王丹，楊敬鵬

1.云南省食品藥品審核查驗(yàn)中心，云南昆明 650106；2.國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗(yàn)中心，北京 100044

國(guó)際藥品檢查合作組織（Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme，PIC/S）成立于1995年，是1970 年《藥品檢驗(yàn)公約》的延伸機(jī)構(gòu)［1］。該組織由多個(gè)國(guó)家和地區(qū)的藥品檢查機(jī)構(gòu)組成，是國(guó)際藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（Good Manufacturing Practice，GMP）領(lǐng)域權(quán)威的組織機(jī)構(gòu)，截至2023年6月，該組織共有56 個(gè)正式成員機(jī)構(gòu)［2］。PIC/S加入程序通常為預(yù)申請(qǐng)和正式加入申請(qǐng)兩個(gè)階段，預(yù)申請(qǐng)自愿進(jìn)行，有助于申請(qǐng)機(jī)構(gòu)在正式申請(qǐng)前更好地理解PIC/S相關(guān)要求，對(duì)照自身情況開(kāi)展差距分析和完善工作。預(yù)申請(qǐng)審查期限為2年，主要基于申請(qǐng)機(jī)構(gòu)提交的調(diào)查表、相關(guān)證明材料、審計(jì)清單等文件評(píng)估［3］。在PIC/S完成申請(qǐng)機(jī)構(gòu)藥品檢查體系與PIC/S 要求的差距評(píng)估后，申請(qǐng)機(jī)構(gòu)可向PIC/S 提出正式加入申請(qǐng)，該申請(qǐng)進(jìn)程最長(zhǎng)時(shí)限為6年［4］。

為促進(jìn)我國(guó)藥品監(jiān)管事業(yè)高質(zhì)量發(fā)展，中國(guó)已于2017 年加入國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（International Conference on Harmonization，ICH）［5］，2021年9 月，中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）啟動(dòng)了PIC/S 預(yù)加入申請(qǐng)工作［6］，至2023 年9 月通過(guò)2 年的預(yù)申請(qǐng)審查期，NMPA將進(jìn)入正式申請(qǐng)階段。

作為申請(qǐng)加入PIC/S 的評(píng)估要素，GMP 法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)和實(shí)施水平是重要的評(píng)估指標(biāo)。我國(guó)現(xiàn)行的藥品GMP規(guī)范在2011年頒布時(shí)，與國(guó)際主要監(jiān)管機(jī)構(gòu)（國(guó)際藥品檢查合作組織、美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局、歐盟委員會(huì)等）頒布GMP 規(guī)范在很多內(nèi)容和管理要求上均比較接近，但PIC/S于2023年6月在其官網(wǎng)上正式更新了GMP 和相關(guān)附錄［7］，法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施水平還是呈現(xiàn)出差異。其中PIC/S無(wú)菌藥品附錄1與WHO、歐盟無(wú)菌藥品附錄為聯(lián)合發(fā)布，該附錄從征求意見(jiàn)稿至最終定稿版本均受到業(yè)界廣泛關(guān)注和討論，因?yàn)樾滦抻喌母戒? 不論章節(jié)結(jié)構(gòu)、語(yǔ)言表述，還是管理理念、技術(shù)要求方面，均大量改動(dòng)，全面提升了無(wú)菌藥品生產(chǎn)監(jiān)管的要求。

在與國(guó)際主要監(jiān)管機(jī)構(gòu)不斷接軌的過(guò)程中，分析研究目前國(guó)內(nèi)GMP 無(wú)菌藥品附錄與新修訂PIC/S GMP附錄1的差異，將有助于檢查員充分理解無(wú)菌藥品領(lǐng)域新的法規(guī)要求和技術(shù)要求，進(jìn)一步探索完善無(wú)菌藥品檢查工作。

1 PIC/S 與國(guó)內(nèi)現(xiàn)行GMP 無(wú)菌藥品附錄的主要差異分析

對(duì)PIC/S 新修訂GMP 附錄1“無(wú)菌藥品生產(chǎn)”（簡(jiǎn)稱(chēng)PIC/S 附錄1）與國(guó)內(nèi)現(xiàn)行GMP 無(wú)菌藥品附錄［8］進(jìn)行對(duì)比分析，主要差異對(duì)比統(tǒng)計(jì)見(jiàn)表1。通過(guò)對(duì)比分析發(fā)現(xiàn)，PIC/S 新修訂的GMP 無(wú)菌藥品與國(guó)內(nèi)現(xiàn)行GMP 附錄之間，在總體結(jié)構(gòu)、條款數(shù)量、管理理念、新技術(shù)要求等方面均存在較大變化。其中業(yè)界關(guān)注度較高或?qū)?guó)內(nèi)未來(lái)無(wú)菌藥品生產(chǎn)與檢查可能產(chǎn)生較大影響的主要差異具體如下。

1.1 PIC/S 附錄1 更強(qiáng)調(diào)基于風(fēng)險(xiǎn)的系統(tǒng)化管理理念和原則 與上一版無(wú)菌藥品附錄主要側(cè)重于具體實(shí)踐指導(dǎo)不同，此次PIC/S 附錄1 在第二章“原則”和新增章節(jié)“質(zhì)量管理體系”中，對(duì)于無(wú)菌藥品生產(chǎn)過(guò)程強(qiáng)調(diào)了系統(tǒng)化管理的理念，要求圍繞微生物、微粒和內(nèi)毒素/熱原3 大污染風(fēng)險(xiǎn)因素，按照質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理（Quality Risk Management，QRM）的原則進(jìn)行工藝設(shè)計(jì)，對(duì)設(shè)備、設(shè)施和生產(chǎn)活動(dòng)進(jìn)行管理，目的是構(gòu)建前瞻性的方法來(lái)有效識(shí)別、科學(xué)評(píng)估和管控潛在質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。PIC/S 附錄1 將QRM 原則貫穿至藥品生產(chǎn)全過(guò)程，強(qiáng)調(diào)應(yīng)基于QRM 對(duì)設(shè)施、設(shè)備和工藝適當(dāng)設(shè)計(jì)，貫徹執(zhí)行良好設(shè)計(jì)的規(guī)程，并持續(xù)監(jiān)控執(zhí)行情況，持續(xù)完善改進(jìn)。

同時(shí)，此次PIC/S附錄1還提出1個(gè)新的概念“污染控制策略（Contamination Control Strategy，CCS）”，即針對(duì)微生物、內(nèi)毒素/熱原和微粒的一系列有計(jì)劃的控制措施，源于現(xiàn)有產(chǎn)品和工藝的理解并確保工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量。該概念更早源于2014年8月醫(yī)藥保健科學(xué)學(xué)會(huì)（Pharmaceutical and Healthcare Sciences Society，PHSS）發(fā)布的《無(wú)菌藥品生產(chǎn)控制策略白皮書(shū)》（Control Strategy White Paper-In manufacturing of Sterile Pharmaceutical/Drug Products）［9］。白皮書(shū)闡述了無(wú)菌藥品生產(chǎn)、質(zhì)量和污染控制策略相關(guān)要求。2017 年歐盟修訂的附錄1 征求意見(jiàn)稿中首次在GMP 附錄中提出了CCS 的概念，2022 年P(guān)IC/S與歐盟聯(lián)合發(fā)布的GMP 附錄1 更在全文提到CCS 共30次，將CCS的要求貫穿至了藥品生產(chǎn)全過(guò)程，明確CCS 應(yīng)考慮污染控制的所有方面，包括但不限于工廠(chǎng)和工藝設(shè)計(jì)、廠(chǎng)房和設(shè)備、人員、公用設(shè)施、工藝風(fēng)險(xiǎn)管理、滅菌工藝驗(yàn)證等要素，確保CCS 持續(xù)實(shí)施，并定期回顧和更新CCS。

1.2 PIC/S附錄1關(guān)于廠(chǎng)房、設(shè)施設(shè)備等硬件要求進(jìn)一步提升，倡導(dǎo)無(wú)菌藥品的廠(chǎng)房盡應(yīng)可能實(shí)現(xiàn)無(wú)菌生產(chǎn)核心區(qū)（A、B 級(jí)區(qū)域）人流和物流進(jìn)出單向流移動(dòng)，特別是人員進(jìn)出潔凈區(qū)應(yīng)設(shè)計(jì)專(zhuān)門(mén)的更衣通道和退更通道 對(duì)于國(guó)內(nèi)很多現(xiàn)有老廠(chǎng)房來(lái)說(shuō)，如果實(shí)現(xiàn)人員進(jìn)出完全分開(kāi)，可能均會(huì)涉及不同程度的廠(chǎng)房硬件改造，而硬件改造建設(shè)也需要企業(yè)投入較大資金和時(shí)間成本，因此需要提前關(guān)注及規(guī)劃。部分老廠(chǎng)房因空間受限，廠(chǎng)房改造難度加大。對(duì)于確實(shí)無(wú)法實(shí)現(xiàn)硬件改造的，新修訂附錄1 也提出要求：應(yīng)考慮按規(guī)程進(jìn)行，利用時(shí)間分隔，實(shí)行分時(shí)移動(dòng)（人員/物料）。但當(dāng)CCS 顯示污染風(fēng)險(xiǎn)較高時(shí)，進(jìn)入和離開(kāi)生產(chǎn)區(qū)應(yīng)各自使用單獨(dú)的更衣室。

1.3 基于CCS 強(qiáng)調(diào)屏障技術(shù)對(duì)產(chǎn)品關(guān)鍵操作的保護(hù)，并首次提出首過(guò)空氣（first air）的概念 過(guò)去PIC/S GMP 附錄或國(guó)內(nèi)GMP 無(wú)菌藥品附錄中，隔離操作技術(shù)僅是作為推薦性的新技術(shù)進(jìn)行了一定介紹，但新修訂PIC/S附錄1在廠(chǎng)房章節(jié)中對(duì)隔離屏障系統(tǒng)的重要性進(jìn)行了專(zhuān)門(mén)的強(qiáng)調(diào)，提出：無(wú)菌組件準(zhǔn)備、產(chǎn)品制備和灌裝的各種操作應(yīng)在具備適當(dāng)技術(shù)性和操作性隔離措施的潔凈室和設(shè)施中進(jìn)行，以防止混淆和污染。CCS 中應(yīng)考慮使用隔離器或限制性進(jìn)入隔離系統(tǒng)（Restricted Access Barrier System，RA-BS），任何替代RABS 或隔離器的方法均應(yīng)證明其合理性。同時(shí)，提出了first air的概念，即經(jīng)高效過(guò)濾器過(guò)濾后的空氣在到達(dá)暴露的產(chǎn)品及與產(chǎn)品接觸面之前，未被其他物體阻斷或污染的一種空氣狀態(tài)。要使關(guān)鍵區(qū)域氣流處于first air 的空氣狀態(tài)下，既需要基于CCS 進(jìn)行合理的設(shè)計(jì)，又需要科學(xué)的氣流流型試驗(yàn)等驗(yàn)證來(lái)證明和監(jiān)測(cè)其狀態(tài)維持情況，對(duì)制藥設(shè)備的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)與制藥企業(yè)的驗(yàn)證工作均提出了更高要求。

1.4 基于QRM 和CCS，進(jìn)一步明確環(huán)境清潔消毒的管理與環(huán)境監(jiān)測(cè)位點(diǎn)、頻率等風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的要求，并納入CCS 新修訂PIC/S 附錄1 中對(duì)于消毒前的清潔程序、清潔劑的作用模式選擇、消毒工藝驗(yàn)證等均提出了新要求；同時(shí)還明確應(yīng)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估建立全面的環(huán)境監(jiān)測(cè)計(jì)劃，雖然國(guó)內(nèi)現(xiàn)行GMP 無(wú)菌藥品附錄參照ISO 14644-1［10］等技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定了環(huán)境監(jiān)測(cè)的標(biāo)準(zhǔn)和部分操作要求，但風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是一項(xiàng)綜合性體系化的工作，應(yīng)基于工藝、產(chǎn)品、設(shè)備、常規(guī)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)、環(huán)境典型微生物和氣流可視化研究等知識(shí)，以確定關(guān)鍵監(jiān)測(cè)位置、監(jiān)測(cè)方法和頻率等。并且風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估應(yīng)定期回顧，以確認(rèn)工廠(chǎng)環(huán)境監(jiān)測(cè)計(jì)劃的有效性。監(jiān)測(cè)計(jì)劃應(yīng)在趨勢(shì)分析和CCS 中予以考慮，必要時(shí)根據(jù)評(píng)估結(jié)果及時(shí)更新。

1.5 加強(qiáng)滅菌工藝控制和滅菌后防污染的管理，對(duì)物料、設(shè)備、組件的滅菌工藝的驗(yàn)證與日?？刂铺岢隽烁鞔_具體的操作要求 滅菌工藝的驗(yàn)證與管理是無(wú)菌藥品生產(chǎn)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，也是CCS 的重點(diǎn)關(guān)注環(huán)節(jié)。此次新修訂PIC/S附錄1中對(duì)于滅菌工藝驗(yàn)證提出了更具指導(dǎo)性的要求，包括所有滅菌工藝均應(yīng)建立經(jīng)驗(yàn)證的裝載模式；應(yīng)基于風(fēng)險(xiǎn)按預(yù)定的時(shí)間間隔審核及確認(rèn)滅菌工藝的有效性；所有滅菌工藝均應(yīng)確定建立常規(guī)運(yùn)行參數(shù)（如物理參數(shù)和裝載模式）并照此執(zhí)行；應(yīng)有適當(dāng)?shù)臋C(jī)制來(lái)發(fā)現(xiàn)不符合驗(yàn)證參數(shù)的滅菌循環(huán)等。另外，對(duì)于物料、設(shè)備、組件和輔助用品在密封包裝中滅菌的，包裝與滅菌工藝的適用性應(yīng)經(jīng)過(guò)確認(rèn)，包裝密封性應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，同時(shí)對(duì)滅菌后轉(zhuǎn)運(yùn)方式等也提出了要求。

1.6 聚焦無(wú)菌藥品的無(wú)菌保障和污染控制，對(duì)影響產(chǎn)品無(wú)菌性的關(guān)鍵環(huán)節(jié)提出了更高的要求 ①明確對(duì)于進(jìn)行液體除菌過(guò)濾的除菌級(jí)過(guò)濾器應(yīng)進(jìn)行滅菌后使用前完整性檢測(cè)（pre-use post sterilisation integrity test，PUPSIT）的要求。國(guó)內(nèi)GMP 無(wú)菌藥品附錄中，對(duì)于進(jìn)行液體除菌過(guò)濾的除菌級(jí)過(guò)濾器均僅要求在使用后進(jìn)行完整性檢測(cè)。國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心2018 年發(fā)布的《除菌過(guò)濾技術(shù)及應(yīng)用指南》中規(guī)定：除菌過(guò)濾器使用前，應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來(lái)確定是否進(jìn)行完整性測(cè)試，并確定在滅菌前還是滅菌后進(jìn)行［11］。此次PIC/S 新修訂附錄增加的過(guò)濾器滅菌后進(jìn)行完整性測(cè)試的要求，可降低過(guò)濾器瑕疵掩蓋（filter flaw masking）的風(fēng)險(xiǎn)，即對(duì)于滅菌過(guò)程導(dǎo)致過(guò)濾器出現(xiàn)輕微瑕疵，該瑕疵導(dǎo)致液體過(guò)濾過(guò)程的某一階段微生物能夠穿透過(guò)濾器污染產(chǎn)品，但因?yàn)樵撹Υ幂^輕微，過(guò)濾過(guò)程中可能被液體中的微粒等堵塞，導(dǎo)致使用后的過(guò)濾器完整性檢測(cè)無(wú)法檢出該濾芯缺陷的風(fēng)險(xiǎn)。增加PUPSIT 可降低該風(fēng)險(xiǎn)，但同時(shí)也會(huì)增加滅菌后過(guò)濾器的污染風(fēng)險(xiǎn)。這是在CCS 中需要評(píng)估及考慮的。②明確擴(kuò)寬了熔封產(chǎn)品應(yīng)100%進(jìn)行完整性檢測(cè)的范圍。2008版PIC/S GMP附錄1或國(guó)內(nèi)GMP 附錄1中，對(duì)于熔封產(chǎn)品應(yīng)100%檢測(cè)完整性的舉例主要為玻璃安瓿或塑料安瓿，此次新修訂PIC/S 附錄1 明確擴(kuò)寬了舉例的范圍，把很多使用熔封的新技術(shù)產(chǎn)品也納入要求100%完整性檢測(cè)的范疇，如吹灌封、成型-灌裝-密封、小容量注射劑和大容量注射劑軟袋。這一改變對(duì)于很多大容量注射劑生產(chǎn)企業(yè)均面臨極大挑戰(zhàn)［12］，亟需尋求適當(dāng)?shù)臋z測(cè)方法和設(shè)備，相關(guān)的驗(yàn)證和日常管理也有更高的要求。

2 新法規(guī)形勢(shì)下無(wú)菌藥品檢查策略探討

針對(duì)以上差異分析，建議在無(wú)菌藥品現(xiàn)場(chǎng)檢查中關(guān)注以下內(nèi)容。

2.1 改變僅關(guān)注企業(yè)單點(diǎn)污染控制情況的檢查方式，從流程化、體系化的角度全面評(píng)估企業(yè)質(zhì)量管理體系和污染控制策略的實(shí)施情況 雖然GMP條款體系中首次提出CCS的要求是在歐盟GMP附錄1 2017年的征求意見(jiàn)稿中，但不論是上一版PIC/S GMP 附錄1 或國(guó)內(nèi)現(xiàn)行的GMP 附錄1，均包含許多控制污染、交叉污染的原則要求，關(guān)于質(zhì)量管理體系和生產(chǎn)管理的要求也包含污染控制的理念和指導(dǎo)措施，與CCS 相關(guān)的管理要素和控制要求其實(shí)在國(guó)內(nèi)現(xiàn)有法規(guī)和企業(yè)的管理體系中均已涉及。雖然PIC/S GMP附錄1 目前并非我國(guó)需要強(qiáng)制執(zhí)行的GMP 法規(guī)，但在我國(guó)申請(qǐng)加入PIC/S過(guò)程中，法規(guī)方面的對(duì)標(biāo)和更新是一項(xiàng)重要內(nèi)容。為更好適應(yīng)未來(lái)新法規(guī)形勢(shì)下無(wú)菌檢查工作，積極引導(dǎo)國(guó)內(nèi)制藥行業(yè)提前規(guī)劃，有效提升無(wú)菌藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理水平，學(xué)習(xí)實(shí)踐PIC/S附錄1 體系化的管理理念和污染控制措施，對(duì)于我國(guó)現(xiàn)行法規(guī)框架下更好地加強(qiáng)無(wú)菌藥品的污染控制際質(zhì)量保證具有指導(dǎo)意義。因此藥品生產(chǎn)檢查員在實(shí)施無(wú)菌檢查過(guò)程中，建議進(jìn)一步從流程化、體系化角度去關(guān)注企業(yè)無(wú)菌藥品污染控制情況。建議重點(diǎn)關(guān)注以下幾方面：①企業(yè)是否基于產(chǎn)品的工藝流程、關(guān)鍵工藝控制點(diǎn)、廠(chǎng)房設(shè)施設(shè)備、環(huán)境監(jiān)測(cè)、清潔消毒、物料轉(zhuǎn)運(yùn)、原輔料、包材、人員操作與培訓(xùn)等影響產(chǎn)品無(wú)菌性的要素和微生物日常監(jiān)測(cè)情況對(duì)整個(gè)工廠(chǎng)的污染風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了系統(tǒng)化的梳理、識(shí)別和評(píng)估；②企業(yè)是否基于風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別和評(píng)估的結(jié)果制定了相應(yīng)的污染控制措施；③企業(yè)是否對(duì)污染控制措施的有效性進(jìn)行了持續(xù)監(jiān)測(cè)，并根據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果及時(shí)評(píng)估、更新污染控制措施，以確保企業(yè)的污染控制措施處于實(shí)時(shí)狀態(tài)。

2.2 加強(qiáng)對(duì)無(wú)菌生產(chǎn)核心區(qū)域污染控制細(xì)節(jié)的關(guān)注，對(duì)人員、物料進(jìn)出核心區(qū)域的流程進(jìn)行充分驗(yàn)證及管理 國(guó)內(nèi)現(xiàn)行GMP 附錄1 對(duì)無(wú)菌藥品生產(chǎn)核心區(qū)域的管理提出了一些原則性要求，如附錄1 第三十條規(guī)定，必要時(shí)，可將進(jìn)入和離開(kāi)潔凈區(qū)的更衣間分開(kāi)設(shè)置；第五十九條規(guī)定，無(wú)菌生產(chǎn)所用包裝材料、容器、設(shè)備和任何其他物品均應(yīng)滅菌，并通過(guò)雙扉滅菌柜進(jìn)入無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)，或以其他方式進(jìn)入無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)，但應(yīng)當(dāng)避免引入污染。因?yàn)樵瓌t性的要求總體比較簡(jiǎn)要，在檢查過(guò)程中，建議檢查員可參考國(guó)內(nèi)外指南與技術(shù)法規(guī)進(jìn)行實(shí)踐及運(yùn)用，對(duì)核心區(qū)污染控制的具體實(shí)施情況加強(qiáng)關(guān)注，如：①更衣流程設(shè)計(jì)的合理性，對(duì)于人員進(jìn)出核心區(qū)未分開(kāi)設(shè)置的應(yīng)經(jīng)過(guò)充分的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估并設(shè)置有效的分時(shí)移動(dòng)控制規(guī)程；②無(wú)菌生產(chǎn)的包裝材料、容器、工器具等進(jìn)入潔凈區(qū)的方式應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，并根據(jù)驗(yàn)證結(jié)果輸出清晰明確的操作規(guī)程指導(dǎo)日常滅菌過(guò)程，必要時(shí)應(yīng)在規(guī)程和生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)采取多角度的示意圖規(guī)范物品擺放，以確保驗(yàn)證狀態(tài)有效維持；③對(duì)于允許進(jìn)入潔凈區(qū)物品的轉(zhuǎn)運(yùn)及清潔消毒方式應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證和評(píng)估，確定適當(dāng)?shù)倪M(jìn)入程序，建立關(guān)鍵區(qū)域允許進(jìn)入物品清單，并經(jīng)過(guò)質(zhì)量部門(mén)審批。

2.3 關(guān)注氣流流型試驗(yàn)的方案設(shè)計(jì)、操作執(zhí)行和結(jié)果評(píng)估及應(yīng)用，確保核心操作區(qū)氣流保護(hù)的有效性國(guó)內(nèi)現(xiàn)行GMP 無(wú)菌藥品附錄中關(guān)于氣流流型試驗(yàn)僅有1 條原則性的要求：應(yīng)能夠證明所用氣流方式不會(huì)導(dǎo)致污染風(fēng)險(xiǎn)并有記錄（如煙霧試驗(yàn)的錄像），但具體如何開(kāi)展氣流流型試驗(yàn)國(guó)內(nèi)目前尚無(wú)明確的技術(shù)指導(dǎo)文件。當(dāng)前的檢查實(shí)踐中也發(fā)現(xiàn)，不論是無(wú)菌藥品生產(chǎn)企業(yè)或檢查員對(duì)氣流流型試驗(yàn)的關(guān)注度均不高，企業(yè)的氣流流型試驗(yàn)普遍僅是形式性地開(kāi)展，但對(duì)于開(kāi)展的科學(xué)性、全面性的設(shè)計(jì)與評(píng)估還不充分。在證明空調(diào)系統(tǒng)對(duì)無(wú)菌關(guān)鍵區(qū)域和操作的保護(hù)性上，氣流流型試驗(yàn)數(shù)據(jù)必不可少；操作流程設(shè)計(jì)、監(jiān)測(cè)位點(diǎn)選擇、變更后關(guān)鍵區(qū)域空調(diào)運(yùn)行情況確認(rèn)等也需要?dú)饬髁餍驮囼?yàn)數(shù)據(jù)支持。企業(yè)基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估科學(xué)合理地開(kāi)展的氣流流型試驗(yàn)是制定污染控制措施的重要依據(jù)。因此建議檢查員加強(qiáng)對(duì)氣流流型試驗(yàn)的關(guān)注，如：①企業(yè)是否制定了科學(xué)合理、操作性強(qiáng)的氣流試驗(yàn)方案，包括如測(cè)試位置、高度和范圍的選擇，煙霧發(fā)生裝置的發(fā)煙量、噴出角度，氣流流型視頻資料的審核標(biāo)準(zhǔn)與存檔管理要求等；②關(guān)注動(dòng)態(tài)操作情況下，首過(guò)空氣對(duì)操作面的保護(hù)情況，通過(guò)氣流流型試驗(yàn)指導(dǎo)人員日常規(guī)范無(wú)菌操作。

2.4 加強(qiáng)環(huán)境清潔消毒管理，基于QRS 系統(tǒng)確定環(huán)境監(jiān)測(cè)的位點(diǎn)、頻率和方法，確保環(huán)境消毒和監(jiān)測(cè)的有效性 對(duì)于無(wú)菌生產(chǎn)控制，潔凈室的消毒是保證無(wú)菌生產(chǎn)環(huán)境的基礎(chǔ)，環(huán)境監(jiān)測(cè)是評(píng)價(jià)無(wú)菌保障系統(tǒng)運(yùn)行情況的重要手段，有效的環(huán)境監(jiān)測(cè)對(duì)指導(dǎo)無(wú)菌生產(chǎn)實(shí)施、及時(shí)發(fā)現(xiàn)偏差、評(píng)價(jià)產(chǎn)品質(zhì)量均具有重要意義。建議檢查員在現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)重點(diǎn)關(guān)注以下幾點(diǎn)：①企業(yè)是否基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和驗(yàn)證建立了合理的消毒規(guī)程，并在消毒前進(jìn)行充分的清潔以確保消毒的有效性；②環(huán)境監(jiān)測(cè)策略的科學(xué)性、合理性，包括環(huán)境監(jiān)測(cè)計(jì)劃是否結(jié)合企業(yè)廠(chǎng)房設(shè)施設(shè)備情況、工藝操作流程和氣流流型試驗(yàn)等因素綜合評(píng)估確定實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中具有代表性的監(jiān)測(cè)位點(diǎn)、頻率和方法；③持續(xù)關(guān)注無(wú)菌監(jiān)測(cè)執(zhí)行的規(guī)范性。有的企業(yè)無(wú)菌監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)非常完美，檢查時(shí)卻發(fā)現(xiàn)采樣操作不規(guī)范，如人員手部取樣前噴灑了消毒劑、表面取樣接觸時(shí)間不足、接觸面積不夠、培養(yǎng)基平皿制備厚度不足等。因此，建議檢查員現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)，重點(diǎn)關(guān)注環(huán)境監(jiān)測(cè)的取樣時(shí)機(jī)、取樣方法的代表性等。

2.5 關(guān)注滅菌工藝和污染控制措施設(shè)計(jì)的合理性和執(zhí)行的有效性 滅菌工藝應(yīng)定期驗(yàn)證及對(duì)無(wú)菌生產(chǎn)要采取充分的防污染措施是國(guó)內(nèi)現(xiàn)行版GMP 無(wú)菌附錄已明確要求的，但在生產(chǎn)檢查實(shí)踐中很多企業(yè)在執(zhí)行物料、設(shè)備、組件的滅菌工藝驗(yàn)證和日?？刂品矫孢€存在不足，如：①滅菌工藝驗(yàn)證中裝載模式描述較為粗放，對(duì)于物料、組件等在滅菌柜內(nèi)的放置方式、擺放位置等不明確，驗(yàn)證資料中沒(méi)有清晰明確的放置示意圖或說(shuō)明，根據(jù)驗(yàn)證資料輸出的滅菌操作規(guī)程、操作記錄也無(wú)相應(yīng)內(nèi)容，導(dǎo)致無(wú)法確認(rèn)日常滅菌操作與驗(yàn)證狀態(tài)的一致性；②滅菌工藝驗(yàn)證中溫度探頭或生物指示劑放置的位置是否代表最差條件的評(píng)估不充分；③滅菌后器具的轉(zhuǎn)移、組裝等操作的流程設(shè)計(jì)不完善，存在二次污染風(fēng)險(xiǎn)。為了保障滅菌工藝和防污染措施的有效性，建議檢查員在現(xiàn)場(chǎng)檢查過(guò)程中重點(diǎn)關(guān)注：①企業(yè)是否針對(duì)待滅菌物品梳理了清單并明確相應(yīng)的包裝形式和裝載方式，每種裝載方式應(yīng)有清晰的文件規(guī)定和充分的培訓(xùn)，操作記錄應(yīng)能明確追溯滅菌裝載即相應(yīng)參數(shù)；②企業(yè)應(yīng)結(jié)合滅菌設(shè)備的結(jié)構(gòu)、待滅菌物品的性質(zhì)和包裝形式、裝載方式等合理設(shè)置驗(yàn)證探頭、日常監(jiān)測(cè)探頭和生物指示劑的放置位置；③結(jié)合動(dòng)態(tài)生產(chǎn)操作關(guān)注滅菌后物料、組件等轉(zhuǎn)移、組裝操作的規(guī)范性。

2.6 關(guān)注新技術(shù)引入后的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和風(fēng)險(xiǎn)控制，確保新技術(shù)不會(huì)帶來(lái)額外的風(fēng)險(xiǎn) 隨著制藥技術(shù)的發(fā)展，越來(lái)越多的新技術(shù)也逐步引入國(guó)內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)，技術(shù)革新能提升質(zhì)量保證能力，但并不是使用了新技術(shù)就一勞永逸。如很多一次性生物反應(yīng)器、一次性?xún)?chǔ)液袋、一次性PUPSIT 等一次性使用系統(tǒng)采用輻照方式滅菌，生產(chǎn)及儲(chǔ)運(yùn)過(guò)程中的內(nèi)毒素控制需要列入CCS 進(jìn)行評(píng)估和考量，必要時(shí)也可考慮對(duì)購(gòu)入的一次性使用系統(tǒng)開(kāi)展內(nèi)毒素抽檢及監(jiān)測(cè)；PUPSIT雖然降低了過(guò)濾器瑕疵掩蓋的風(fēng)險(xiǎn)，但管路連接，系統(tǒng)裝置通常更復(fù)雜，特別是改造設(shè)備引入重復(fù)使用的PUPSIT 系統(tǒng)后，企業(yè)均應(yīng)充分評(píng)估新系統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)，驗(yàn)證并建立合理的清洗、滅菌、使用程序，以滿(mǎn)足CCS 要求。另外，部分過(guò)去不要求100%進(jìn)行包裝完整性檢測(cè)的熔封產(chǎn)品逐步提升完整性檢測(cè)要求后，也必然會(huì)面臨對(duì)新檢測(cè)設(shè)備或技術(shù)的引入。建議檢查員在檢查過(guò)程中關(guān)注企業(yè)變更使用新技術(shù)時(shí)開(kāi)展的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是否充分識(shí)別了新技術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，以及針對(duì)風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)采取的風(fēng)險(xiǎn)控制措施是否有效。

3 小結(jié)

無(wú)菌藥品屬于藥品中的高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品，對(duì)微生物、顆粒、熱原/內(nèi)毒素的管控是污染控制的核心問(wèn)題。雖然我國(guó)現(xiàn)行2010 版GMP 無(wú)菌藥品附錄在管理原則上基本已經(jīng)覆蓋了無(wú)菌藥品管理的要求，但隨著制藥行業(yè)發(fā)展和監(jiān)管要求的提升，風(fēng)險(xiǎn)管理理念需不斷深入，管理能力和措施需不斷優(yōu)化。通過(guò)研究PIC/SGMP 無(wú)菌藥品修訂，結(jié)合我國(guó)無(wú)菌檢查實(shí)施情況探討無(wú)菌藥品生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查的關(guān)注策略，將有助于提升國(guó)內(nèi)無(wú)菌藥品現(xiàn)場(chǎng)檢查的能力水平。