黃千貽，曾中虹，楊一華

(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院廣西生殖醫(yī)學(xué)研究中心,南寧 530021)

慢性子宮內(nèi)膜炎(chronic endometritis,CE)是子宮內(nèi)膜的一種持續(xù)存在的局限性炎癥,其特征是子宮內(nèi)膜表面水腫、間質(zhì)細(xì)胞密度增加、上皮細(xì)胞和間質(zhì)成纖維細(xì)胞之間的分離成熟以及基質(zhì)中有漿細(xì)胞浸潤[1]。這些因素會干擾子宮內(nèi)膜微環(huán)境,進而影響子宮內(nèi)膜的容受性。已有大量研究表明,反復(fù)胚胎種植失敗(recurrent implantation failure,RIF)和不明原因反復(fù)流產(chǎn)(unexplained recurrent spontaneous abortion,URSA)與子宮內(nèi)膜容受性有關(guān)。因此,對于RIF和URSA患者,臨床醫(yī)生應(yīng)考慮到發(fā)生CE的可能性[2-3]。但由于CE患者的臨床表現(xiàn)不典型,致病機制尚不明確,診斷與治療均缺乏統(tǒng)一規(guī)范的標(biāo)準(zhǔn),臨床決策存在很大差異。因此,本文就CE的診斷及各種CE治療方法的臨床療效和局限性等展開綜述,為臨床決策提供參考。

一、CE的診斷

目前CE的診斷方法眾多,包括組織病理學(xué)檢查、宮腔鏡檢查、病原微生物檢查等。由于CE患者的臨床癥狀輕微且缺乏特異性,病因尚未明確,診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一,對其診斷主要依靠宮腔鏡檢查(鏡下可見內(nèi)膜潮紅,典型的“草莓征”等)[4]及內(nèi)膜病理活檢(病理檢查報告內(nèi)膜間質(zhì)發(fā)現(xiàn)異常漿細(xì)胞浸潤,免疫組化檢查表現(xiàn)為CD38、CD138陽性等)[5]。宮腔鏡檢查可提高CE的檢出率,但不能取代組織病理學(xué)檢查作為CE的診斷標(biāo)準(zhǔn)。近年來,子宮內(nèi)膜微生物組學(xué)迅速發(fā)展,可能為CE患者提供更加客觀、精確的病因?qū)W診斷,從而實現(xiàn)個體化的精準(zhǔn)治療[6]。但目前的微生物組學(xué)的檢測方法還未能識別特異的CE致病病原體及確定子宮內(nèi)膜中定植微生物達(dá)到致病性的豐度,有待進一步提高和完善。組織病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜基質(zhì)中可見漿細(xì)胞仍是目前診斷CE的金標(biāo)準(zhǔn)[7],但關(guān)于提示CE的漿細(xì)胞最小數(shù)量標(biāo)準(zhǔn)以及免疫染色的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范仍未達(dá)成共識,可能出現(xiàn)過度診斷[8]。因此,臨床上應(yīng)結(jié)合其他檢查結(jié)果綜合應(yīng)用于CE的診斷,從而降低誤診率和漏診率。近年來的一項多中心研究表明,多發(fā)性骨髓瘤致癌蛋白1(multiple myeloma oncogene protein l,MUM-1)免疫組化在CE的診斷中具有較高的準(zhǔn)確性和可靠性[9],提示MUM-1檢測可能成為一種用于CE診斷的新方法。

二、CE的治療

1.抗感染:過去一致認(rèn)為子宮腔在正常情況下是無菌的,但最近的觀點表明即使在健康的無癥狀女性的子宮內(nèi)膜腔中也可檢測到一定的微生物(鏈球菌、大腸桿菌、腸球菌、葡萄球菌等),而這些微生物被認(rèn)為是發(fā)生CE的主要原因。引起CE的主要病原體是細(xì)菌,基于此,多數(shù)學(xué)者認(rèn)為口服抗生素是一種有前景的治療方案。臨床上最常用的是多西環(huán)素,其能有效治愈CE(治愈率約92.3%)[10]。對于多西環(huán)素不敏感的患者,可選擇環(huán)丙沙星聯(lián)合甲硝唑方案。Cicinelli等[11]認(rèn)為應(yīng)先對CE患者的子宮內(nèi)膜進行微生物培養(yǎng),根據(jù)培養(yǎng)結(jié)果選擇不同類別的抗生素治療。還有研究報道,CE與人類免疫缺陷病毒(HIV)以及巨細(xì)胞病毒(CMV)感染具有相關(guān)性[12]。當(dāng)抗生素治療CE失敗時,可以考慮使用抗病毒治療。

2.調(diào)節(jié)免疫:在CE患者中,即使沒有檢測到病原體,子宮的免疫微環(huán)境也會發(fā)生變化,但其確切的調(diào)控機制尚未明確揭示[13]。正常情況下,漿細(xì)胞不存在于子宮內(nèi)膜組織中。CE患者的子宮內(nèi)膜局部出現(xiàn)漿細(xì)胞浸潤,并且基質(zhì)中高表達(dá)多種免疫球蛋白,可干擾正常子宮內(nèi)膜的免疫微環(huán)境,破壞母胎界面的免疫平衡從而導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局[14]。近年來的研究表明CE患者子宮內(nèi)膜的Th1/Th2免疫失衡,提示以Th1為主的宮內(nèi)環(huán)境可能是導(dǎo)致RIF和URSA的重要原因[15]。此外,還有研究表明,CE可以改變?nèi)俗訉m內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞(ESC)的蛻膜化,削弱孕酮對ESC的作用,導(dǎo)致其分化潛能降低,增殖潛能增加[16],蛻膜發(fā)育不良從而不利于胚胎著床。

CE患者子宮內(nèi)膜中白介素(IL)-10、轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)和IL-17的表達(dá)異常以及自噬水平降低表明其子宮內(nèi)膜存在促炎免疫反應(yīng),這與子宮內(nèi)膜容受性降低有關(guān)[17]。因此,調(diào)節(jié)自噬可能調(diào)節(jié)局部免疫反應(yīng),從而改善CE患者的妊娠結(jié)局,但需要進一步的研究來驗證。孕激素有利于受孕,不僅可以降低子宮平滑肌的興奮性,抑制宮縮,還能夠抑制母體的免疫反應(yīng),避免胎兒被母體排斥。孕激素治療可能是CE患者的另一種選擇,但其安全性及有效性仍需進一步驗證[18]。有研究發(fā)現(xiàn)通過激活Nrf2信號通路,抑制核因子κB(NF-κB)信號通路可以減少腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等炎癥因子的產(chǎn)生,但是它們之間的聯(lián)系尚不明確。如何通過上述通路調(diào)節(jié)免疫失衡,達(dá)到阻斷炎癥及平衡免疫的目的,將是未來研究治療CE的方向之一。Jiang等[19]和Zhou等[20]研究表明芹菜素和冬凌草素可通過抑制NF-κB信號通路的激活對脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的CE小鼠發(fā)揮抗炎作用,但亟需開展前瞻性、多中心、大樣本的臨床試驗進一步加以驗證。另外,有研究發(fā)現(xiàn)垂體降調(diào)節(jié)激素替代治療的內(nèi)膜準(zhǔn)備方案可改善CE患者的助孕結(jié)局,尤其是年齡小于35歲和無妊娠丟失史的女性[21]。其機制可能與通過抑制下丘腦-垂體-卵巢軸,避免早發(fā)黃體生成素峰和意外排卵,有助于子宮內(nèi)膜和胚胎植入的同步化,同時參與免疫調(diào)節(jié)等密切相關(guān),但需要擴大樣本量開展前瞻性研究。此外,潑尼松等免疫調(diào)節(jié)劑也被證實可改善CE患者的助孕結(jié)局[22]。

3.宮腔灌注:近年來,宮腔灌注已然成為CE治療領(lǐng)域的熱點。宮腔灌注的藥物可直接作用于子宮內(nèi)膜,縮短療程的同時可以提高療效,降低了藥物的副作用。鄭圣霞等[23]的研究表明宮腔灌注甲硝唑+慶大霉素+地塞米松是治療CE有效的方法,可以提高CE患者的臨床妊娠率,值得臨床推廣應(yīng)用。血小板攜帶大量生長因子,可以促進組織修復(fù)、細(xì)胞有絲分裂、血管生成以及減少炎癥反應(yīng)。有研究表明對于常規(guī)抗生素治療無效的CE患者,宮腔內(nèi)灌注富血小板血漿(PRP)后可成功治療CE并取得良好的妊娠結(jié)局[24-25]。因此,宮腔灌注PRP可能被用作CE的一線治療,但仍需增加樣本量加以驗證。一直以來,碘油被用作各種造影檢查的對比劑。有研究發(fā)現(xiàn)碘油具有改善女性生育力的作用,尤其是對于不明原因不孕癥的患者,這可能與其潛在的免疫調(diào)節(jié)作用有關(guān)[26],但宮腔內(nèi)進行碘油灌注對CE患者是否安全有效,仍需進一步研究證實。

4.其他治療方法:CE和子宮內(nèi)膜息肉的關(guān)系一直爭議不斷,近年來有研究發(fā)現(xiàn),宮腔鏡下提示有子宮內(nèi)膜息肉的患者中CE的發(fā)生率顯著高于無內(nèi)膜息肉的患者;與單個內(nèi)膜息肉的患者相比,多發(fā)性內(nèi)膜息肉患者中CE的患病率明顯更高(OR=3.43,95%CI:1.83-6.46,P=0.000 1)[27-28]。CE患者子宮內(nèi)膜的炎癥反應(yīng)致使子宮內(nèi)膜功能層血管生成增多,從而容易導(dǎo)致多發(fā)性子宮內(nèi)膜息肉的形成。Nomiyama等[29]的研究表明CE患者中單純息肉切除術(shù)組與抗生素治療組的妊娠結(jié)局無明顯差異。因此,息肉切除術(shù)對患有息肉的CE患者具有一定的治療效果。而對于不愿意行手術(shù)治療的患者,可以選擇物理治療(如微波、激光、紅外線等),但物理治療副作用較大,容易導(dǎo)致陰道壁神經(jīng)不敏感、性生活不和諧,甚至不孕,因此尚未生育的女性不建議采用物理療法[30]。

長期或短期放置宮內(nèi)節(jié)育器(IUD)是CE發(fā)生的獨立高危因素之一,即使后續(xù)取出IUD,仍可能長期存在子宮內(nèi)膜間質(zhì)漿細(xì)胞浸潤。因此,育齡期婦女應(yīng)及時將IUD取出或不放置IUD[31]。其他如多產(chǎn)[32]、輸卵管積水[33]、多囊卵巢綜合征[34]、異常子宮出血[35]、子宮內(nèi)膜異位癥[33]、宮腔粘連[36]、黏膜下子宮肌瘤[37]、子宮內(nèi)膜結(jié)核[38]等因素,也有可能誘發(fā)CE的發(fā)生。清宮及引產(chǎn)后,宮腔殘留也是發(fā)生CE的高危因素[39]。因此,應(yīng)積極處理上述原發(fā)疾病,從病因上治療CE。中西醫(yī)結(jié)合治療CE也值得臨床推廣。新近研究表明,紅藤散結(jié)湯等中藥可明顯降低CE患者的炎癥因子(TNF-α、IL-6)水平,在服用抗生素的基礎(chǔ)上進一步提高CE的治愈率[40]。子宮內(nèi)膜搔刮是一種人為的干預(yù)方式,可明顯提高CE患者的胚胎種植率[41],這可能與其刮除炎性內(nèi)膜,改善內(nèi)膜容受性有關(guān)。子宮內(nèi)膜間充質(zhì)干細(xì)胞可分化為子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞,臨床上可用于治療內(nèi)膜損傷及炎癥修復(fù),但目前開展的多為動物研究,且該療法具有一定的風(fēng)險(可能導(dǎo)致子宮內(nèi)膜異位癥、腫瘤等),是否可以應(yīng)用于CE患者的治療仍需進行更深入的研究[42]。此外,急性子宮內(nèi)膜炎可能發(fā)展成CE,但這兩種不同類型的子宮內(nèi)膜炎之間的因果關(guān)系仍未確定,有待進一步研究[43],建議日常生活中應(yīng)盡量保持良好的衛(wèi)生習(xí)慣以減少發(fā)生感染的幾率。

三、總結(jié)與展望

CE因其癥狀輕微且診斷困難,在臨床上一直被忽視。因此,早期診斷、準(zhǔn)確診斷CE顯得尤其重要。本文通過對CE的診斷及各種CE治療方法的臨床療效和局限性進行梳理總結(jié),期望幫助患者正確認(rèn)識此類疾病,并為臨床決策提供有價值的參考。建議RIF和URSA患者可以適當(dāng)放寬宮腔鏡檢查指征,在施行宮腔鏡檢查的同時聯(lián)合內(nèi)膜組織病理學(xué)檢查,積極尋找可能病因,以指導(dǎo)后續(xù)治療,改善助孕結(jié)局。目前對CE患者的治療方法眾多,然而其療效及安全性仍存在不確定性,亟需增大樣本量進行實驗室及臨床研究加以驗證,為CE患者的生殖策略提供新思路。