謝秀芳 李先華 李興明 黃勇 馮起校 王憲剛 羅進(jìn) 魏沖 劉勁燕

慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD)已成為全球第四，我國(guó)第三致死病因[1]。對(duì)于合并難治性肺氣腫的患者，內(nèi)科治療效果不佳，不能從根本上解決肺組織結(jié)構(gòu)破壞。既往相關(guān)RCT研究證實(shí)經(jīng)支氣管鏡置入單向活瓣肺減容術(shù)可有效治療重度異質(zhì)性肺氣腫[2-5]。其原理是單向活瓣置入后引起肺葉收縮、局部肺組織部分或全部不張，從而減少肺臟過度膨脹以達(dá)到肺減容目的[6]。該項(xiàng)研究采用真實(shí)世界前瞻性隊(duì)列研究方法，進(jìn)一步評(píng)價(jià)真實(shí)世界中單向活瓣肺減容術(shù)治療重度肺氣腫的療效。

資料與方法

一、研究設(shè)計(jì)

該研究是一項(xiàng)真實(shí)世界多中心前瞻性隊(duì)列研究，于2017年4月1日至2020年4月1日在中國(guó)3個(gè)中心進(jìn)行，本研究獲得了倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批件號(hào)：2017年倫審(01))，所有受試者均簽署了書面知情同意。

二、 研究對(duì)象

研究的目標(biāo)人群為：中國(guó)慢性阻塞性肺疾病伴重度肺氣腫患者；研究的源人群為：2017年4月1日至2020年4月1日各研究中心呼吸科收治的慢阻肺伴重度肺氣腫的患者。

受試者具體篩選過程：受試者的納入/排除標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估涉及篩選標(biāo)準(zhǔn)、基線標(biāo)準(zhǔn)和手術(shù)過程[7-8]：

納入標(biāo)準(zhǔn)：

1 年齡40至75歲；

2 診斷明確的嚴(yán)重肺氣腫；

3 肺功能下降：使用支氣管擴(kuò)張劑后第1秒用力呼氣量(FEV1)為20%～45%預(yù)計(jì)值；殘氣量( RV)>150%預(yù)計(jì)值，DLCO≥20%預(yù)測(cè)值；

4 血?dú)夥治觯簞?dòng)脈氧分壓( PaO2)>45mmHg，動(dòng)脈二氧化碳分壓(PaCO2)<55mmHg；

5 戒煙>6個(gè)月；

6 6分鐘步行試驗(yàn)(6-MWD)在100m至500m之間；

7 經(jīng)內(nèi)科規(guī)范治療后仍有嚴(yán)重的呼吸困難，處于疾病穩(wěn)定期；

8 高分辨率CT用于確保以下納入標(biāo)準(zhǔn)：a)肺氣腫病變呈高度異質(zhì)性，與同側(cè)肺葉相比異質(zhì)性高(≥15%差異)，高度病變的靶葉(≥40%肺氣腫受累)；b)葉間裂的完整性(≥ 90%完成)，無(wú)旁路通氣(collateral ventilation，CV)；

9 使用 Chartis系統(tǒng)確定無(wú)旁路通氣；

10 不能耐受或不愿意接受開胸(或胸腔鏡)肺減容手術(shù)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：

1 目前正在參加另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)性治療的臨床研究；

2 支氣管擴(kuò)張癥、慢性支氣管炎伴痰量過多或存在活動(dòng)性感染者；

3 曾接受肺移植、肺減容術(shù)、肺大泡切除術(shù)或肺葉切除術(shù)；

4 嚴(yán)重的支氣管哮喘、不穩(wěn)定性心血管事件；

5 需要手術(shù)治療的肺結(jié)節(jié)；

6 HRCT重建顯示葉間裂不完整；

7 使用Chartis系統(tǒng)測(cè)定存在旁路通氣(CV)。

三、根據(jù)暴露因素分組

符合入組標(biāo)準(zhǔn)的受試者根據(jù)是否接受Zephyr EBV肺減容術(shù)這一暴露因素分為EBV治療組及標(biāo)準(zhǔn)藥物治療組(SOC)，分配比例為∶2，SOC組僅接受標(biāo)準(zhǔn)藥物治療，而EBV組在接受標(biāo)準(zhǔn)藥物治療的同時(shí)行Zephyr EBV置入術(shù)。具體實(shí)施過程：所有符合條件的受試者在入組前經(jīng)高分辨率CT及Chartis評(píng)估系統(tǒng)(PulmonxInc., Redwood City, CA, USA)評(píng)估，以確定目標(biāo)肺葉和相鄰肺葉之間無(wú)旁路通氣[9-13]。(圖1)分別顯示Chartis評(píng)估系統(tǒng)為“旁路通氣陰性”和“旁路通氣陽(yáng)性”；所有受試者被安排在出院后1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月和12個(gè)月進(jìn)行隨訪，只有EBV組患者隨訪期間行胸部高分辨CT檢查。

四、潛在的混雜因子

包括年齡、吸煙史、BMI指數(shù)、基線肺功能GOLD分級(jí)、FEV1、FEV1%pred、FVC、RV、DLCO%預(yù)計(jì)值、氧分壓、二氧化碳分壓、圣喬治呼吸問卷(SGRQ)、改良醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)呼吸困難量表(mMRC)、六分鐘步行距離(6-MWD)、慢阻肺評(píng)估試驗(yàn)(CAT)。

圖1 Chartis 評(píng)估結(jié)果 A為旁路通氣陰性，B為旁路通氣陽(yáng)性

五、控制偏倚

主要包括選擇偏倚、信息偏倚、混雜偏倚的控制。

六、結(jié)局指標(biāo)

主要結(jié)局指標(biāo)：治療12個(gè)月吸入支氣管擴(kuò)張劑兩組受試者與基線相比FEV1改善≥15%的比率。

次要終點(diǎn)包括：1.與基線比較，EBV組和SOC組在術(shù)后1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月和1年時(shí)的FEV1絕對(duì)值變化、6分鐘步行距離(6-MWD)、圣喬治呼吸問卷(SGRQ)的差異。2.根據(jù)與基線水平比較最小臨床重要差異(MCID)為≥350mL的標(biāo)準(zhǔn)[14-15]，EBV組實(shí)現(xiàn)目標(biāo)葉容積減少(TLVR)的受試者百分比。3.安全性分析：在治療期間通過隨訪在所有預(yù)定或非預(yù)定就診中檢測(cè)到的不良事件來(lái)評(píng)估安全性。

七、 樣本量計(jì)算

參考EVENT研究[16]結(jié)果進(jìn)行估算。以Zephyr EBV治療組的應(yīng)答率(FEV1改善≥15%)在一年內(nèi)預(yù)計(jì)約為45%，對(duì)照組的應(yīng)答率在1年時(shí)預(yù)計(jì)不會(huì)超過10%，假設(shè)單側(cè)檢驗(yàn)，α風(fēng)險(xiǎn)為0.05，β風(fēng)險(xiǎn)為0.2，以1∶2的入組比例，允許20%的失訪數(shù)據(jù)，最終估算研究樣本量為60例。

八、 統(tǒng)計(jì)分析

數(shù)據(jù)分析遵循意向性分析(ITT)原則。所有統(tǒng)計(jì)分析均使用IBM SPSS25(SPSS Statistics v25；IBM Corporation，Somers，N.Y，USA)。計(jì)算主要結(jié)局指標(biāo)EBV組相較于對(duì)照組的有效率RR值及95%置信區(qū)間，兩組率的差異性分析使用卡方檢驗(yàn)；其它指標(biāo)分析：1.描述性統(tǒng)計(jì)包括均值、標(biāo)準(zhǔn)差和95%置信區(qū)間。2.使用t檢驗(yàn)對(duì)基線數(shù)據(jù)進(jìn)行分組均衡性比較。3.差異性分析：使用正態(tài)分布參數(shù)的t檢驗(yàn)和非正態(tài)分布參數(shù)的Mann-Whitney U檢驗(yàn)比較定量資料的差異性，分類變量使用卡方檢驗(yàn)，多次測(cè)量結(jié)果比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析，P<0.05被認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、60名受試者納入研究、隨訪并完成數(shù)據(jù)分析；20名(均為男性)接受EBV治療；40名(38男；2女)接受SOC治療(圖2)；兩組人員在基線時(shí)人口統(tǒng)計(jì)學(xué)及臨床特征等潛在混雜因子無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(見表1)。入組患者主要為男性(97%)，間接反映出中國(guó)男性COPD患病率較高[17]。

二、 主要結(jié)局指標(biāo)

圖2 流程圖

術(shù)后12個(gè)月，55%的EBV受試者和25%的SOC受試者在使用支氣管擴(kuò)張劑后FEV1較基線增加≥15%，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，兩組間的絕對(duì)差異為30%，RR為2.2[95%CI: 22.84%,57.16%,P<0.001意向性分析](圖3)。

圖3 從基線到隨訪12 個(gè)月FEV1 ≥15% 的受試者百分比

三、次要結(jié)局指標(biāo)

所有次要結(jié)果均改善，并具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2和圖4); 從基線到12個(gè)月內(nèi)，EBV組和SOC組的FEV1(L)絕對(duì)變化值的差異為[0.249L，(95%CI：0.200～0.298)]、6-MWD[+154.640 m，(95%CI：120.463～188.817)]、SGRQ[-14.125分，(95%CI：-13.076～-15.174)]，RV[-941mL；(95%CI：-822.596～-1059.404)](P<0.05)。EBV治療后FEV1、6-MWD和SGRQ的改善早在術(shù)后30天已有明顯改善，6個(gè)月時(shí)達(dá)到峰值,并持續(xù)到觀察時(shí)間12個(gè)月。

表1 基線人口統(tǒng)計(jì)及臨床特點(diǎn)

表2 次要終點(diǎn)指標(biāo)(從基線到 12 個(gè)月的變化)

根據(jù)與基線水平比較最小臨床重要差異，EBV組中達(dá)到或超過FEV1(≥變化15%)、SGRQ(≤-4分變化)和6-MWD(≥25m變化)的受試者比例顯著增加(圖4)，EBV術(shù)后12個(gè)月，90%的受試者達(dá)TLVR≥350mL(P<0.001)，伴隨TLVR的變化，RV也顯著減少，EBV 80%受試者RV下降超過310mL。

圖4 基于評(píng)估變量的最小臨床重要差異(MCID)的應(yīng)答率

四、安全性分析

所有EBV手術(shù)均在全身麻醉下進(jìn)行，該研究報(bào)告了EBV組比SOC組更多的呼吸道嚴(yán)重不良事件(SAE)(表3)。

肺不張、胸腔積液和氣胸是治療過程中常見的嚴(yán)重不良反應(yīng)(圖5)，發(fā)生率分別為4/20(20%)、4/20(20%)和1/20(5%)。在12個(gè)月的隨訪中，EBV組有1名患者死亡，而SOC組有4名患者死亡。15%的EBV和42.5%的SOC受試者每年有兩次及以上的急性加重或一次及以上因急性加重導(dǎo)致住院治療。

討 論

經(jīng)支氣管鏡肺減容術(shù)(Bronchoscopic lung volume reduction,BLVR)治療重度肺氣腫是一種新興的介入診療方法[18-19]。既往多中心隨機(jī)對(duì)照研究(RCT)證實(shí)經(jīng)BLVR治療重度異質(zhì)性肺氣腫的安全性及有效性[9-13]，對(duì)于無(wú)旁路通氣的同質(zhì)性或異質(zhì)性肺氣腫，Zephyr EBV與標(biāo)準(zhǔn)治療(SOC)相比，不增加并發(fā)癥同時(shí)可顯著改善肺功能及運(yùn)動(dòng)耐受性；同時(shí)可以達(dá)到與肺減容手術(shù)(Lung volume reduction surgery,LVRS)相同的治療效果，治療相關(guān)并發(fā)癥更低。該項(xiàng)研究基于Zephyr EBV治療中國(guó)慢阻肺重度肺氣腫的真實(shí)世界數(shù)據(jù)，采用了真實(shí)世界前瞻性隊(duì)列研究的方法，在研究設(shè)計(jì)階段采用了模擬基線隨機(jī)對(duì)照的角度,考慮研究對(duì)象的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)以便控制混雜因素使基線具有可比性，同時(shí)在統(tǒng)計(jì)分析階段分析了基線數(shù)據(jù)非暴露因素的均衡性以控制混雜偏倚；根據(jù)暴露人群的基線特征，采用匹配的原則篩選基線可比的對(duì)照組，匹配比例(1:2)以保障較好的代表性；通過以上處理后，研究中兩組受試者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床癥狀、肺功能、生活治療評(píng)分等基線臨床特征在統(tǒng)計(jì)學(xué)上無(wú)差異。

表3 每組近期及遠(yuǎn)期發(fā)生的不良事件[n(%)]

圖5 置入EBV瓣膜及術(shù)后胸腔積液、肺不張

在這項(xiàng)真實(shí)世界研究結(jié)果中，隨訪12個(gè)月時(shí)間，55%的EBV受試者和25%的SOC受試者的FEV1較基線改善率≥15%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。與既往RCT研究結(jié)果相似，真實(shí)世界研究中Zephyr EBV肺減容術(shù)同樣改善了無(wú)旁路通氣的重度肺氣腫患者的肺功能。

BLVR的成功率在很大程度上依賴于無(wú)側(cè)支通氣(CV)患者的選擇。在選擇合適的受試者方面，該研究使用以下兩種方法聯(lián)合評(píng)估：(1)高分辨率定量計(jì)算機(jī)斷層掃描(QCT)的視覺分析，以評(píng)估嚴(yán)重過度膨脹的肺氣腫區(qū)域；(2)基于Chartis系統(tǒng)評(píng)估旁路通氣。相關(guān)研究[13,20-21]表明，將這兩種方法結(jié)合起來(lái)可以提高EBV患者獲益率。

在這項(xiàng)研究中同樣發(fā)現(xiàn)，與基線相比，Zephyr EBV治療可以改善患者FEV1、6-MWD和SGRQ評(píng)分，在術(shù)后30天、術(shù)后6月及1年內(nèi)均有明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。慢阻肺患者的6-MWD隨著時(shí)間的推移而下降，6分鐘步行距離(6-MWD)可預(yù)測(cè)COPD患者的死亡率。本研究中EBV組從基線開始到隨訪1年時(shí)6-MWD絕對(duì)值平均增加了129.34米，而SOC組6-MWD同期下降25.30米，與NETT研究[22]發(fā)現(xiàn)未經(jīng)治療的對(duì)照組患者在1年時(shí)6-MWD下降了40米相似。

在這項(xiàng)研究中還評(píng)估了EBV治療的近期及遠(yuǎn)期風(fēng)險(xiǎn)。在近期治療期間與EBV手術(shù)相關(guān)的主要顯著副作用是胸腔積液、肺不張、氣胸。術(shù)后引起胸腔積液的報(bào)道并不常見，但是該項(xiàng)研究中顯示出較高的比率(20%)，胸腔積液平均持續(xù)時(shí)間45天，以少-中量胸腔積液為主。術(shù)后胸腔積液患者的FEV1、6-MWD和St.George評(píng)分較非胸腔積液患者顯著改善差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，與既往研究結(jié)果相似[23]。

本項(xiàng)研究中觀察到出現(xiàn)胸腔積液的患者通常伴有肺不張，推測(cè)術(shù)后出現(xiàn)胸腔積液可能與活瓣置入后靶肺不張減少了對(duì)肺血管床及左心房的壓迫，毛細(xì)血管擴(kuò)張、胸腔內(nèi)壓力變小，進(jìn)而降低了肺血管阻力，與肺循環(huán)灌注一過性增加有關(guān)。

相關(guān)研究[24]表明，機(jī)體發(fā)生嚴(yán)重肺氣腫時(shí)肺組織過度通氣會(huì)損害心臟收縮功能，同時(shí)伴隨肺動(dòng)脈壓(PAP)增加，靜脈回流受阻，進(jìn)一步加重通氣比例失調(diào)，導(dǎo)致呼吸困難明顯，因此，從理論上講，經(jīng)支氣管鏡肺減容術(shù)對(duì)心肺循環(huán)及血流動(dòng)力學(xué)也可能有積極的影響，表現(xiàn)為右心室收縮功能的改善，輸出量的增多，同時(shí)由于肺血管阻力減低，毛細(xì)血管充盈或擴(kuò)張，左心室前負(fù)荷減輕。這也很好地解釋了術(shù)后出現(xiàn)胸腔積液的患者對(duì)經(jīng)支氣管肺減容術(shù)的治療反應(yīng)更佳，其肺功能及癥狀能改善更為明顯。

這一研究發(fā)現(xiàn)提醒：可能需要關(guān)注經(jīng)支氣管鏡活瓣減容術(shù)對(duì)心血管系統(tǒng)帶來(lái)的有利影響，但相關(guān)結(jié)論需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

肺不張的原因可能是EBV置入后完全阻塞氣道，支氣管呈單向通氣，只允許肺組織內(nèi)氣體呼出并阻止氣體吸入，肺葉逐漸萎縮形成肺不張，術(shù)后出現(xiàn)肺不張患者的FEV1、6-MWD、圣喬治評(píng)分明顯優(yōu)于術(shù)后未發(fā)生肺不張的患者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與相關(guān)類似發(fā)現(xiàn)術(shù)后出現(xiàn)肺不張的患者體現(xiàn)出更好的生存優(yōu)勢(shì)一致[15]。既往研究[25-26]表明，氣胸的發(fā)生不會(huì)損害大多數(shù)患者的臨床狀態(tài)，并可能預(yù)示著瓣膜治療后的更好的結(jié)果[27]，特別是在氣胸恢復(fù)后持續(xù)性肺不張的患者。該項(xiàng)研究中氣胸并不是本研究中最常見的并發(fā)癥。在長(zhǎng)期的隨訪觀察中還發(fā)現(xiàn)，與SOC組相比，EBV組長(zhǎng)期隨訪時(shí)呼吸衰竭事件的發(fā)生率較低，慢性阻塞性肺病急性加重導(dǎo)致住院的趨勢(shì)減少。

該研究評(píng)價(jià)了在真實(shí)世界中Zephyr EBV治療中國(guó)無(wú)旁路通氣的重度異質(zhì)性肺氣腫的有效性與安全性，顯示出與既往國(guó)內(nèi)外已發(fā)表的RCT研究相一致的結(jié)果，獲得該治療措施在較大范圍人群中應(yīng)用效果的評(píng)價(jià)證據(jù)。本研究以真實(shí)世界中國(guó)肺氣腫患者為受試對(duì)象，具有普適性，但也存在一定的局限性。受納入/排除標(biāo)準(zhǔn)限制，患者的入組率低。

綜上所述，真實(shí)世界研究中，經(jīng)支氣鏡置入Zephyr EBV治療中國(guó)無(wú)旁路通氣的重度異質(zhì)性肺氣腫患者，可顯著改善術(shù)后12個(gè)月的肺功能、呼吸困難、活動(dòng)耐受性和生活質(zhì)量的同時(shí)不增加不良事件的發(fā)生。