彭磊 宋燕燕

新型冠狀病毒肺炎(簡稱新冠肺炎，COVID-19)已經(jīng)在世界范圍廣泛流行，其導致的急性呼吸衰竭的重癥患者數(shù)量大，常需要高濃度吸氧、無創(chuàng)呼吸機輔助通氣或迅速升級為氣管插管和有創(chuàng)機械通氣治療。盡管無創(chuàng)呼吸支持技術(shù)是否是治療急性呼吸衰竭的最佳選擇仍存在爭議，但無可否認的是經(jīng)鼻高流量氧療(high-flow nasal cannula，HFNC)已成為各種臨床情況下行之有效且耐受性良好的呼吸支持技術(shù)[1-2]。在2020年新冠肺炎流行初期，中華醫(yī)學會呼吸病學分會呼吸治療學組也制定了《新型冠狀病毒肺炎患者經(jīng)鼻高流量氧療使用管理專家共識》[3]，指出HFNC可以作為新冠肺炎輕中度低氧性呼吸衰竭患者的呼吸支持技術(shù)。HFNC作為新冠肺炎患者的一種有價值且可行的治療選擇，具有顯著的臨床優(yōu)勢，即使是對于不同專業(yè)背景的醫(yī)務人員，它的簡單設置，便于快速培訓、快速應用[4]，尤其是對于重癥監(jiān)護資源缺乏或有創(chuàng)通氣資源不足的區(qū)域，這種便于臨床應用的技術(shù)至關(guān)重要[5-6]。然而，由于對于高流量設備安全性及可能存在的氣溶膠污染、延遲插管等方面的擔憂，我國在新冠肺炎流行期間使用HFNC的報道多以小樣本回顧性研究為主。因此，我們綜述總結(jié)了近3年來國內(nèi)外HFNC在新冠肺炎相關(guān)低氧性呼吸衰竭患者應用的文獻，綜合分析評價了HFNC的生理學原理、HFNC與常規(guī)氧療及無創(chuàng)通氣治療的比較、HFNC對氣溶膠影響及臨床應用可能存在的問題的文獻，以期為臨床合理應用HFNC提供一定的指導。

一、HFNC的作用原理及特點

HFNC是一種能穩(wěn)定調(diào)節(jié)氧氣吸入濃度、溫度、濕度及流量的氧療方式。其獨特之處在于它能夠舒適地提供8～80 L/min 的高流量加溫加濕氣體，氧濃度(FiO2)范圍為0.21～1.0。HFNC治療的生理效應包括氣道壓力(Paw)、呼氣末肺容量 (EELV) 和氧合水平(PaO2/FiO2)的改善，這可能在較高流量 (60～80 L/min) 時更為明顯，而對呼吸頻率、死腔沖刷、呼吸做功的影響,可以通過中間流量 (20-45 L/min)來實現(xiàn)，作用效應(見圖1)[7]。

圖1 HFNC作用效應的示意圖

Paw和 FiO2通過不同的作用機制改善氧合水平，并且在更高的流速下臨床效果更好，而大多數(shù)與死腔沖刷相關(guān)的影響(增加 CO2清除率、降低呼吸動力、呼吸頻率和呼吸做功)可在中間流量下獲得。這些生理效應可能解釋了呼吸衰竭患者治療的舒適度和耐受性提高的原因。

HFNC主要特點有以下幾點：①高流量的輸送產(chǎn)生高吸氣峰流量，避免室內(nèi)空氣對氧氣稀釋，有利于改善氧合功能；②高流量的溫暖和加濕的氣體可以優(yōu)化纖毛功能并降低粘液粘度，有利于分泌物引流；③高流量氣流改善了通氣效率，能降低呼吸頻率和吸氣力度，從而減少了呼吸做功；④呼氣阻力的流量依賴性增加會在氣道中產(chǎn)生與設定的流量成正比的呼氣末正壓(PEEP)，防止肺泡塌陷并能增加呼氣末肺容積；⑤在吸氣開始時提供一個最小的正壓(驅(qū)動壓力)，可以降低上呼吸道的吸氣阻力；⑥高流量氣體沖刷鼻咽，用富氧氣的新鮮空氣取代上呼吸道呼出的富二氧化碳氣體(儲氣池效應)，從而有效減少上呼吸道解剖死腔；⑦鼻塞的吸氧形式相比于無創(chuàng)通氣面罩及氣管插管，具有更好的舒適性、適應性。

二、HFNC與標準氧療、無創(chuàng)通氣治療(non-invasive ventilation，NIV)的比較

急性低氧血癥是新冠肺炎的一項重要臨床特征。國際指南指出[1]，與標準鼻導管氧療或儲氧面罩相比，HFNC能夠減少重癥和急性低氧性呼吸衰竭的新冠肺炎患者無創(chuàng)正壓通氣或氣管插管的臨床需求。這種效果可能是由于它能夠更充分地匹配患者的呼吸流量需求、減少吸氣努力并降低患者肺損傷的風險[8]。此外，雖然HFNC初期產(chǎn)生的熱空氣可能會導致患者的不適，但是溫暖潮濕的氣流有助于分泌物的稀釋和引流[9]，也對糾正低氧血癥有積極的臨床意義。

歐洲呼吸學會(ERS)及美國胸科協(xié)會(ATS)關(guān)于NIV的指南也不建議在既往沒有慢性呼吸道和心臟疾病的新發(fā)急性低氧性呼吸衰竭患者中常規(guī)使用無創(chuàng)通氣[10]，這是因為NIV使用只能由經(jīng)驗豐富的臨床團隊在“保護性”環(huán)境中嘗試。此外，在大多數(shù)因新發(fā)急性低氧性呼吸衰竭而接受NIV的患者中，如何避免觸發(fā)和/或加重呼吸機引起的肺損傷也是臨床醫(yī)生應關(guān)注的一項重要工作。除了呼吸機參數(shù)設置不當可能導致肺損傷，患者自主用力吸氣也是一個重要的因素，盡管NIV期間患者的自主吸氣壓力相對較低，但努力吸氣有助于產(chǎn)生較大的潮氣量，而這也可能導致肺損傷加重[11]。最近的研究表明[12]，在急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)患者中，使用頭盔NIV比使用面罩NIV效果更好，死亡風險更低，因為頭盔能夠保持更高的PEEP水平而不會加重漏氣量。然而，另一項研究表明[13]，盡管與HFNC相比，頭盔改善了氧合，但在HFNC上吸氣努力較低的患者如果戴上NIV頭盔會增加其跨肺壓。事實上，在急性呼吸衰竭患者中NIV不耐受很常見，它是NIV失敗的決定因素，并且與較差的預后和增加的死亡率相關(guān)[10]。在這方面，HFNC通常比NIV耐受性更好[14]，HFNC可以減少吸氣努力，而無需擔心面罩尺寸、通氣漏氣、人機同步以及是否需要使用鎮(zhèn)靜劑等事項，從而在充足的氧合和舒適度之間提供了良好的平衡。然而HFNC的缺點在于不能像NIV一樣提供更高水平PEEP支持。但是，NIV的成功有賴于團隊的專業(yè)水平，高水平團隊能有效避免人機不同步、漏氣和患者不耐受等問題，而HFNC操作相對簡單，對于治療團隊的要求不及NIV，通過短期培訓即可掌握該技術(shù)的正確使用及評估。此外，柔軟且易于貼合的HFNC導管系統(tǒng)減輕了患者面部的負擔，對患者更加友好，讓患者在說話、咳嗽或進餐時不受干擾。因此，對于新冠肺炎患者我國專家共識建議以氧合指數(shù)為參考使用HFNC，氧合指數(shù)PaO2/FiO2在100～300mmHg之間，不伴有嚴重的通氣功能障礙(PaCO2>45mmHg且pH<7.25)時推薦使用HFNC來進行呼吸支持。

三、HFNC初始流量設置

由于缺乏隨機對照試驗，HFNC應該用于新冠肺炎患者的初始流量仍然存在爭議，已發(fā)表的文獻顯示不同國家地區(qū)所使用的設置存在顯著差異[15]。但是來自觀察性研究的證據(jù)表明，使用50至60L/min之間的較高流量取得治療成功的概率更高，根據(jù)所描述的流量依賴性HFNC的生理效應和系統(tǒng)評價的數(shù)據(jù)，在大多數(shù)納入的研究中報告建議初始流量大于45 L/min[16-17]。此外，最近的一項基準研究表明，HFNC設置為更高的流量和更大的套管尺寸可能產(chǎn)生更高的呼氣末正壓[18]，有利于防止肺泡塌陷和改善氧合。

我國專家共識建議[3]，對于新冠肺炎中I型呼吸衰竭患者初始流量設置為30～40 L/min，根據(jù)患者耐受性及血氣分析變化逐步上調(diào)至50～60 L/min的目標，調(diào)節(jié)吸氧濃度來維持指脈氧飽和度在92%～96%之間；對于Ⅱ型呼吸衰竭患者，為避免加重CO2潴留，宜從較小流量逐漸上調(diào)，建議從20～30L/min起步，根據(jù)指脈氧飽和度及短期內(nèi)復查血氣分析調(diào)節(jié)參數(shù)。

四、HFNC的臨床應用

在新冠肺炎流行期間，HFNC廣泛應用于ICU，但文獻報道其使用效果有所差異，治療成功率在60%～70%之間[19-21]。因此，在資源有限的衛(wèi)生系統(tǒng)中，HFNC是在非ICU環(huán)境中針對新冠肺炎低氧血癥患者有效氧療的重要手段。我國莫曉能等[22]報道了22例重型新冠肺炎使用HFNC的治療情況，15例(68.2%)經(jīng)治療后好轉(zhuǎn)，5例(22.7%)因病情惡化治療失敗改為氣管插管，以鼻導管吸氧的對照組16例患者中6例(37.5%)經(jīng)治療后好轉(zhuǎn)，5例(31.25%)治療失敗后選擇氣管插管，HFNC組有更高的治療成功率和更低的氣管插管率。同樣，來自意大利在第一波大流行期間的經(jīng)驗報告稱，HFNC在28例入住呼吸監(jiān)護病房的受試者中使用，成功率為67.8%，治療失敗病例與初始PaO2/FIO2較低有關(guān)[23]。提示臨床醫(yī)師在選擇使用HFNC時PaO2/FIO2應作為一項關(guān)鍵性指標加以注意。

最近的一項多中心回顧性研究證明[10]，在非ICU環(huán)境下無創(chuàng)呼吸支持技術(shù)治療新冠肺炎相關(guān)急性低氧性呼吸衰竭的可行性，顯示HFNC用于671名受試者中的163名(24.3%)，其中71%避免插管。同時該研究顯示與NIV相比，主要結(jié)果沒有顯著差異(HFNC的插管率為29%，CPAP的插管率為25%，NIV的插管率為28%，未調(diào)整的死亡率HFNC的發(fā)生率為16%，CPAP為30%，NIV為30%)。在ICU進行的另一項回顧性研究表明[24]，在新冠肺炎患者中接受HFNC治療的病例與接受常規(guī)氧療治療的病例兩組的PaO2/FIO2中位數(shù)沒有差異的情況下，盡管在第28天兩組死亡率方面沒有發(fā)現(xiàn)差異，但需要有創(chuàng)機械通氣的患者比例在HFNC組中顯著降低(55% VS 72%；P<0.001)。

在對新冠肺炎中度至重度急性低氧性呼吸衰竭受試者的回顧性分析中，Patel等[25]發(fā)現(xiàn)，應用HFNC可顯著減少有創(chuàng)機械通氣和NIV升級的需求，但對死亡率沒有明顯影響。該研究納入445例中重度呼吸衰竭患者，其中104例(23.3%)最初接受了HFNC治療，67例(64.4%)因接受HFNC治療而避免了氣管插管，與進展為插管或NIV的受試者相比，氧合顯著改善，醫(yī)院獲得性肺炎的發(fā)生率降低。一項針對22名重癥COVID-19患者的單中心RCT表明[26]，與傳統(tǒng)氧療相比，早期使用HFNC治療可改善氧合和呼吸頻率，甚至是感染指數(shù)，并縮短ICU住院時間。此外根據(jù)最近的一項回顧性多中心研究[27]，早期使用HFNC是一種有效的呼吸支持策略，該研究表明經(jīng)HFNC失敗的患者預后較差，住院死亡率為65%。

最近的一項傾向性匹配的隊列研究[28]評估了HFNC在122名患有新冠肺炎急性低氧性呼吸衰竭的危重患者中的作用，這些受試者在入住ICU時接受了HFNC或早期插管，HFNC的使用與減少呼吸機使用時間和縮短ICU住院時間相關(guān)，但在全因住院死亡率方面沒有顯著差異。我們可以得出結(jié)論，與傳統(tǒng)氧療相比，HFNC可提供多種優(yōu)勢，降低插管風險，并成為重癥COVID-19患者NIV的有效替代方案。雖然多項研究提示HFNC治療并不能降低死亡率，但我們應注意到死亡率可能代表這種疾病更復雜機制的結(jié)果，例如新冠肺炎的肺栓塞、急性腎損傷和心肌損傷的比例遠高于非新冠肺炎患者[29]，死亡率并不完全受不同的呼吸支持策略的影響，因此需要多中心大樣本隨機對照臨床研究來評估HFNC在此類急性低氧性呼吸衰竭中的作用。

五、HFNC結(jié)合俯臥位的優(yōu)勢

ARDS的俯臥位有創(chuàng)通氣已經(jīng)得到充分循證醫(yī)學證據(jù)支持[30]，新冠肺炎患者清醒俯臥位的呼吸支持技術(shù)在文獻中的報道也越來越多[31-32]，證明HFNC或NIV聯(lián)合應用俯臥位使用時氧合可以明顯改善。在未插管的患者中使用俯臥位的基本原理是基于通氣-灌注比重新分配到通氣更好的備用肺區(qū)域，俯臥位通過先前依賴區(qū)域的肺復張減少了分流來改善氧合，減少了低氧性血管收縮并改善了肺血管阻力和右心室功能[33]。此外，在俯臥位期間，胸壁順應性降低，這部分解釋了通氣和局部肺應力分布更均勻，并且可能降低了肺損傷的風險。然而，我們也注意到這些關(guān)于俯臥位的研究都是基于單中心小樣本的臨床觀察，缺少大樣本對中心的研究證據(jù)。

根據(jù)現(xiàn)有臨床觀察性數(shù)據(jù)，研究人員推測新冠肺炎導致呼吸窘迫且插管風險高的患者可能受益于俯臥位通氣支持治療。在一項前瞻性隊列研究中，Ding等[34]首次報道了在清醒患者中使用俯臥位HFNC或NIV的情況，該研究表明中重度ARDS患者采用俯臥位聯(lián)合NIV或HFNC治療可降低氣管插管率。在對來自我國的610名受試者進行的一項回顧性研究中[35]，10%的新冠肺炎患者接受了早期HFNC和清醒俯臥位治療，從而降低了對有創(chuàng)機械通氣的需求(<1% vs全國平均水平2.3%)和較低的死亡率(分別為3.83% vs 4.34%)；最近一項納入14項臨床研究的系統(tǒng)評價及薈萃分析發(fā)現(xiàn)，1021例新冠肺炎病例俯臥聯(lián)合HFNC的患者PaO2/FiO2比值顯著改善，俯臥位組死亡率較低,但氣管插管率沒有變化，提示俯臥位HFNC可以改善非插管急性低氧性呼吸衰竭患者的氧合，但對氣管插管率和生存率的影響仍不確定[36]。

六、HFNC與氣溶膠風險

患者氣道產(chǎn)生的氣溶膠含有大小從0.1到100微米不等的顆粒，氣溶膠液滴越小，空氣擴散持續(xù)的時間越長。飛沫(大于5微米的顆粒)由上呼吸道產(chǎn)生，在常規(guī)氧療和無創(chuàng)呼吸支持期間擴散的風險較高[37]。因此，補充性低流量常規(guī)氧療已被認為是新冠病毒擴散和空氣傳播的風險因素。此外，由于擔心更高的流量會增加病毒擴散和環(huán)境污染，盡管仍缺乏強有力的科學證據(jù)，一些醫(yī)療機構(gòu)如英國公共衛(wèi)生局(PHE)和美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)仍然將HFNC列為氣溶膠高風險操作，這也限制了在新冠肺炎流行的早期階段HFNC的使用[38]。必須指出的是氣溶膠產(chǎn)生和氣溶膠擴散之間是存在區(qū)別的，研究人員強調(diào)，咳嗽和引起咳嗽的操作(如吸痰、插管、支氣管鏡檢查)會產(chǎn)生大量生物氣溶膠，而HFNC、NIV或常規(guī)氧氣療法只是將患者產(chǎn)生的生物氣溶膠分散到更遠的距離[39]。有研究顯示呼出氣溶膠的擴散風險因呼吸支持療法的類型而不同，使用HFNC導致感染傳播的實際風險尚未量化[40]。

近年來，多項研究調(diào)查了是否使用HFNC情況下在安靜、用力呼吸、用力咳嗽期間受污染氣溶膠的擴散情況，并報告了不同的發(fā)現(xiàn)。Roberts等[41]研究了健康成人在使用或沒使用HFNC的情況下在休息時和劇烈呼氣后以30 L/min和60 L/min的流速自主呼吸，結(jié)果表明在使用HFNC時，25～250微米的中等大小顆粒的氣溶膠分散與打鼾或休息時相比沒有增加。Loh等[42]以60L/min的流量研究了有或沒有使用HFNC的健康成年人自主呼吸，發(fā)現(xiàn)無論是否使用HFNC，它都不會影響飛沫傳播的距離。Jermy等[43]評估了志愿者使用或沒使用HFNC時在平靜呼吸、咳嗽、打噴嚏時的空氣傳播顆粒擴散情況，他們發(fā)現(xiàn)使用HFNC期間對打噴嚏具有顯著的抑制作用，這表明HFNC產(chǎn)生的高流量可能會阻止感染氣溶膠的排出。他們的研究還表明，使用60 L/min的HFNC進行86小時的安靜呼吸才能與咳嗽一分鐘釋放等量的氣溶膠。Kotoda等[44]在靜態(tài)非呼吸模型中使用增稠的水或新鮮酵母溶液模擬唾液和鼻液，以60 L/min的速度評估了使用或不使用HFNC的潛在病原體擴散量及粘液分泌，并沒有顯示HFNC導致液滴分散的風險增加。最近的研究還比較了適用于患者面部的所有呼吸支持設備(傳統(tǒng)氧療、HFNC、NIV)，研究人員通過使用一個實驗模型總結(jié)了所有已發(fā)表的研究，該模型觀察了不同設備的呼出氣溶膠擴散距離：不同流量下的HFNC(10、30、60L/min)、簡單面罩(10、15L/min)、非循環(huán)呼吸面罩(10L/min)和空氣混入式面罩(6L/min，F(xiàn)IO2為0.4或0.5)。HFNC流量較大的氣溶膠擴散距離[(17.2±3.3)cm]低于非循環(huán)呼吸器[(24.6±2.2)cm]或空氣混入式面罩[(39.7±1.6)cm]，說明HFNC的生物氣溶膠擴散的風險最低[45]。

總體而言，現(xiàn)有證據(jù)表明，就患者產(chǎn)生的生物氣溶膠的分散而言，HFNC并不比傳統(tǒng)的氧氣輸送裝置或NIV更為嚴重。一項對接受HFNC治療的28名新冠肺炎患者進行的觀察性研究表明[23]，在研究期間和隨后的14天HFNC治療期間，沒有一名ICU工作人員受到感染，其原因可能與HFNC鼻塞結(jié)構(gòu)有關(guān)，鼻塞占據(jù)了患者鼻孔大約一半的區(qū)域，最大限度地減少氣溶膠擴散的風險，此外有臨床專家建議在HFNC治療期間將外科口罩放在患者臉上可能會進一步降低生物氣溶膠的擴散距離。

七、使用HFNC的一些疑問

因為缺少大型RCT研究，無創(chuàng)呼吸支持和HFNC在疑似或確診新冠肺炎中的作用機制尚未得到完全明確闡明。在新冠肺炎流行的早期階段，最初擔心生物氣溶膠擴散和延遲插管導致部分國家和國際組織之間的建議不同，一些科學協(xié)會限制或不推薦使用HFNC和其它無創(chuàng)呼吸支持設備。關(guān)于HFNC使用的實際建議主要基于專家意見和來自發(fā)生疫情的國家的COVID-19患者的新出現(xiàn)的回顧性數(shù)據(jù)。

從病理解剖分析，新冠肺炎患者肺組織不同程度實變，肺泡腔內(nèi)見漿液、纖維蛋白性滲出物及透明膜形成，Ⅱ型肺泡上皮細胞顯著增生,部分細胞脫落。部分肺泡腔滲出物機化和肺間質(zhì)纖維化[46]。肺組織順應性下降導致了缺氧加重，缺氧刺激了呼吸頻率和呼吸深度，從而導致低碳酸血癥的發(fā)生，而這也導致了跨肺壓的升高，有加重肺損傷的可能。同時，這一病理機制賦予HFNC一個關(guān)鍵作用，HFNC在小幅度影響潮氣量的情況下可以將跨肺壓降低到與NIV同等水平，而不增加肺損傷[47]。

然而，將HFNC應用于新冠肺炎的一些關(guān)鍵問題需要得到解答。首先，HFNC不能確保提供穩(wěn)定和持續(xù)的肺泡壓力。這是一個重要問題，因為與通常的ARDS相比，新冠肺炎更可能實現(xiàn)肺復張[48]，而HFNC如不能提供穩(wěn)定的肺泡壓力可能影響肺復張的過程。其次，尚不清楚HFNC的有利影響是否可能擴展應用到以血管因素為主的肺血栓栓塞等導致呼吸衰竭的患者，HFNC是否可以提供比傳統(tǒng)氧療更好的氧合能力為藥物抗凝或溶栓治療爭取充足的時間。最后，與NIV相比，HFNC更容易應用于俯臥位患者，在新冠肺炎早期應用聯(lián)合治療是否可能降低插管率及死亡率。

另一個主要問題是，我們需要如何監(jiān)測HFNC的療效并避免延遲插管。新冠病毒的神經(jīng)侵襲潛力可能在新冠肺炎患者的呼吸衰竭中起作用，冠狀病毒已被證明能夠通過突觸連接的途徑從肺和下呼吸道的機械感受器和化學感受器傳播到呼吸中樞[49]，這將導致新冠肺炎患者對呼吸頻率及呼吸深度的感覺障礙，從而加重呼吸衰竭。這也可能會影響通常建議用于監(jiān)測HFNC療效和預測其成功或插管時機參數(shù)的敏感性。例如，ROX指數(shù)(定義為SpO2/FIO2/呼吸頻率)表明，如果ROX指數(shù)在治療第12h小于4.88，則用HFNC治療的非新冠肺炎急性低氧性呼吸衰竭患者插管的風險很高[50]。而在新冠肺炎預測方面，在Chandel等[51]進行的一項回顧性研究中，ROX指數(shù)在識別新冠肺炎患者成功撤機HFNC方面很敏感，觀察到與沒有新冠肺炎的受試者報告的臨界值略有不同，以12h的ROX指數(shù)3.0為標準HFNC 成功的敏感度為 85.3%。笪偉等[52]研究結(jié)果提示，在HFNC治療后2 h、6 h、12 h測得的ROX指數(shù)分別≥4.50、≥4.45、≥4.40可作為HFNC治療成功的預測因素。而Ricard等[53]提出了一種使用ROX指數(shù)的算法，以避免新冠肺炎患者延遲插管，分別在HFNC治療2h、6h和12h后ROX指數(shù)<2.85、3.47和3.85的患者更有可能失敗，這凸顯了動態(tài)評估ROX指數(shù)的重要性。

八、總結(jié)

HFNC是治療新冠肺炎急性呼吸衰竭患者的重要方式，生物氣溶膠擴散到環(huán)境中的風險較低，合理把握適應證及禁忌證，早期應用，連同俯臥位，可以顯著改善這些患者的氣體交換和預后，降低氣管插管率。然而，沒有一項醫(yī)療技術(shù)能適合所有的患者，如何正確評估HFNC在新冠肺炎急性呼吸衰竭患者的臨床應用及風險是一項長期的課題，對HFNC患者進行細致監(jiān)測是避免延長治療和延遲插管的重要環(huán)節(jié)，期待多中心RCT研究將提供更多更可靠的臨床證據(jù)。