孫鑫 蘇宇 李尚堯 田雨 趙亮

癌癥已成為全球重大的公共衛(wèi)生問題之一，給社會造成了嚴(yán)重的疾病負(fù)擔(dān)。數(shù)據(jù)[1,2]表明，肺癌位居全球癌癥發(fā)病第二位和死亡第一位，而在我國均為首位。目前肺癌缺乏病因?qū)W預(yù)防手段，篩查是早期發(fā)現(xiàn)肺癌的重要途徑，而早發(fā)現(xiàn)和早診斷是提前知曉肺癌分期、降低肺癌死亡率的基礎(chǔ)[3]。病理活檢是肺癌診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于多數(shù)肺結(jié)節(jié)患者病變位置靠近外周、尺寸較小或超過常規(guī)支氣管鏡檢查視野，因此既往對于肺外周結(jié)節(jié)的診斷主要依靠經(jīng)胸壁穿刺肺活檢［計算機(jī)斷層掃描（computed tomography,CT）引導(dǎo)或超聲引導(dǎo)］、手術(shù)活檢或內(nèi)鏡取樣，但三種方式各有利弊，其中手術(shù)活檢創(chuàng)傷過大，穿刺活檢并發(fā)癥發(fā)生率較高，內(nèi)鏡取樣的診斷準(zhǔn)確率較低[4]。

近年來，電磁導(dǎo)航支氣管鏡（electromagnetic navigation bronchoscopy,ENB）逐漸在肺癌診斷中應(yīng)用，其以電磁定位為基礎(chǔ)，同時結(jié)合計算機(jī)虛擬支氣管鏡與高分辨率螺旋CT的特點，既可對傳統(tǒng)支氣管鏡無法到達(dá)的肺外周病變（peripheral pulmonary lesions,PPLs）進(jìn)行準(zhǔn)確實時導(dǎo)航定位，又可對病變組織進(jìn)行病理活檢，還可直接進(jìn)行消融等介入治療[5]。ENB技術(shù)的出現(xiàn)為肺外周小結(jié)節(jié)提供了更加精確的定位、定性手段，但目前ENB診斷結(jié)果受到許多因素的影響，包括：（1）病變的特征，如病變大小、肺葉位置、有無支氣管充氣征、結(jié)節(jié)至胸膜距離[6]；（2）是否結(jié)合常用輔助技術(shù)，包括透視檢查（fluoroscopy）、徑向探頭支氣管內(nèi)超聲（radial endobronchial ultrasound,rEBUS）及快速現(xiàn)場評價（rapid on-site cytological evaluation,ROSE）[6]。目前國內(nèi)外研究中ENB對于肺結(jié)節(jié)診斷效能的評價不一，因此本研究對全球范圍內(nèi)肺結(jié)節(jié)診斷相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行meta分析，評估ENB對PPLs的診斷價值和安全性，以期為后續(xù)研究奠定基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 資料來源 系統(tǒng)檢索萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、中國知網(wǎng)、Embase、PubMed、Cochrane Library、Web of Science數(shù)據(jù)庫，并且手工檢索通過引文追溯獲得的相關(guān)文獻(xiàn)。語種限定為中文和英文。計算機(jī)檢索時限均為建庫至2022年12月。

1.2 文獻(xiàn)檢索式 英文：((electromagnetic navigation bronchoscopy) AND (diagnostic yield)) AND ((lung cancer) OR (pulmonary nodule) OR (peripheral lung lesions))，中文：[“電磁導(dǎo)航支氣管鏡”和“診斷率”和（“肺癌”或“肺結(jié)節(jié)”或“肺外周病變”）]。

1.3 文獻(xiàn)篩選 在初步篩選文獻(xiàn)時，制定統(tǒng)一的篩選流程與說明，利用EndNote X9軟件對檢索到的文獻(xiàn)進(jìn)行管理，排除重復(fù)文獻(xiàn)。篩選文獻(xiàn)時，閱讀題目及摘要，在排除不相關(guān)文獻(xiàn)后，進(jìn)行全文閱讀，以確定最終是否被納入。使用診斷試驗準(zhǔn)確性研究的偏倚評估工具QUADAS-2量表對納入文獻(xiàn)進(jìn)行全面質(zhì)量評價。由兩位研究者嚴(yán)格按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、信息提取及質(zhì)量評價，并交叉核對，如有意見不統(tǒng)一，則經(jīng)共同討論決定或交由第三人協(xié)助裁定。

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 入選的PPLs患者均有影像學(xué)證據(jù)證實；ENB用于診斷PPLs；診斷經(jīng)組織學(xué)或密切臨床隨訪證實；有明確參考標(biāo)準(zhǔn)建立診斷準(zhǔn)確性研究；語種限定為中文或英文。

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 與ENB或ENB的診斷率無關(guān)的文獻(xiàn)；與肺結(jié)節(jié)或PPLs無關(guān)的文獻(xiàn)；文章數(shù)據(jù)不完整或不可用；翻譯版本或限定語種之外的版本；會議摘要或無全文的文獻(xiàn)；綜述類文章；個案報告；重復(fù)文獻(xiàn)。最終共納入文獻(xiàn)54篇[7-60]，文獻(xiàn)篩選流程圖詳見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig 1 Flow chart of literature retrieval.ENB: electromagnetic navigation bronchoscopy.

1.4 資料提取 制定詳細(xì)的文獻(xiàn)信息摘錄表，包括相關(guān)文獻(xiàn)的基本信息（發(fā)布作者所在地區(qū)、發(fā)布時間、研究類型、研究對象、平均年齡、肺結(jié)節(jié)數(shù)量、平均病變大小、病變位置、病變類型）和納入meta分析研究的主要特征（輔助技術(shù)、麻醉類型、采樣技術(shù)、并發(fā)癥類型）。對所有針對肺結(jié)節(jié)診斷的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)匯總。

1.5 統(tǒng)計分析 所有分析均使用Stata 16.0、RevMan 5.4和Meta-Disc 1.4軟件進(jìn)行，通過計算每項研究的靈敏度、特異度、陽性似然比（positive likelihood ratio,PLR）、陰性似然比（negative likelihood ratio,NLR）和診斷比值比（diagnostic odds ratio,DOR）來確定ENB的診斷準(zhǔn)確性。使用隨機(jī)效應(yīng)模型將靈敏度、特異度、PLR、NLR和DOR進(jìn)行合并，并通過Stata 16.0軟件繪制森林圖，匯總受試者工作特征曲線（summary receiver operating characteristic curve,sROC）。通過Meta-Disc 1.4和Stata 16.0軟件進(jìn)行meta回歸與亞組分析探討異質(zhì)性來源。使用RevMan 5.4軟件對納入的診斷性研究進(jìn)行質(zhì)量評價。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的特征 共納入54篇文獻(xiàn)，合計55項研究進(jìn)行meta分析，文章發(fā)表時間范圍為2005年-2022年。所納入研究的基本特征見表1，按照研究類型、研究對象、患者例數(shù)、平均/中位年齡、結(jié)節(jié)數(shù)、病變大小、位置和類型等進(jìn)行整理。55項研究中合計5,187個活檢結(jié)節(jié)被納入，其中32項是回顧性研究，23項是前瞻性研究；患者平均年齡為66歲；結(jié)節(jié)平均大小為21.4 mm。對于研究對象的選擇，多數(shù)研究選擇PPLs在軟式支氣管鏡下無法觀察或影像學(xué)檢查為肺結(jié)節(jié)但需活檢進(jìn)一步確認(rèn)的患者，肺結(jié)節(jié)病變多集中在右肺上葉，病變類型多為外周型。

納入分析的研究均使用ENB系統(tǒng)進(jìn)行診斷，其他輔助技術(shù)的使用情況見表2。其中14項研究單獨使用ENB進(jìn)行診斷，41項研究輔以其他技術(shù)進(jìn)行診斷，如透視檢查、rEBUS及ROSE。目前納入的研究中提及ENB操作的麻醉方式主要為清醒鎮(zhèn)靜麻醉（conscious sedation,CS）、全身麻醉（general anesthesia,GA）和局部麻醉（local anesthetic,LA）。

對于ENB的安全性匯總見表2。55項研究中共發(fā)生205例氣胸，總發(fā)生率為3.27%，其中17例術(shù)后需要胸管置入，3例插管引流，1例血氣胸需要開胸手術(shù)與楔形切除，其他未報告需要特殊治療。此外，145例報告了輕微或中度出血，13例報告了術(shù)后呼吸衰竭，1例報告了與鎮(zhèn)靜劑有關(guān)的插管引流。

表2 納入meta分析研究的主要特征（方法與采樣措施）Tab 2 Main characteristics of included studies (methods and interventions)

表2 納入meta分析研究的主要特征（方法與采樣措施）（續(xù)表）Tab 2 Main characteristics of included studies (methods and interventions) (Continued)

2.2 診斷準(zhǔn)確性 ENB在PPLs診斷中的靈敏度范圍為0.43-1.00，特異度范圍為0.35-1.00。其中合并靈敏度、特異度分別為0.77（95%CI: 0.73-0.81）和0.97（95%CI: 0.93-0.99）（圖2），PLR s、N LR s、DOR s分別為2 4.27（95%CI: 10.21-57.67）、0.23（95%CI: 0.19-0.28）和104.19（95%CI: 41.85-259.37），sROC曲線下面積（area under the curve,AUC）為0.90（95%CI: 0.87-0.92）（圖3）。

圖3 匯總受試者工作特征曲線（sROC）Fig 3 The summary receiver operating characteristic curve

2.3 質(zhì)量評估 所有納入研究均使用診斷試驗準(zhǔn)確性研究的偏倚評估工具QUADAS-2量表進(jìn)行質(zhì)量評價評估偏倚風(fēng)險。按照評價條目，分別從病例的選擇、待評價試驗、金標(biāo)準(zhǔn)、病例流程和進(jìn)展情況四個領(lǐng)域進(jìn)行評估，并對前三個領(lǐng)域進(jìn)行臨床適用性評估。在54篇文獻(xiàn)中，20篇在病例選擇領(lǐng)域中報告了低風(fēng)險偏倚。大多數(shù)文獻(xiàn)在病例選擇、待評價試驗、金標(biāo)準(zhǔn)和病例流程與進(jìn)展情況領(lǐng)域存在不明確的偏倚風(fēng)險，因為沒有使用合適的參考標(biāo)準(zhǔn)，而且不同研究對“導(dǎo)航成功”的定義不同，可能導(dǎo)致選擇性報道。在臨床適用性評價中，多數(shù)指南在病例選擇和金標(biāo)準(zhǔn)領(lǐng)域中有較高的臨床適用性。質(zhì)量評價風(fēng)險總結(jié)見圖4。

圖4 納入研究的質(zhì)量評價Fig 4 The summary of quality assessment of included studies

2.4 亞組分析、meta回歸與異質(zhì)性檢驗 閾值效應(yīng)是診斷試驗中異質(zhì)性的主要促成因素，利用Meta-Disc 1.4軟件進(jìn)行閾值效應(yīng)檢驗，本研究靈敏度對數(shù)與（1-特異度）對數(shù)的Spearman相關(guān)系數(shù)為0.112（P=0.42），表明不能認(rèn)為存在閾值效應(yīng)。我們的分析顯示ENB研究的合并靈敏度和特異度的Q檢驗P＜0.01，且I2分別為80.38%和91.43%（圖2），說明納入的研究間存在顯著的非閾值效應(yīng)引起的異質(zhì)性，使用隨機(jī)效應(yīng)模型合并。

圖2 森林圖（靈敏度與特異度）Fig 2 Forest plot for pooled sensitivity and specificity

為了確定納入ENB研究的異質(zhì)性來源，我們在此基礎(chǔ)上利用Stata 16.0軟件進(jìn)行meta回歸分析（表3），進(jìn)一步從研究類型、輔助技術(shù)使用、樣本量、病變大小和麻醉類型探尋異質(zhì)性來源。結(jié)果顯示，研究類型（P＜0.01）、樣本量（P=0.02）和麻醉類型（P＜0.01）是診斷靈敏度異質(zhì)性的主要來源；而對于特異度診斷，病變大小是異質(zhì)性的主要來源（P=0.02）。當(dāng)效應(yīng)量為診斷比值比時，利用Meta-Disc 1.4軟件對變量進(jìn)行meta回歸分析，結(jié)果表明，ENB診斷準(zhǔn)確度與輔助技術(shù)使用和麻醉類型相關(guān)，使用輔助定位技術(shù)的診斷準(zhǔn)確性是單獨使用ENB的2.89倍［相對診斷比值比（relative diagnostic odds ratio,RDOR）=2.89（95%CI: 1.17-7.13），P=0.02］；CS的診斷準(zhǔn)確性是GA的0.31倍［RDOR=0.31 (95%CI: 0.10-0.95),P=0.04］（表4）。

表3 Meta回歸與亞組分析結(jié)果總結(jié)Tab 3 Meta regression and subgroup analyses of sensitivity and specificity of electromagnetic navigation bronchoscopy

表4 ENB診斷準(zhǔn)確性的meta回歸分析結(jié)果Tab 4 Summary of meta-regression analysis for the diagnostic accuracy of electromagnetic navigation bronchoscopy

為進(jìn)一步確認(rèn)異質(zhì)性來源，我們通過Stata 16.0軟件按照以下亞組進(jìn)行分析：（1）前瞻性與回顧性研究；（2）是否使用輔助技術(shù)；（3）樣本大?。颖玖浚?5例被認(rèn)為是小樣本）；（4）病變大?。ā?8 mmvs＜18 mm）；（5）麻醉類型（CSvsGA）。結(jié)果顯示，研究設(shè)計的類型在亞組之間的合并靈敏度有顯著差異，23項研究為前瞻性研究，該亞組合并靈敏度為0.75（95%CI: 0.68-0.81），I2=68.21%，32項回顧性研究中的診斷靈敏度0.79為（95%CI: 0.74-0.84），顯著高于前瞻性研究（P＜0.01）；使用輔助定位技術(shù)的研究中ENB診斷靈敏度與特異度并未顯著高于單獨使用ENB的研究（P＞0.05）；45項研究為大樣本研究，該亞組合并靈敏度為0.77（95%CI: 0.72-0.81），I2=82.71%，10項小樣本研究中的診斷靈敏度為0.80（0.65-0.90），顯著高于大樣本研究（P=0.02）；病變大小對ENB診斷特異度的影響具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.02），而且對于較大結(jié)節(jié)（≥18 mm），ENB的合并靈敏度和特異度均高于小結(jié)節(jié)；對于麻醉方式的應(yīng)用，8項研究采用CS，28項研究采用GA，在GA下ENB的靈敏度顯著高于CS（P＜0.01）。

2.5 發(fā)表偏倚 應(yīng)用Deeks法漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗（圖5），結(jié)果顯示，納入的研究間可能存在發(fā)表偏倚（P＜0.01）。

圖5 Deeks漏斗圖評估發(fā)表偏倚Fig 5 Deeks’funnel plot asymmetry tests for assessing potential publication bias

3 討論

在本項針對ENB在PPLs診斷中準(zhǔn)確性和安全性的meta研究中，共納入55項研究，結(jié)果表明，ENB對PPLs的診斷具有良好的靈敏度（0.77）和特異度（0.97），具有較高的診斷價值；ENB引導(dǎo)下診斷試驗的判別能力較好（合并DOR為104.19）；此外，ENB對PPLs的診斷具有較高的診斷準(zhǔn)確性（AUC=0.90）。

ENB成功導(dǎo)航與診斷率之間的差異可能與ENB系統(tǒng)操作原理相關(guān)，ENB數(shù)據(jù)是基于虛擬空間重建的，因此在某些情況下可能會產(chǎn)生誤導(dǎo)?？啥ㄎ坏膶嶋H位置可能與虛擬位置有很大的不同，雖然成功導(dǎo)航，但電磁導(dǎo)航的虛擬位置和實際位置之間的不匹配會降低ENB的診斷率。除此之外，ENB診斷準(zhǔn)確率可能還受到一些潛在因素影響，比如是否使用輔助技術(shù)、病變大小和麻醉類型等。

目前常用輔助技術(shù)包括rEBUS、ROSE及透視，我們的研究結(jié)果顯示，與單獨ENB相比，輔助技術(shù)的使用可以顯著提高診斷準(zhǔn)確度。rEBUS可以提供PPLs 360度的高分辨率視圖，允許實時超聲引導(dǎo)下行經(jīng)支氣管針吸活檢，并可通過軟式支氣管鏡插入，圖像的分辨率＜1 mm[61]，在取樣前使用ENB，然后使用rEBUS來確認(rèn)已經(jīng)到達(dá)病變，使操作者在獲取組織樣本前可以更準(zhǔn)確地識別PPLs[62]。在2007年Eberhardt[11]的研究中，兩種技術(shù)聯(lián)合的診斷率為88%，明顯高于單獨使用ENB，證明了ENB和rEBUS的聯(lián)合可以提高診斷率，而且不增加并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險；ROSE技術(shù)運用于操作現(xiàn)場，對部分取材進(jìn)行初步診斷，實時反饋取樣是否成功，進(jìn)一步指導(dǎo)后續(xù)操作[63]。ROSE技術(shù)運用于活檢中，可縮短操作時間、提高診斷率、避免創(chuàng)傷并降低并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險[64,65]；透視檢查主要是為了確認(rèn)在交替使用活檢工具和存在導(dǎo)管路徑曲折時，擴(kuò)展工作通道沒有發(fā)生位移。2020年，Aboudara[48]的一項回顧性研究表明，與單獨使用ENB相比，ENB與透視檢查聯(lián)合的診斷率提高了25%。

肺結(jié)節(jié)的大小是顯著影響診斷結(jié)果的重要因素，我們的meta回歸與亞組分析結(jié)果顯示，較大的病灶（≥18 mm）比小病灶（＜18 mm）具有更高的特異度（0.98vs0.89）。Ali等[62]的meta分析結(jié)果顯示，對結(jié)節(jié)大?。?0 mm的病灶診斷率明顯更高。另一項meta分析[66]存在具有相似結(jié)論，針對≤20 mm和＞20 mm大小的病變，診斷率分別為60.9%（95%CI: 54.0%-67.7%）和82.5%（95%CI: 78.6%-86.4%），解釋了異質(zhì)性的主要來源。

在使用ENB的情況下，目前還沒有研究針對GA與CS進(jìn)行直接比較，我們的亞組分析與meta回歸結(jié)果顯示，GA下進(jìn)行ENB比CS下具有更高的靈敏度（0.79vs0.67）以及診斷比值比。Pearlstein等[21]在其研究中指出，在GA下進(jìn)行手術(shù)可以減少患者的活動，從而減少患者的解剖結(jié)構(gòu)與胸部CT之間的差異，為醫(yī)生的ENB操作減少了干擾，進(jìn)而提高診斷率。Gex等[6]在其研究中也曾指出GA使ENB具有更高的診斷率（GA 69.2%vsCS 57.5%）。

目前，很少有研究分析病灶密度與診斷率之間的關(guān)系，因此本研究尚未獲取到相關(guān)結(jié)節(jié)性質(zhì)的文獻(xiàn)信息。在Wang等[56]的研究中，ENB結(jié)合rEBUS的組合方式在實性肺結(jié)節(jié)中實現(xiàn)了90.9%的診斷率，顯著高于亞實性肺結(jié)節(jié)（50%）（P=0.014）。在實性肺結(jié)節(jié)中，rEBUS可以靈敏地檢測到氣道周圍的異?；芈?，使ENB導(dǎo)航更加實時和準(zhǔn)確；大多數(shù)亞實性肺結(jié)節(jié)（包含磨玻璃結(jié)節(jié)和部分實性肺結(jié)節(jié)）是起源于肺泡上皮細(xì)胞的早期肺腺癌，多數(shù)生長在氣管周圍的肺實質(zhì)中，腫瘤細(xì)胞的比例很小，導(dǎo)致活檢工具不能準(zhǔn)確地到達(dá)病灶，這也可能是導(dǎo)致亞實性肺結(jié)節(jié)診斷率較低的原因。

除此之外，研究類型也是本研究異質(zhì)性的潛在來源，回顧性研究的靈敏度顯著高于前瞻性研究，回顧性研究雖然可納入的信息較為全面，但仍有局限性，其限制了檢測輕微并發(fā)癥的能力，如亞臨床氣胸或出血，可能沒有被記錄下來而產(chǎn)生偏倚[52]。

本研究局限性：（1）不同研究對導(dǎo)航檢測時間的報道不一致，因此未對其進(jìn)行亞組分析與meta回歸分析；（2）由于納入亞組分析與meta回歸分析的不是患者的具體數(shù)據(jù)，因此得到的結(jié)論為探索性結(jié)果，具有統(tǒng)計合理性，應(yīng)進(jìn)一步提供患者層面的數(shù)據(jù)，以評估這些變量潛在的預(yù)測價值；（3）部分研究對“導(dǎo)航成功”的定義不同，選擇的金標(biāo)準(zhǔn)不同，可能導(dǎo)致選擇偏倚；（4）本文納入的現(xiàn)有研究整體質(zhì)量偏低，可能是由于樣本代表性差，導(dǎo)致選擇性偏倚，以期今后更好的研究提供確鑿證據(jù)支持；（5）本研究嚴(yán)格遵守QUADAS-2量表評價要求，對納入研究進(jìn)行質(zhì)量評價，但由于質(zhì)量評價中存在大量的主觀問題，部分問題的評估可能無法做到十分準(zhǔn)確；（6）本研究存在發(fā)表偏倚，納入研究可能存在漏檢、部分納入的研究樣本量較小、陰性結(jié)果不易發(fā)表等情況，可能造成了本研究出現(xiàn)發(fā)表偏倚；本研究在篩選文獻(xiàn)初期刪除了會議論文，也是導(dǎo)致發(fā)表偏倚出現(xiàn)的潛在原因。

本研究較以往研究納入研究的數(shù)量以及納入的變量更加豐富，增加了輔助技術(shù)使用與麻醉方式的meta回歸以及亞組分析。同時，本研究將GA與CS對ENB診斷率的影響進(jìn)行直接比較，找出了部分異質(zhì)性來源，解釋了影響ENB診斷準(zhǔn)確性的潛在原因。

本研究通過meta分析發(fā)現(xiàn)ENB是一種準(zhǔn)確且安全的PPLs的診斷方式，具有較高的靈敏度和特異度，而且輔助定位技術(shù)和全身麻醉方式的使用進(jìn)一步提高了ENB在PPLs中的診斷效果。此外，ENB術(shù)中不良事件和并發(fā)癥的發(fā)生率低。我們通過匯總已發(fā)表的ENB診斷價值和安全性的證據(jù)，梳理了ENB在早期肺癌識別和診斷中的表現(xiàn)，期待今后大規(guī)模多中心的隨機(jī)對照試驗或者穩(wěn)健的前瞻性研究為ENB的臨床價值提供更加可靠的證據(jù)支持。

Author contributions

Tian Y,Sun X and Zhao L conceived and designed the study.Su Y and Li SY analyzed the data.Tian Y and Sun X provided critical inputs on design,analysis and interpretation of the study.All the authors had access to the data.All authors read and approved the final manuscript as submitted.