徐美怡 羅佳偉 許瑞蓮

根據(jù)2020年全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)[1]顯示，肺癌全球發(fā)病率居第2位，每年新發(fā)病例達(dá)220萬，占新發(fā)腫瘤總數(shù)的11.4%，而肺癌死亡率位居腫瘤死因之首，占腫瘤死亡總數(shù)的14.3%。肺癌已成為對(duì)人類健康威脅最大的腫瘤之一，其中非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）是肺癌的主要病理類型，占80%-85%，且大部分患者在發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于疾病晚期。以鉑類為基礎(chǔ)的化療是晚期NSCLC的主要治療手段，但其毒性及不良反應(yīng)限制了臨床應(yīng)用[2]。近年來隨著基因檢測(cè)技術(shù)的進(jìn)步，表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）逐漸被認(rèn)識(shí)，發(fā)現(xiàn)我國(guó)38.1%的NSCLC患者存在EGFR突變，且有研究[3,4]表明亞洲肺腺癌患者中EGFR突變率高達(dá)47.9%。多項(xiàng)研究[5,6]表明以EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-tyrosine kinase inhibitors,EGFRTKIs）為代表的靶向治療不但顯著延長(zhǎng)了晚期NSCLC患者的無進(jìn)展生存期（progression-free survival,PFS），同時(shí)也改善了患者的生活質(zhì)量，這使得晚期NSCLC患者的治療發(fā)生了革命性的變化。

但由于EGFR外顯子20插入（EGFRexon 20 insertions,EGFRex20ins）結(jié)構(gòu)多變加上檢測(cè)手段的局限，使其檢出率低、診斷率低、治療方法缺乏。現(xiàn)有的EGFR-TKIs、化療和免疫治療對(duì)這種突變的患者治療有限，預(yù)后較差。目前，有大量針對(duì)EGFRex20ins突變的靶向藥物臨床研究正在進(jìn)行，部分已經(jīng)獲批于臨床使用，部分雖然仍在研究階段，但已取得了顯著的成果。本綜述將結(jié)合近幾年針對(duì)EGFRex20ins突變型NSCLC診療現(xiàn)狀的研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)和回顧。

1 EGFR ex20ins突變分子特征及流行病學(xué)

EGFR基因由28個(gè)外顯子組成，其中大多數(shù)突變發(fā)生在外顯子18-21。常見突變包括外顯子19框內(nèi)缺失（exon 19 inframe deletion,ex19del）和外顯子21 L858R改變（exon 21 L858R alterations,ex21L858R），占所有EGFR突變的80%-85%，這兩類經(jīng)典的EGFR突變對(duì)一代EGFR-TKIs（厄洛替尼、吉非替尼）、二代EGFR-TKIs（阿法替尼、達(dá)可替尼）及三代EGFR-TKIs（奧西替尼）藥物具有很好的敏感性，其余EGFR突變稱為罕見突變。在罕見突變中，以EGFRex20ins突變最為常見，在NSCLC中約占1.8%，在所有EGFR突變中占4%-10%，是僅次于ex19del及ex21L858R的第三常見突變[7]。EGFR外顯子20由762位-823位氨基酸組成，包含兩個(gè)重要區(qū)域：762位-766位氨基酸的調(diào)節(jié)性C螺旋（C-helix）以及由緊鄰著的767位-774位氨基酸形成的磷酸結(jié)合環(huán)P-loop。EGFRex20ins主要發(fā)生于C-helix之后的Met766-Cys775（約90%）[8]。目前，已鑒定了超過60種EGFRex20ins激活突變，大多數(shù)是通過緊鄰C-helix的loop環(huán)插入1個(gè)-4個(gè)氨基酸，使得C-helix進(jìn)入激活狀態(tài)，然后將C-helix及磷酸結(jié)合環(huán)P-loop推入藥物結(jié)合口袋中，誘導(dǎo)受體活性構(gòu)象，從而以不依賴配體的方式激活受體[9]。而這一立體的位阻效應(yīng)阻礙了EGFR與TKIs的結(jié)合。所以在C螺旋之后的氨基酸插入對(duì)EGFR-TKIs藥物耐藥，而少見的發(fā)生在C-helix之前（Glu762-Tyr764）的插入可對(duì)EGFR-TKIs藥物有一定的敏感性。有研究[10,11]在比較EGFRex20ins D770insNPG和EGFRT790M以及野生型EGFR的3D模型發(fā)現(xiàn)，EGFRex20ins與EGFRT790M結(jié)構(gòu)類似，這解釋了對(duì)一代非共價(jià)EGFR-TKIs耐藥及對(duì)一、二代EGFR-TKIs不敏感的原因。第三代EGFR-TKIs對(duì)母環(huán)創(chuàng)新，不飽和丙烯?；cC79形成共價(jià)(不可逆結(jié)合)，去掉了頭部的芳香基團(tuán)，解決了EGFRex20ins及T790M導(dǎo)致的空間位阻問題。

2 檢測(cè)方法

臨床上常用的EGFRex20ins檢測(cè)方法主要包括聚合酶鏈反應(yīng)（polymerase chain reaction,PCR）法、Sanger測(cè)序法和下一代測(cè)序（next generation sequencing,NGS）等。PCR法是通過檢測(cè)特定片段是否存在從而推斷基因是否發(fā)生突變，是傳統(tǒng)的檢測(cè)基因突變的方法，但只能檢測(cè)已知的突變類型，EGFRex20ins突變結(jié)構(gòu)多變，PCR能覆蓋的類型少，不是全面檢測(cè)EGFRex20ins突變的最佳方法[12,13]。Sanger測(cè)序法是針對(duì)已知致病基因的突變位點(diǎn)設(shè)計(jì)引物，進(jìn)行PCR擴(kuò)增直接測(cè)序，可直接檢測(cè)已知和未知的突變，但檢測(cè)靈敏度較低。NGS是基于PCR和基因芯片發(fā)展而來的DNA測(cè)序技術(shù)，二代測(cè)序在DNA復(fù)制過程中通過捕捉新添加的堿基所攜帶的特殊標(biāo)記（一般為熒光分子標(biāo)記）來確定DNA序列，也能直接檢測(cè)已知和未知的突變，且靈敏度高，可以實(shí)現(xiàn)大規(guī)模、高通量測(cè)序的目的，但費(fèi)用高昂，需要含有足夠質(zhì)量和數(shù)量的核酸標(biāo)本?？梢娒糠N檢測(cè)方法都有其優(yōu)缺點(diǎn)，在臨床上應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況來選擇檢測(cè)方法。

3 EGFR ex20ins突變型NSCLC的治療

3.1 一線/二線化療 目前含鉑雙藥化療仍然是EGFRex20ins突變型NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療手段。有研究[14]稱由于攜帶EGFRex20ins突變型NSCLC患者對(duì)一、二代TKIs不敏感，甚至接受化學(xué)治療比一、二代TKIs獲益得更多，客觀緩解率（objective response rate,ORR）為58%-63%，PFS為6.3個(gè)月。另外有數(shù)據(jù)[15]表明這部分患者一線接受含鉑雙藥化療的中位PFS為6.4個(gè)月，而接受一代TKIs治療的中位PFS僅為2個(gè)月，且在二線治療中接受化療對(duì)比使用EGFRTKIs治療的患者中位PFS為4個(gè)月vs2個(gè)月。另一項(xiàng)納入我國(guó)119例EGFRex20ins突變型NSCLC患者的數(shù)據(jù)[16]顯示，培美曲塞或許應(yīng)當(dāng)作為化療的優(yōu)先選擇，因?yàn)楹信嗝狼桨负头桥嗝狼桨傅闹委煹闹形籔FS分別為5.5個(gè)月和3.0個(gè)月；含有培美曲塞方案的總生存期（overall survival,OS）同樣更長(zhǎng)（25.0個(gè)月vs19.6個(gè)月）。但化療藥物的副作用使患者難以耐受，這也限制了化療在臨床上的使用。

3.2 靶向治療

3.2.1 EGFR-TKIs類藥物

3.2.1.1 一代TKIs類藥物（吉非替尼、厄洛替尼）這是一類可逆的ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，可以選擇性抑制ex19del及ex21L858R突變型EGFR，但是對(duì)ex20ins突變卻幾乎沒有療效。既往有研究[17]顯示，晚期NSCLC并攜帶EGFRex20ins突變的患者接受一代EGFR-TKIs治療的中位PFS僅為1.9個(gè)月，與安慰劑相差無幾。但并非所有插入突變的患者對(duì)一代EGFR-TKIs不敏感，少部分突變類型A763 _Y764insFQEA突變就顯示出對(duì)一代EGFR-TKIs很高的結(jié)合親和力[18,19]。

3.2.1.2 二代TKIs類藥物（阿法替尼、達(dá)可替尼）這是一類不可逆的EGFR抑制劑，且對(duì)EGFR受體的阻斷更為徹底。但根據(jù)研究結(jié)果顯示療效并不佳。來自Journal of Thoracic Oncology的一項(xiàng)納入70例攜帶ex20ins突變并接受阿法替尼治療的研究[20]顯示其ORR為24.3%，有輕微的治療活性。盡管體外研究數(shù)據(jù)[21]發(fā)現(xiàn)阿法替尼聯(lián)合西妥昔單抗對(duì)EGFR進(jìn)行雙重阻斷可以提高療效，但缺乏臨床數(shù)據(jù)的支持。實(shí)際上，在經(jīng)典突變領(lǐng)域中，兩項(xiàng)前瞻性研究[22,23]已經(jīng)證實(shí)該聯(lián)合治療策略并不可行。

3.2.1.3 三代TKIs類藥物（奧西替尼、伏美替尼）這是一類不可逆的、選擇性作用于EGFR敏感突變和T790M突變的EGFR抑制劑。臨床前研究[24]報(bào)道，奧西替尼對(duì)EGFRex20ins突變有效。在一項(xiàng)評(píng)價(jià)奧西替尼單藥治療的療效和安全性的研究[25]中，共納入6例EGFRex20ins突變患者，患者每天服用1次80 mg劑量的奧西替尼。4例患者達(dá)到部分緩解（partial response,PR），其余患者為疾病穩(wěn)定（stable disease,SD），中位PFS為6.2個(gè)月。為評(píng)估奧西替尼對(duì)一線化療失敗后EGFRex20ins突變的NSCLC患者的療效，韓國(guó)的一項(xiàng)多中心、II期臨床研究（LU17-19）[26]納入了15例患者：3例患者為二線治療，12例患者為≥3線治療。結(jié)果顯示中位PFS為3.5個(gè)月，6個(gè)月時(shí)的疾病控制率（disease control rate,DCR）為 31.1%。有研究[27]對(duì)EGFRex20ins突變的NSCLC患者進(jìn)行了奧西替尼劑量增加到160 mg的單臂II期研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，20例患者的ORR為25%，中位PFS為9.7個(gè)月，中位持續(xù)緩解時(shí)間（duration of overall response,DOR）為5.7個(gè)月。這一結(jié)果表明，高劑量奧西替尼可作為耐受性良好的患者的治療選擇。但是此研究數(shù)據(jù)存在不合理的地方：中位DOR遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于中位PFS，考慮到小樣本研究生存曲線往往呈現(xiàn)為階梯狀，表明中位PFS的估算可能并不穩(wěn)定。實(shí)際上，在Lung Cancer雜志發(fā)表的一項(xiàng)研究[28]發(fā)現(xiàn)，奧西替尼加量治療這部分患者的ORR和DCR分別只有6.5%和53.2%，中位PFS僅有2.3個(gè)月，并未顯示任何治療效果，與前述研究結(jié)論截然相反，這兩項(xiàng)研究表明要加大樣本量進(jìn)一步研究才能確切了解高劑量的奧西替尼是否對(duì)EGFRex20ins突變型NSCLC患者真正有療效。而伏美替尼是我國(guó)原研的第三代EGFR-TKIs藥物，在針對(duì)EGFRex20ins突變患者的FAVOUR Ib期研究中，初步數(shù)據(jù)[29]顯示伏美替尼240 mg一線治療EGFRex20ins突變型NSCLC患者的ORR達(dá)70%，DCR均為100%。另一個(gè)針對(duì)≥2線的EGFRex20ins突變型NSCLC患者的研究[30]顯示，15例接受伏美替尼治療的患者總體ORR為53.5%，DCR為100%，3個(gè)月PFS率為100%。且以上2項(xiàng)研究均顯示伏美替尼的安全性、耐受性良好，未發(fā)現(xiàn)≥3級(jí)不良事件。但以上2項(xiàng)研究的納入樣本量較小，PFS和OS數(shù)據(jù)仍需進(jìn)一步跟進(jìn)和更大樣本量驗(yàn)證，期待伏美替尼能帶來更好的消息。

3.2.2 新型靶向治療

3.2.2.1 Poziotinib（波奇替尼）Poziotinib是EGFR/人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2,HER2）/HER4的不可逆抑制劑，化學(xué)結(jié)構(gòu)上與第一個(gè)EGFR/HER2雙抑制劑拉帕替尼為同一母核。Cha及其同事[31]發(fā)現(xiàn)，波奇替尼與EGFR和HER2共價(jià)結(jié)合，可以抑制攜帶有EGFR經(jīng)典突變、T790M突變以及HER2高表達(dá)的NSCLC細(xì)胞株。Elamin等[32]研究發(fā)現(xiàn)，在Ba/F3模型中，波奇替尼對(duì)EGFRex20ins突變具有體外活性。相比于阿法替尼、奧西替尼等，波奇替尼的半數(shù)抑制濃度（half-maximal inhibitory concentration,IC50）值最低，增殖抑制作用比奧西替尼強(qiáng)100倍，比阿法替尼強(qiáng)40倍。ZENITH20是一項(xiàng)多中心、多隊(duì)列的II期臨床試驗(yàn)[33]，隊(duì)列1納入的是經(jīng)治的EGFRex20ins突變NSCLC患者，接受波奇替尼16 mgqd口服治療。研究結(jié)果顯示，ORR為14.8%，DCR為68.7%，中位PFS為4.2個(gè)月，中位DOR為7.4個(gè)月。但88%的患者因不良事件暫停用藥，68%的患者因此減量，10%的患者永久停藥?？紤]到波奇替尼原給藥方案的嚴(yán)重不良反應(yīng)比例較高，且其半衰期僅為7.9 h，ZENITH20-5研究[34]中隊(duì)列采用了16 mgqd或8 mgbid的對(duì)比給藥方案，結(jié)果顯示8 mgbid組（n=19）的ORR為31.6%，DCR為78.4%，明顯高于16 mgqd組（n=19）的15.8%和52.6%，而嚴(yán)重不良反應(yīng)比例也明顯降低（23%vs35%）。MD Anderson癌癥中心也針對(duì)波奇替尼開展了一項(xiàng)單中心II期臨床研究[35]，入組了既往接受過多線治療，且攜帶EGFR或HER2的外顯子20插入的NSCLC患者，結(jié)果顯示總體ORR達(dá)到32%，中位PFS為5.5個(gè)月，不良事件發(fā)生比例較高且嚴(yán)重。2022年年底，波奇替尼的上市申請(qǐng)?jiān)獾矫绹?guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration,FDA）的拒絕。波奇替尼的問題可能在于研究數(shù)據(jù)的ORR低、DOR短，且推薦劑量的安全性較差，波奇替尼被FDA拒絕上市后也影響了其后續(xù)進(jìn)一步的研發(fā)。

3.2.2.2 Mobocertinib（TAK-788或AP32788）Mobocertinib是一種新型、高選擇性靶向于EGFR的不可逆TKIs。來自一項(xiàng)I期/II期多中心研究（NCT02716116）的初始臨床數(shù)據(jù)[36]顯示，在既往接受過含鉑化療的EGFRex20ins的晚期NSCLC患者中，接受Mobocertinib（160 mg/d）治療的ORR為43%，中位DOR為13.9個(gè)月，DCR為86%，中位PFS為7.3個(gè)月。基線有腦轉(zhuǎn)移和無腦轉(zhuǎn)移的患者，ORR分別為56%和25%，中位PFS分別為10.2個(gè)月和3.7個(gè)月，安全性良好。另一項(xiàng)在2022年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（European Society for Medical Oncology,ESMO）大會(huì)上公布的I期/II期研究[37]結(jié)果顯示其經(jīng)確認(rèn)的ORR為28.1%，DCR為78%，中位PFS為7.3個(gè)月，中位OS為20.2個(gè)月。2023年1月11日，Mobocertinib在我國(guó)獲批上市用于治療含鉑化療期間或之后進(jìn)展且攜帶EGFRex20ins突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，成為國(guó)內(nèi)首個(gè)用于EGFRex20ins突變的藥物。正在進(jìn)行的III期EXCLAIM-2研究[38]對(duì)Mobocertinib與鉑類雙藥化療在初治患者中的療效進(jìn)行了評(píng)估，這是第一項(xiàng)評(píng)估EGFRex20ins靶向治療與一線標(biāo)準(zhǔn)化療療效差異的前瞻性研究。

3.2.2.3 Amivantamab（JNJ-372）Amivantamab是另一種全人源化EGFR-MET雙特異性抗體，作用機(jī)制與既往的口服EGFR-TKIs截然不同。該抗體采用的是非對(duì)稱形式，即其中一個(gè)Fab結(jié)合MET靶點(diǎn)，另一個(gè)Fab結(jié)合EGFR靶點(diǎn)，可繞過TKIs結(jié)合位點(diǎn)的抗性，同時(shí)與不同受體的胞外段區(qū)域結(jié)合，促進(jìn)受體-抗體復(fù)合物的降解，并觸發(fā)抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity,ADCC）從而發(fā)揮對(duì)腫瘤的殺傷作用[39]。在CHRYSALIS I期臨床研究[40]中，共計(jì)258例患者接受推薦劑量治療，即1,050 mg（體重＜80 kg）或1,400 mg（體重≥80 kg），其中有81例EGFRex20ins型NSCLC患者可以進(jìn)行療效評(píng)估，既往均接受過鉑類藥物治療，25%的患者接受過EGFR-TKIs的治療，22%的患者既往有腦轉(zhuǎn)移病史，最終結(jié)果顯示ORR為40%，中位DOR為11.1個(gè)月，中位PFS為8.3個(gè)月，中位OS為22.8個(gè)月，與治療相關(guān)的3級(jí)不良事件共18例（16%）。Amivantamab于2021年5月被FDA批準(zhǔn)用于含鉑藥物治療后或者正在治療中的EGFRex20ins NSCLC患者，成為少有的只依據(jù)I期臨床數(shù)據(jù)便能獲批的藥物[41]?？傮w來說，Amivantamab通過新的雙靶點(diǎn)作用機(jī)制，具有良好的療效和持久的緩解，且其安全性在可接受的范圍內(nèi)，活性比EGFRex20ins既往的治療方案更好。

3.2.2.4 CLN-081 CLN-081是一種不可逆的、新型口服EGFR-TKIs，具有特殊的吡咯并嘧啶結(jié)構(gòu)，其特異性支架可安裝在EGFR鉸鏈區(qū)ATP結(jié)合位點(diǎn)上，CLN-081對(duì)EGFRex20ins具有選擇特異性親和力，其IC50比（野生型/突變型）＞5倍以上。2022年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（American Society of Clinical Oncology,ASCO）上報(bào)告了CLN-081治療EGFRex20ins突變型NSCLC的多中心I期/IIa期試驗(yàn)[42]數(shù)據(jù)，CLN-081-001是一項(xiàng)劑量遞增和擴(kuò)展試驗(yàn)，其研究對(duì)象是先前接受過含鉑藥物的基礎(chǔ)化療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性EGFRex20ins突變型NSCLC患者。在劑量遞增隊(duì)列中，在劑量為≤65 mg、100 mg、150 mg的組別中，中位DOR分別為＞19個(gè)月vs＞21個(gè)月vs7個(gè)月，中位PFS對(duì)比為8個(gè)月vs12個(gè)月vs8個(gè)月。安全事件方面：15%的患者出現(xiàn)治療相關(guān)的不良反應(yīng)，最常見的是皮疹（74%）和腹瀉（27%）。研究前已基線存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變的3例患者中，2例患者獲得PR（其中1例患者治療時(shí)間已超過1年），另1例患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展。綜上所述，CLN-081在100 mgbid劑量顯示出令人欣喜的臨床有效率和安全性，F(xiàn)DA已指定CLN-081用于EGFRex20ins NSCLC患者的治療。目前正進(jìn)行IIa期臨床試驗(yàn)，期待后續(xù)臨床數(shù)據(jù)公布。

3.2.2.5 Sunvozertinib（DZD9008）DZD9008是一種口服的、高效、不可逆的選擇性EGFR-TKIs，是靶向作用于EGFR/HER2ex20ins的小分子化合物。對(duì)已知EGFR突變的類型均有效且對(duì)野生型EGFR抑制作用較弱。在2021年ASCO年會(huì)，迪哲生物公布了DZD9008 I期臨床研究安全性評(píng)估隊(duì)列（102例，EGFR突變或HER2突變）和療效評(píng)估隊(duì)列（56例，EGFR20ins）的研究數(shù)據(jù)，超過90%的入組患者接受過化療，超過40%的患者有腦轉(zhuǎn)移，超過40%的患者接受過EGFR-TKIs治療，另外有30%患者接受過免疫治療。療效評(píng)估隊(duì)列中有31例患者接受300 mgqd的治療，ORR為41.9%，DCR為90.3%，3級(jí)以上治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率為33.3%。在接受200 mgqd的11例患者中，ORR為45.5%，DCR為81.8%，3級(jí)以上治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率為6.3%。從數(shù)據(jù)上看，降低100 mg劑量對(duì)DZD9008療效似乎影響不大且耐受性明顯提高。23例入組時(shí)存在穩(wěn)定腦轉(zhuǎn)移病灶的患者有7例PR，至數(shù)據(jù)截止時(shí)間，該研究的中位DOR＞3.5個(gè)月，在23例PR的患者中，仍有15例患者處于SD[43]。從以上的研究數(shù)據(jù)來看，DZD9008在EGFRex20ins突變型NSCLC患者中顯示出良好的安全性和療效。基于以上數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA于2022年年初授予DZD9008突破性療法認(rèn)定。2022年ASCO會(huì)上，兩項(xiàng)進(jìn)行中的I期/II期研究（WK-KONG1和WUKONG2）匯報(bào)了研究[44]結(jié)果，入組標(biāo)準(zhǔn)是既往接受過含鉑化療±程序性死亡配體1（programmed death ligand 1,PD-L1）治療后疾病進(jìn)展的EGFRex20ins突變患者，接受DZD9008 50 mg-400 mgqd的治療。在100 mg、200 mg、300 mg和400 mg隊(duì)列中，確認(rèn)的ORR分別為50.0%、55.6%、44.8%和22.2%，6個(gè)月PFS率分別為50.0%、53.3%、44.6%和44.4%。2022年ESMO大會(huì)公布了中國(guó)注冊(cè)、多中心II期WU-KONG6研究[45]的初步結(jié)果，300 mg劑量條件下經(jīng)確認(rèn)的ORR為59.8%，基線有腦轉(zhuǎn)移的患者經(jīng)確認(rèn)的ORR為48.4%。無論既往是否接受過PD-L1的治療，DZD9008的療效和安全性相當(dāng)。期待后續(xù)大樣本量研究令人欣喜的結(jié)果。

3.3 免疫治療 真實(shí)世界里，EGFRex20ins突變型NSCLC一線治療多數(shù)采用含鉑化療方案，免疫治療在二線和三線使用更為多見。2021年ASCO年會(huì)，一項(xiàng)研究[46]匯報(bào)了真實(shí)世界中攜帶EGFRex20ins突變型NSCLC的療效及安全性的數(shù)據(jù)。研究顯示分別有11例一線接受免疫單藥及16例一線接受免疫聯(lián)合化療的患者，其ORR為9.1%vs18.8%，中位PFS為3.1個(gè)月vs4.5個(gè)月，中位OS為11.0個(gè)月vs11.3個(gè)月；而32例二線接受免疫單藥治療的患者，ORR僅為3.1%，中位PFS為3.3個(gè)月，中位OS為8.1個(gè)月。但刊登在Clinical Lung Cancer雜志的另一項(xiàng)研究[47]納入攜帶EGFRex20ins突變型晚期NSCLC患者有6例，接受免疫單藥治療后的ORR分別為50%，中位PFS為4.8個(gè)月，結(jié)論與前者完全不同。Metro等[48]的研究結(jié)果顯示，接受免疫治療的EGFRex20ins突變型晚期NSCLC患者中位PFS為2個(gè)月，中位OS為5.3個(gè)月，免疫治療的效果欠佳。以上幾項(xiàng)研究納入樣本量較小，得出的結(jié)論也不盡相同，期待后續(xù)有更大樣本量的研究結(jié)果能給出確切的結(jié)論。

4 總結(jié)與展望

EGFRex20ins突變?cè)诜伟┲须m占比不大，但是由于肺癌患者的基數(shù)大，這類患者仍然是不可忽視的龐大群體。積極探尋更佳的治療策略，無疑可以為EGFRex20ins突變型NSCLC患者帶來更多的生存獲益。目前化療仍是標(biāo)準(zhǔn)一線治療，以培美曲塞為基礎(chǔ)的化療稍占優(yōu)勢(shì)。一代及二代TKIs均未見療效，三代TKIs奧西替尼通過藥物加量或可展示一定的療效，需進(jìn)一步的研究去驗(yàn)證，而國(guó)產(chǎn)原研三代TKIs伏美替尼的研究結(jié)果顯示療效值得期待。免疫治療在這部分患者的研究很少，現(xiàn)有的研究數(shù)據(jù)提示療效欠佳，但研究納入的樣本量不夠，尚未能根據(jù)現(xiàn)有的研究數(shù)據(jù)得出確切的結(jié)論。近年來，隨著新一代測(cè)序技術(shù)和分子檢測(cè)技術(shù)的更新和發(fā)展，人們對(duì)EGFR罕見突變有了更進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)。越來越多的臨床試驗(yàn)專注于研究此類突變，因此出現(xiàn)了多種罕見驅(qū)動(dòng)基因的新型靶向藥物。Amivantamab基于真實(shí)世界的實(shí)驗(yàn)研究數(shù)據(jù)已經(jīng)證明，對(duì)于既往曾接受過含鉑類藥物化療后進(jìn)展的EGFRex20ins突變型晚期NSCLC患者表現(xiàn)出良好的臨床活性及安全性，期待數(shù)據(jù)的進(jìn)一步更新。TAK-788憑借亮眼的研究結(jié)果及良好的安全性已于我國(guó)上市。CLN-081和DZD900都因其令人驚喜的I期、II期臨床數(shù)據(jù)被FDA授予突破性療法，更多研究仍然在進(jìn)行中，希望后續(xù)大樣本量的臨床研究數(shù)據(jù)仍能獲得滿意的結(jié)果。波奇替尼也有一定的抗腫瘤活性，但因其安全性欠佳，新藥上市申請(qǐng)已被FDA拒絕。由于EGFR結(jié)構(gòu)的多樣性和復(fù)雜性，EGFRex20ins漏檢率偏高。雖然NGS的進(jìn)一步發(fā)展提供了更全面的EGFRex20ins突變檢測(cè)，是目前檢測(cè)的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于成本大及對(duì)標(biāo)本要求高，未能在臨床上進(jìn)一步推廣。另一方面，絕大部分目前批準(zhǔn)的藥物適應(yīng)證以及臨床研究都是在二線及以上的后線患者中進(jìn)行，對(duì)很多患者的一線治療需求無法滿足。此外，因耐藥發(fā)生率高，深入了解耐藥機(jī)制，克服耐藥及減少藥物的毒副反應(yīng)也值得關(guān)注。針對(duì)上述問題，還需要進(jìn)一步深入的研究，期待更多的治療策略使EGFRex20ins突變的患者接受到更為個(gè)體化、精準(zhǔn)化的治療。