皮肺穿刺活檢，病理回報(bào)為鱗狀細(xì)胞癌。三線予替雷利珠單抗+白蛋白紫杉醇+卡鉑，同步顱腦放療，計(jì)劃10次（實(shí)際完成5次）。第1周期同步放化療期間患者突發(fā)左側(cè)肢體無(wú)力，頭核磁示顱內(nèi)病灶PD（圖1）?；颊呒覍俜艞夁M(jìn)一步治療，自動(dòng)出院，于2022年7月中旬去世，總生存期（overall survival,OS）約24個(gè)月。

圖1 病例1的治療過(guò)程及靶病灶的變化Fig 1 Treatment and target lesion change of case 1.Aum: Aumolertinib;Bev: Bevacizumab;Osi: Osimertinib;Afa: Afatinib;Tis: Tislelizumab;TC: Abraxane+Carboplatin;WBRT: whole brain radiotherapy;PR: partial response;PD: progressive disease;OS: overall survival;PFS: progression-free survival;SD: stable disease.

病例2，女，58歲。既往乙肝、肝硬化病史。2021年4月因“左額頂部腫物”就診，完善影像學(xué)檢查，考慮右肺惡性腫瘤伴左側(cè)腋窩、右肺門及縱隔內(nèi)多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，右側(cè)胸膜、肝右葉后下段、骨、腦轉(zhuǎn)移。2021年6月行“左額大腦病損切除術(shù)+顱骨缺損修補(bǔ)術(shù)”，病理回報(bào)：轉(zhuǎn)移性腺癌，考慮來(lái)自肺。組織基因檢測(cè)：EGFR19del（21.82%）、T790M（21.57%）。2021年8月-2021年10月予阿美替尼聯(lián)合貝伐珠單抗，最佳療效胸部、顱內(nèi)病灶PR，肝病灶SD（圖2）。因肝硬化、脾靜脈高壓，出血風(fēng)險(xiǎn)高，2021年11月停用貝伐珠單抗，繼續(xù)口服阿美替尼。2022年2月評(píng)價(jià)療效：胸部、顱內(nèi)病灶維持PR，肝右下極結(jié)節(jié)PD（圖2），PFS1為7個(gè)月。進(jìn)展后肝轉(zhuǎn)移灶行射頻消融治療，并繼續(xù)口服阿美替尼。2022年5月因個(gè)人原因更換為奧希替尼。末次影像學(xué)復(fù)查時(shí)間為2022年7月初，PFS2為5+個(gè)月。阿美替尼用藥期間未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)。

圖2 病例2的治療過(guò)程及靶病灶的變化Fig 2 Treatment and target lesion change of case 2

病例3，女，50歲。2019年10月查體發(fā)現(xiàn)右肺上葉占位，行“右側(cè)胸腔鏡探查、右肺上葉楔形切除、術(shù)中冰凍、右肺上葉切除、縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù)”，術(shù)后病理：（右肺上葉）浸潤(rùn)性腺癌，分期為pT2aN0M0IB期，術(shù)后定期復(fù)查。2021年3月出現(xiàn)右側(cè)胸痛，胸部計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography,CT）示右殘肺軟組織腫塊，新見(jiàn)兩肺多發(fā)結(jié)節(jié)。血液基因檢測(cè)：EGFR19del（p.L747_P753delinsS,0.57%）、T790M（1.34%）。于2021年4月-2022年4月行阿美替尼聯(lián)合貝伐珠單抗治療。2個(gè)周期后評(píng)價(jià)療效：PR（圖3）。2022年5月因個(gè)人原因更換為奧希替尼，并停用貝伐珠單抗。末次復(fù)查時(shí)間為2022年10月底，肺部病灶較前增大，但未見(jiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，綜合評(píng)價(jià)療效：緩慢進(jìn)展。繼續(xù)奧希替尼治療，PFS為19+個(gè)月（圖3）。阿美替尼治療期間發(fā)生2度口腔炎，1度谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine transaminase,ALT）升高，對(duì)癥處理后均好轉(zhuǎn)。

圖3 病例3的治療過(guò)程及靶病灶的變化Fig 3 Treatment and target lesion change of case 3

2 討論

目前三代EGFR-T K Is治療NSC L C伴原發(fā)EG F RT790M突變的數(shù)據(jù)主要來(lái)自于奧希替尼的小樣本回顧性研究（表1）。不同研究之間的數(shù)據(jù)波動(dòng)較大，客觀緩解率（objective response rate,ORR）波動(dòng)于10.0%-72.2%，疾病控制率（disease control rate,DCR）波動(dòng)于77.8%-100.0%，中位PFS波動(dòng)于5.1個(gè)月-18.0個(gè)月，中位OS波動(dòng)于22.4個(gè)月-27.7個(gè)月。在個(gè)案報(bào)道中，奧希替尼治療NSCLC伴原發(fā)EGFRT790M突變也證實(shí)有不錯(cuò)的反應(yīng)，但是療效可能與伴隨的EGFR突變類型有一定關(guān)系（表2）。

表1 奧希替尼治療原發(fā)T790M突變的文獻(xiàn)總結(jié)Tab 1 Literature review of Osimertinib for primary T790M mutation

相比奧希替尼，其他三代EGFR-TKIs對(duì)EGFR原發(fā)T790M突變的療效缺乏報(bào)道。阿美替尼為我國(guó)新型不可逆三代EGFR-TKIs，在AENEAS研究[18]中阿美替尼對(duì)比吉非替尼一線治療EGFR敏感突變局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC可明顯延長(zhǎng)中位PFS（19.3個(gè)月vs9.9個(gè)月，HR=0.46，95%CI：0.36-0.60，P＜0.0001）。WJOG9717L研究[19]中奧希替尼聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療EGFR敏感突變的局晚或轉(zhuǎn)移性非鱗癌NSCLC較奧希替尼單藥并未改善PFS（22.1個(gè)月vs20.2個(gè)月，HR=0.862，95%CI：0.531-1.397，P=0.213）。但是，阿美替尼聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療EGFR敏感突變的晚期NSCLC的有一定療效。我們團(tuán)隊(duì)研究者發(fā)起的一項(xiàng)阿美替尼聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療EGFR突變晚期NSCLC的單臂、單中心、II期臨床研究，截止到2022年4月，共招募了19例患者，其中15例可評(píng)估療效，總?cè)巳篛RR為66.7%，DCR為93.3%。其中12例基線腦轉(zhuǎn)移患者ORR為83.3%，8例腦轉(zhuǎn)移可行顱內(nèi)靶病灶評(píng)估，顱內(nèi)ORR為87.5%，顱內(nèi)DCR為100.0%[20]。

本文中我們報(bào)道了3例晚期NSCLC伴EGFR敏感突變及原發(fā)T790M突變的治療經(jīng)驗(yàn)。3例患者在初始治療后靶病灶評(píng)估最佳療效均達(dá)PR，2例患者一線治療后進(jìn)展，PFS分別為11個(gè)月和7個(gè)月；1例患者治療后持續(xù)反應(yīng)，治療時(shí)間已達(dá)19個(gè)月。2例患者基線伴有多發(fā)腦轉(zhuǎn)移，顱內(nèi)病灶最佳療效均為PR，顱內(nèi)PFS分別為14個(gè)月和未達(dá)到（16+個(gè)月）。

病例1是在病情危重且無(wú)法明確病理診斷的情況下依據(jù)血液檢測(cè)結(jié)果一線予阿美替尼聯(lián)合貝伐珠單抗治療，用藥1周后患者臨床癥狀即得到明顯改善，一線肺內(nèi)PFS為11.2個(gè)月。該患者一線PFS較AENEAS研究的數(shù)據(jù)短，考慮主要有3個(gè)原因：一是該患者突變亞型為L(zhǎng)858R，療效差于EGFR19del患者[18]；二是病理類型為鱗癌，療效差于肺腺癌患者[21]；三是合并原發(fā)T790M突變可能會(huì)影響EGFR-TKIs的療效（表1）。一線治療后患者出現(xiàn)EGFRL718Q突變，EGFRL718Q/V突變約占奧希替尼耐藥突變的7.3%-9.7%[22]。體外實(shí)驗(yàn)[23]表明對(duì)于L858R/L718V突變，阿法替尼的敏感性最佳，可能是因?yàn)榘⒎ㄌ婺峤Y(jié)合方式受到L718V的阻礙最小。病案報(bào)道[24]也提示阿法替尼在體內(nèi)對(duì)奧希替尼耐藥后出現(xiàn)L718Q有一定反應(yīng)。該患者二線探索性應(yīng)用阿美替尼聯(lián)合阿法替尼，最佳療效為SD，PFS為4個(gè)月。這提示L718Q突變也是阿美替尼耐藥機(jī)制之一，阿法替尼對(duì)L718Q突變的療效仍待驗(yàn)證。

病例2一線予阿美替尼聯(lián)合貝伐珠單抗治療后肺內(nèi)及顱內(nèi)病灶均達(dá)到PR，尤其是顱內(nèi)病灶接近CR狀態(tài)，但是肝內(nèi)病灶最佳療效僅為SD，且在7個(gè)月后出現(xiàn)肝PD?；颊邽楣堰M(jìn)展，依據(jù)美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network,NCCN）及中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)臨床腫瘤學(xué)協(xié)作專業(yè)委員會(huì)（Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO）指南，寡進(jìn)展病灶給予局部處理同時(shí)繼續(xù)口服阿美替尼3個(gè)月，后因個(gè)人原因更換為奧希替尼，整體PFS達(dá)12+個(gè)月。

病例3為肺腺癌術(shù)后原位復(fù)發(fā)，血液檢測(cè)為EGFR19del伴原發(fā)T790M突變，一線予阿美替尼聯(lián)合貝伐珠單抗治療后達(dá)到PR，口服阿美替尼13個(gè)月后因個(gè)人原因更換為奧希替尼。2022年10月底復(fù)查肺部病灶較前增大，未見(jiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移?？紤]患者目前的疾病控制時(shí)間已超過(guò)6個(gè)月；僅局部病灶增大，考慮奧希替尼仍有臨床獲益；靶病灶增大有限；且患者無(wú)相關(guān)臨床癥狀。符合EGFR-TKIs治療后緩慢進(jìn)展模式，予繼續(xù)口服奧希替尼[25]。一線整體PFS為19+個(gè)月。

病例1及病例3均是依據(jù)血液循環(huán)腫瘤細(xì)胞DNA（circulating tumor DNA,ctDNA）基因檢測(cè)給予EGFR-TKIs靶向治療。BENEFIT研究[26]基于血液檢測(cè)到IV期肺腺癌患者EGFR敏感突變給予吉非替尼一線治療，ORR為72.1%（95%CI: 65.0%-78.5%），中位PFS為9.5個(gè)月（95%CI: 9.07-11.04）。若無(wú)法病理確診肺惡性腫瘤，依據(jù)血液檢測(cè)是否能指導(dǎo)臨床治療，Challenge研究[27]給出了答案，該研究旨在評(píng)估在無(wú)法獲得病理診斷且血液檢測(cè)到EGFR敏感突變的臨床診斷晚期肺癌患者中接受一線?？颂婺嶂委煹寞熜А＝Y(jié)果顯示，血液EGFR突變指導(dǎo)的一線?？颂婺岬腛RR為52.6%，DCR為84.5%，中位PFS為10.3個(gè)月，中位OS為23.2個(gè)月。因此，在無(wú)法獲取病理診斷時(shí)，液體活檢的分子診斷也可以作為臨床決策制定和精準(zhǔn)治療選擇的依據(jù)，使得更多患者獲得精準(zhǔn)治療的機(jī)會(huì)。

在安全性方面，病例1、2未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)，病例3在治療期間發(fā)生2度口腔炎，1度ALT升高，對(duì)癥處理后均好轉(zhuǎn)。我們團(tuán)隊(duì)研究者發(fā)起的阿美替尼聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療EGFR突變晚期NSCLC的單臂、單中心、II期臨床研究中3級(jí)不良反應(yīng)的發(fā)生率為15.8%，主要為無(wú)癥狀肌酸激酶升高（10.5%），1例患者因胸痛停用貝伐珠單抗[20]?？梢?jiàn)，阿美替尼聯(lián)合貝伐珠單抗不良反應(yīng)可控，總體耐受性良好。

3 總結(jié)

目前關(guān)于原發(fā)EGFRT790M突變的研究數(shù)據(jù)多來(lái)源于小樣本回顧性研究，多數(shù)未考慮共突變/復(fù)合突變，且由于檢測(cè)方法不一導(dǎo)致原發(fā)T790M的檢出率相差較大，可能造成研究結(jié)果的偏倚。因此，原發(fā)EGFRT790M突變的治療需要更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持。本研究的3個(gè)病例顯示，阿美替尼聯(lián)合貝伐珠單抗治療晚期NSCLC伴原發(fā)EGFRT790M突變具有較高的ORR及對(duì)腦轉(zhuǎn)移的控制能力，可作為一線初始治療的選擇之一。