章曉樂，齊聰，胡攀偉，閆曉彤，楊夢(mèng)琪，張勤華，楊紅

(1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院婦科,上海 200071;2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院婦產(chǎn)科,上海 201203)

子宮內(nèi)膜癌(endometrial carcinoma,EC)是對(duì)育齡期女性危害極大的惡性腫瘤之一,IA期EC指腫瘤局限于子宮內(nèi)膜或侵襲子宮肌層<1/2。IA期EC患者手術(shù)后5年無病生存期(disease-free survival,DFS)為97%,5年總生存期(overall survival,OS)為99%;年齡<40歲的EC患者占比3%～14%,隨著生育政策的調(diào)整,其中約70%的EC患者存在生育要求[1-2]。對(duì)于有生育要求的子宮內(nèi)膜非典型增生(atypical endometrial hyperplasia,AEH)或IA期EC患者,孕激素聯(lián)合宮腔鏡手術(shù)是目前臨床評(píng)估子宮內(nèi)膜病變程度的主要方式,術(shù)后通過使用大量孕激素可以暫時(shí)逆轉(zhuǎn)子宮內(nèi)膜病變,創(chuàng)造安全的時(shí)間窗從而實(shí)現(xiàn)妊娠和生育,保留生育功能治療后的積極妊娠和EC患者病情的隨訪是醫(yī)生和患者權(quán)衡的焦點(diǎn)。一項(xiàng)研究結(jié)果提示,有生育要求的EC和AEH患者經(jīng)保留生育力治療,達(dá)到病變完全緩解后再進(jìn)行妊娠,妊娠率為26.8%,活產(chǎn)率為20.5%[3]。對(duì)于有生育要求的早期EC患者,西醫(yī)治療原則是通過嚴(yán)格把控保留生育力治療指征,權(quán)衡有效治療方案,密切隨訪預(yù)防復(fù)發(fā),積極助孕;中醫(yī)治療原則為:已病早治,防其傳變;瘥后調(diào)攝,防其復(fù)發(fā);固護(hù)沖任,預(yù)培其損。本文以中西醫(yī)結(jié)合治療EC術(shù)后薄型子宮內(nèi)膜病例為引導(dǎo),對(duì)中西醫(yī)結(jié)合應(yīng)用于早期EC患者保留生育力治療后的助孕策略及研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

一、病例及治療方案

患者,女,27歲,因陰道不規(guī)則出血半月余,于2019年6月25日在外院孕前檢查發(fā)現(xiàn)宮腔占位,陰道超聲檢查提示:宮腔內(nèi)中等回聲19 mm×17 mm×10 mm。2019年8月27日行宮腔鏡檢查+宮腔占位切除術(shù),術(shù)中見彌漫性范圍約2 cm乳頭狀蒼白病灶,位于左側(cè)壁中上段、左后壁中上段并延續(xù)至左宮角;約2.5 cm乳頭狀蒼白組織位于前壁中上段、左宮底并延續(xù)至左宮角,左側(cè)輸卵管開口見面積約0.5 cm2淡黃色息肉狀組織。病理回報(bào):(左后壁+左側(cè)壁中上段組織)(前壁+左宮底組織)刮出物:子宮內(nèi)膜復(fù)雜不典型增生過長(zhǎng),局灶內(nèi)膜癌Ⅰ級(jí),基底部分病灶伴弱分泌性改變;周圍破碎子宮內(nèi)膜及左宮角占位組織:子宮內(nèi)膜呈分泌性改變。ER(+,100%,強(qiáng)),PR(+,100%,強(qiáng)),Ki-67(+,40%),PTEN(-)。診斷:子宮內(nèi)膜樣腺癌(Ⅰ級(jí),高分化G1),與患者及家屬詳細(xì)交代病情并溝通治療方案,患者及家屬知曉風(fēng)險(xiǎn)且強(qiáng)烈要求保留生育功能,充分知情同意后,簽署知情同意書。2019年10月予以宜利治160 mg/d治療6個(gè)月,2020年4月行宮腔鏡內(nèi)膜評(píng)估,病理結(jié)果為子宮內(nèi)膜呈分泌性改變,繼續(xù)予以宜利治160 mg/d鞏固治療2個(gè)月。2020年6月放置曼月樂1枚,擬行輔助生殖治療?；颊吣壳吧砀?60 cm,體重61 kg,體質(zhì)量指數(shù)(BMI)23.83 kg/m2,否認(rèn)林奇綜合征家族史,進(jìn)一步評(píng)估補(bǔ)充診斷:多囊卵巢綜合征、胰島素抵抗。改達(dá)英35+二甲雙胍+阿司匹林治療1個(gè)月。

2020年7月,月經(jīng)周期第3天檢測(cè)性激素水平示:FSH 4.35 U/L、LH 9.1 U/L、雌二醇(E2)53 pmol/L、睪酮(T)1.8 nmol/L、抗苗勒管激素(AMH)5.21 ng/ml;超聲檢查提示:兩側(cè)卵巢竇卵泡數(shù)各有10枚以上,采取微刺激方案進(jìn)行促排卵,取卵母細(xì)胞5枚,體外受精后獲得3枚優(yōu)質(zhì)囊胚。2020年12月擬進(jìn)行囊胚移植,但排卵日子宮內(nèi)膜厚度6.5 mm,考慮反復(fù)宮腔鏡內(nèi)膜手術(shù)及大劑量孕激素治療導(dǎo)致子宮內(nèi)膜損傷,子宮內(nèi)膜容受性下降,故未進(jìn)行移植。2020年12月22日患者因“子宮內(nèi)膜薄”就診于上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院婦科,行中醫(yī)調(diào)理助孕?；颊咴陆?jīng)量少,行經(jīng)2 d,經(jīng)血色暗伴血塊,納寐可,二便調(diào)。舌淡紅伴瘀斑,苔薄白。脈細(xì)軟。予以2周一次穴位埋線(天樞、氣海、關(guān)元、中極、水道、次髎、足三里、三陰交、血海、地機(jī)),中藥補(bǔ)腎活血方加減(鹿角片9 g、菟絲子15 g、熟地黃12 g、巴戟天15 g、黃芪30 g、水蛭15 g、當(dāng)歸15 g、牛膝18 g、川芎9 g、炙甘草6 g),調(diào)理1個(gè)月[4]。2021年3月1日排卵日內(nèi)膜厚7.2 mm,以自然周期方案準(zhǔn)備內(nèi)膜后行凍融胚胎移植,移植4AB囊胚1枚,原方去水蛭、添加路路通15 g。囑慎飲食,調(diào)起居作息(白天運(yùn)動(dòng)、23點(diǎn)前入睡)。囊胚移植后25 d,陰道超聲檢查提示:宮內(nèi)見無回聲區(qū)15 mm×12 mm×14 mm,胚芽2 mm,見心管搏動(dòng)。血β-HCG:58 520.4 U/L,孕酮(P):96.34 nmol/L,E2:2 565.51 pmol/L。2021年12月23日剖宮產(chǎn)一子,術(shù)后子宮內(nèi)膜活檢未見腫瘤細(xì)胞。

本病例為1例EC(IA期,高分化G1)合并多囊卵巢綜合征育齡期患者,在孕激素治療內(nèi)膜病變完全緩解后,行中西醫(yī)結(jié)合助孕治療后成功受孕,提示對(duì)這類患者進(jìn)行治療時(shí),應(yīng)綜合評(píng)估保留生育功能的指征,進(jìn)行個(gè)體化保留生育功能的宮腔鏡手術(shù)及藥物治療后,在有限的“無癌”內(nèi)膜等待窗,實(shí)施個(gè)體化的助孕方案,并密切隨訪積極跟蹤。

二、EC患者保留生育功能助孕治療的西醫(yī)思路

1.EC患者保留生育功能的指征:國(guó)內(nèi)外相關(guān)指南及專家共識(shí)中一致推薦EC患者保留生育功能的指征[5-6]有:(1)育齡期有強(qiáng)烈生育要求的年輕患者;(2)專業(yè)病理科醫(yī)師確診EC病理類型為G1級(jí)子宮內(nèi)膜樣癌;(3)IA期的EC患者:EC病灶局限于子宮內(nèi)膜,無肌層浸潤(rùn);(4)通過相關(guān) 影像檢查(CT、MRI或全身PET-CT)排除可疑轉(zhuǎn)移病灶;(5)本人及家屬對(duì)治療方案及風(fēng)險(xiǎn)充分知情同意,積極接受嚴(yán)密隨訪;(6)患者無藥物治療或妊娠禁忌;(7)基因檢測(cè)為POLE超突變型、p53野生型的早期年輕EC患者,可考慮保守治療。保留生育力的EC年輕患者必須被充分告知病情及風(fēng)險(xiǎn),例如:患者需明確因保留生育功能沒有進(jìn)行EC手術(shù)分期,可能延誤晚期患者的治療;目前保留生育功能的治療并非EC的標(biāo)準(zhǔn)治療方式;EC患者對(duì)孕激素?zé)o效的概率為24%～28%[7];EC同時(shí)合并卵巢原發(fā)腫瘤或已卵巢轉(zhuǎn)移的概率為3.6%[8]等。此外,需做到密切隨訪、遵循臨床治療規(guī)范,力爭(zhēng)實(shí)現(xiàn)保留生育功能成功的最大化,同時(shí)取得腫瘤治療的較佳療效。

2.保留生育功能后生育力評(píng)估及助孕治療:對(duì)于保留生育功能的EC患者,其年齡、肥胖或超重狀態(tài)、多囊卵巢綜合征、高胰島素血癥及反復(fù)宮腔鏡操作導(dǎo)致的宮腔粘連是影響子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)化療效及妊娠結(jié)局的因素[9-12]。此類患者助孕時(shí)需評(píng)估卵巢儲(chǔ)備功能、輸卵管通暢情況、排卵狀態(tài)、男方精液情況。若此類患者生育評(píng)估為自然妊娠困難,建議盡早采用輔助生殖技術(shù)(ART)助孕治療。大多數(shù)年輕的早期EC患者其內(nèi)分泌和臨床病理特點(diǎn)為雌激素依賴型,相對(duì)病變局限、進(jìn)展緩慢、對(duì)孕激素治療反應(yīng)良好;保留生育功能治療是通過使用大量孕激素暫時(shí)逆轉(zhuǎn)子宮內(nèi)膜病變,以營(yíng)造安全可妊娠的時(shí)間窗來積極備孕。同時(shí)對(duì)于癥狀完全緩解、有生育要求的EC患者,妊娠可降低其復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。鑒于EC多數(shù)是雌激素依賴性腫瘤,對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能良好、無排卵行促排卵治療或ART治療的患者,建議使用芳香化酶抑制劑(如:來曲唑)誘導(dǎo)排卵[13],ART促排卵期間宮內(nèi)放置左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)(LNG-IUS),以預(yù)防促排卵期間大劑量雌激素對(duì)內(nèi)膜的不良反應(yīng)[14]。Xiao等[15]研究發(fā)現(xiàn)完全緩解期EC患者完成3個(gè)月高效孕激素治療后,通過促排卵、IVF-ET助孕治療可獲得較好的妊娠結(jié)局。一項(xiàng)關(guān)于191例保留了生育功能的子宮內(nèi)膜復(fù)雜型不典型增生(CAH)和EC患者助孕治療的回顧性研究發(fā)現(xiàn),如果該類患者有不孕史、排卵功能障礙、卵巢功能低下、肥胖等不孕因素,應(yīng)積極進(jìn)行ART助孕,才能提高“無癌窗口期”的妊娠率[16]。

3.保留生育功能患者子宮內(nèi)膜管理及隨訪:對(duì)于保守治療病情緩解不顯著但病情沒有惡變的EC患者,持續(xù)治療不能超過12個(gè)月。若經(jīng)過6個(gè)月保留生育功能治療后,子宮內(nèi)膜病理評(píng)估仍提示子宮內(nèi)膜有癌灶,則需完善MRI檢查排除是否有深肌層浸潤(rùn)、確認(rèn)卵巢或淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移后才能繼續(xù)孕激素治療。妊娠期間為高孕激素狀態(tài),子宮內(nèi)膜蛻膜化,分娩時(shí)子宮內(nèi)膜會(huì)隨胎兒娩出而脫落;產(chǎn)后6個(gè)月,自然分娩者需行全面宮腔鏡檢查,比如診斷性刮宮、內(nèi)膜活檢及影像學(xué)檢查。對(duì)于行剖宮產(chǎn)者,術(shù)中醫(yī)生可對(duì)盆腹腔進(jìn)行全面探查,必要時(shí)可對(duì)卵巢、盆腹腔、膈肌等部位予以取材進(jìn)行病理檢查,或者取腹腔沖洗液進(jìn)行細(xì)胞學(xué)檢查[5-6]。對(duì)于無生育要求的EC患者,國(guó)內(nèi)外指南均推薦可行子宮切除術(shù)或者放置曼月樂的治療方案,預(yù)防復(fù)發(fā)[17]。

三、中醫(yī)針對(duì)EC的治療策略

1.中醫(yī)藥對(duì)保留生育功能的EC患者防惡變調(diào)治:中醫(yī)提倡“已病早治,防其傳變”。EC屬于中醫(yī)“崩漏”“五色帶下”“癥積”范疇,臨床上首先需辨明邪正虛實(shí),根據(jù)虛、瘀、痰、毒狀況進(jìn)行辨證施治[18]。AEH及EC患者病程初期一般無明顯全身自覺癥狀,舌苔脈象大多正常,多屬正氣稍有不足,邪實(shí)形成階段。眾多醫(yī)家認(rèn)為濕熱與瘀毒在EC的發(fā)生中起著主要的作用[19]。EC邪毒郁結(jié)早期多為濕熱內(nèi)生,瘀毒互結(jié)。癥狀上早期多呈月經(jīng)非時(shí)而下或淋漓不盡,如《婦人大全良方·崩暴下血不止方論》云:“血崩乃經(jīng)脈錯(cuò)亂,不循故道,淖溢妄行,一二日不止,便有結(jié)瘀之血,凝成窠臼;更以藥澀住,轉(zhuǎn)見增劇。……去故生新,自能平治。”治療以祛瘀、化痰、逐毒邪為主,此期需固護(hù)脾胃,同時(shí)調(diào)攝氣血,調(diào)攝期間需密切監(jiān)測(cè)子宮內(nèi)膜超聲檢查及其他各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo),以防傳變、惡變?；颊咄瑫r(shí)配合精神、飲食調(diào)攝及鍛煉。

2.中醫(yī)藥對(duì)保留生育功能的EC患者術(shù)后調(diào)理防復(fù)發(fā):中醫(yī)注重“瘥后調(diào)攝,防其復(fù)發(fā)”。EC術(shù)后患者多因病程日久,術(shù)后氣血虧虛,因虛致瘀;病后多有情志不暢,肝氣不疏,氣機(jī)郁滯致瘀。雖術(shù)后邪氣漸減,仍有癌毒蟄伏,余毒伏邪未盡,邪戀正虛,兼有氣虛而氣滯、血瘀、痰凝互擾,以攻邪扶正培本防復(fù)發(fā)[20]。根據(jù)育齡期女性的生理特點(diǎn),腎主生殖,故臨證多以腎虛為本。治療可分月經(jīng)期及非月經(jīng)期兩個(gè)階段。腎精化氣,二分陰陽,在整個(gè)月經(jīng)周期陰陽互更互用、此消彼長(zhǎng)。經(jīng)后期陰長(zhǎng)陽消,以腎陰滋潤(rùn)濡養(yǎng)為主,兼以理氣行滯以防滋養(yǎng)過度而留瘀,氤氳期重陰必陽[21]。在調(diào)整月經(jīng)周期的基礎(chǔ)上予攻毒祛邪以清除余邪。可加入少量的祛邪中藥味,如:豬苓、夏枯草、半枝蓮、鐵樹葉等[22]。經(jīng)前期陽長(zhǎng)陰消,鼓舞精血直至血海滿溢,此期予以活血化瘀、清熱解毒中藥,可使得余毒隨經(jīng)血而瀉。周而復(fù)始,瘀血去新血生,陽生陰長(zhǎng),沖任二脈功能漸復(fù)。

3.中醫(yī)藥對(duì)保留生育功能的EC患者的孕前調(diào)理:中醫(yī)強(qiáng)調(diào)“固護(hù)沖任,預(yù)培其損”。EC保守治療后,補(bǔ)腎活血固護(hù)沖任,調(diào)經(jīng)種子,改善子宮內(nèi)膜容受性?！陡登嘀髋啤酚小胺N子必先調(diào)經(jīng),血足則子宮易于容物”的說法,指的是陰陽相合充盛,胞宮、胞脈方可容納胎元,腎乃先天之本、元?dú)庵?主藏精氣,生殖生育的根本;先天之精為氣血生化之源,促血海滿溢,為胞宮藏瀉功能有序,是經(jīng)行、胎產(chǎn)的物質(zhì)基礎(chǔ)。故此期腎虛為本,需補(bǔ)后天脾胃,以固護(hù)沖任。

中醫(yī)治療改善卵巢儲(chǔ)備功能:EC患者進(jìn)行保留生育功能治療后,超過50%的患者因卵巢儲(chǔ)備功能低下和排卵障礙導(dǎo)致繼發(fā)不孕[23]。西藥中改善卵巢儲(chǔ)備功能的藥物,如芬瑪通、脫氫表雄酮,會(huì)增加EC的潛在風(fēng)險(xiǎn)[24-25],因此并不推薦使用。EC術(shù)后多“形氣衰少”,正為“形體勞役則脾病”及“脾既病,則胃不能獨(dú)行津液,故亦從而病焉。因脾可化生水谷精微,脾能生血藏于營(yíng)。扶正需強(qiáng)調(diào)固護(hù)脾胃,可用四君子湯、參苓白術(shù)散加減。鑒于腎主生殖,溫補(bǔ)腎陽、填補(bǔ)腎中精氣可激發(fā)卵泡發(fā)育。予以二至丸、熟地黃、鹿角片、桑葚、菟絲子、龜板等補(bǔ)腎填精;經(jīng)凈后陰漸長(zhǎng),重用枸杞子、黃精、天冬、麥冬等滋腎養(yǎng)血,稍佐以補(bǔ)腎陽藥物如黃精、巴戟天、肉蓯蓉、淫羊藿等溫補(bǔ)腎陽,陽中求陰,陰得陽升而源泉不竭,并可溫煦鼓動(dòng)卵泡發(fā)育;氤氳階段為重陰轉(zhuǎn)陽期,重用巴戟天、鹿角片等補(bǔ)腎陽的同時(shí),稍佐氣血流通之藥如當(dāng)歸、川芎、路路通、皂角刺、威靈仙等活血行氣,可促卵排出,氤氳有時(shí)方可受孕[26]。此期莫忘祛邪,需佐少量、輕微的攻邪無毒藥物,如:夏枯草、半枝蓮、白花蛇舌草、莪術(shù)等,既達(dá)祛邪無礙正氣之效。

中醫(yī)藥改善子宮內(nèi)膜容受性:《女科經(jīng)綸·種子篇》述:“婦科論種子……一曰擇地,二曰養(yǎng)種……腴地也不發(fā)瘠種,而大粒亦不長(zhǎng)磽地”。EC術(shù)后患者多表現(xiàn)為排卵期薄型子宮內(nèi)膜,可能由于內(nèi)膜癌術(shù)后大劑量孕激素使用或者反復(fù)宮腔鏡術(shù)后子宮內(nèi)膜損傷導(dǎo)致,甚至導(dǎo)致患者反復(fù)移植失敗[27]。此類患者屬于中醫(yī)“形不足者”,《素問·陰陽應(yīng)象大論》云:“形不足者,溫之以氣;精不足者,補(bǔ)之以味”?！皽刂詺狻?用甘溫之藥來補(bǔ)益氣血,以充養(yǎng)形體。故臨床上多用“補(bǔ)益中土,培補(bǔ)后天”之類藥物,如黃芪、白術(shù)、黨參、淮山藥等健脾兼可固護(hù)正氣以抗邪;同時(shí)“脾屬土,為至陰而生血,故曰陰虛”,予以歸脾丸、參苓白術(shù)散加減健脾養(yǎng)血以生血,如清代名醫(yī)傅青主云:“精滿則子宮易于攝精,血足子宮易于容物”,精血充足是受孕的先決條件。兼有腎虛者予以芡實(shí)、覆盆子補(bǔ)脾固腎、助氣澀精;熟附片、肉桂補(bǔ)火助陽,溫脾逐寒的同時(shí)引藥入經(jīng);佐以地龍、牛膝引藥入胞宮、活血通絡(luò)以備養(yǎng)胎[28-29]。

中醫(yī)外治法助孕:穴位埋線是針刺治療的一種改良方式,將羊腸線留于穴位內(nèi),延長(zhǎng)穴位刺激時(shí)效,并加強(qiáng)針感,對(duì)于卵巢功能不佳、子宮內(nèi)膜容受性差的患者需通過延長(zhǎng)刺激的時(shí)間,從而源源不斷激發(fā)經(jīng)氣,調(diào)和氣血,已達(dá)氣血調(diào)和之效果。2周一次埋線治療,可以提高現(xiàn)代年輕職場(chǎng)女性治療的依從性,減輕就診負(fù)擔(dān),因此更適合于卵巢儲(chǔ)備功能減退[30]及子宮內(nèi)膜血供不佳等其他慢性疾病的患者。張霖云等[31]使用穴位埋線療法治療卵巢儲(chǔ)備功能減退性不孕,結(jié)果發(fā)現(xiàn)基于“任主胞胎”的穴位埋線療法可提高AMH、E2水平,降低患者FSH、LH水平及FSH/LH比值,有效改善卵巢儲(chǔ)備功能減退性不孕癥患者的中醫(yī)證候。采用中醫(yī)理論補(bǔ)腎健脾法的穴位埋線(關(guān)元、天樞、子宮、命門、三陰交、腎俞、次髎等穴位)對(duì)改善卵巢功能可能具有更好的療效,也更易于推廣[32]。針灸治療后子宮內(nèi)膜血流增加,血流指數(shù)(阻力指數(shù))下降,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)[33]。采用中醫(yī)理論補(bǔ)腎活血法的穴位埋線(關(guān)元、三陰交、血海、水道、天樞、中極、腎俞、地機(jī)、次髎等穴位)對(duì)改善子宮內(nèi)膜容受性可能具有更好的療效[34-35]。對(duì)于EC術(shù)后小腹冷痛、四肢不溫的患者,可用中藥燙熨法——暖宮方(艾葉、香加皮、防風(fēng)、獨(dú)活、秦艽、羌活、熟附片、透骨草、伸筋草、雞血藤)放入藥袋,蒸鍋放水煮開后把藥袋放入鍋內(nèi)小火隔水蒸30 min,晾至皮膚可耐受溫度,敷在肚臍眼周圍,敷到冷卻為止。溫宮活血,改善子宮內(nèi)膜容受性[36]。改良中藥熱奄包(當(dāng)歸、延胡索、川芍、香附、紅花、白芍、五靈脂、赤芍、蒲黃、丹參、甘草、桃仁、益母草、沒藥等)可用于寒凝血瘀型小腹冷痛且經(jīng)期加重的患者,通過奄包的熱蒸氣對(duì)穴位刺激,達(dá)到暖宮驅(qū)寒、活血化瘀、行氣止痛的作用[37]。

四、小結(jié)

綜上所述,隨著年輕人群中EC發(fā)病率的上升、我國(guó)生育政策的調(diào)整及生育年齡的推遲,作為臨床醫(yī)生在面對(duì)有生育要求的年輕EC患者時(shí),需對(duì)患者進(jìn)行充分知情告知,嚴(yán)格把控EC患者保留生育力的指征,選擇安全、可控、有效的腫瘤治療及助孕方案,并嚴(yán)密隨訪;此外,中醫(yī)的扶正祛邪助孕安胎策略與西醫(yī)的惡性腫瘤手術(shù)或內(nèi)分泌藥物治療及輔助生殖方案相結(jié)合,揚(yáng)長(zhǎng)避短、相輔相成,使得早期EC患者保留生育功能后應(yīng)用中西醫(yī)結(jié)合助孕治療具有良好的應(yīng)用前景。