葛暢，高玥，陳嬌，楊菁*

(1.武漢大學(xué)人民醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心 湖北省輔助生殖與胚胎發(fā)育醫(yī)學(xué)臨床研究中心,武漢 430060;2.湖北省婦幼保健院生殖科,武漢 430070)

多囊卵巢綜合征(PCOS)是以雄激素分泌增加、卵巢功能障礙以及卵巢呈現(xiàn)多囊形態(tài)為主要特征的內(nèi)分泌疾病,在育齡婦女中的發(fā)病率約為6%～15%[1]。研究發(fā)現(xiàn),PCOS與促性腺激素釋放中斷、卵泡成熟障礙、慢性低度炎癥以及胰島素抵抗(IR)等有關(guān)[2]。關(guān)于PCOS疾病的相關(guān)因素是一直以來(lái)研究的重點(diǎn),然而其潛在的機(jī)制仍不清楚,但越來(lái)越多的研究表明,IR及慢性炎癥在PCOS發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用[3]。IR是指胰島素刺激的靶組織對(duì)葡萄糖攝取和利用能力降低[4]。IR被認(rèn)為是PCOS發(fā)病的重要生理病理特征和重要組成部分,是PCOS、代謝綜合征、非酒精性脂肪肝病、動(dòng)脈粥樣硬化和Ⅱ型糖尿病等代謝性疾病的驅(qū)動(dòng)因素[5]。慢性低度炎癥已成為PCOS病理生理改變的關(guān)鍵因素,這種炎癥狀態(tài)與肥胖、IR和糖尿病等代謝異常相互關(guān)聯(lián)。PCOS患者組織中炎癥反應(yīng)與胰島素代謝受損、IR之間有相互作用,相關(guān)炎性標(biāo)志物可能在未來(lái)成為篩選PCOS有價(jià)值的候選標(biāo)志[6]。本文擬從PCOS-IR與慢性炎癥之間的關(guān)系進(jìn)行闡述,并從相關(guān)信號(hào)通路的角度詳細(xì)探討慢性炎癥與PCOS-IR的相互作用機(jī)制,以期為今后PCOS-IR伴慢性炎癥的治療提供理論依據(jù)。

一、慢性炎癥、PCOS和IR三者間的關(guān)系

炎癥是身體對(duì)組織損傷的反應(yīng),由創(chuàng)傷、感染、毒害物質(zhì)、缺血性損傷或其他類(lèi)型的傷害引起[7]。受控的炎癥反應(yīng)是有益的,例如,在提供保護(hù)免受感染方面,身體的炎癥反應(yīng)引起細(xì)胞變化和免疫反應(yīng),以治愈和修復(fù)受損組織,并保護(hù)自己免受病毒和細(xì)菌等感染因子的侵害[8]。然而,炎癥也可能會(huì)產(chǎn)生不良的醫(yī)學(xué)后果,例如長(zhǎng)期未解決的慢性炎癥或炎癥的頻繁激活可能成為致病性因素并引發(fā)疾病的惡化[9]。慢性炎癥驅(qū)動(dòng)損傷可能造成不良的臨床結(jié)局,多種疾病都是伴隨慢性炎癥發(fā)生的,包括類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病、慢性阻塞性肺病、哮喘、PCOS等,同時(shí),慢性炎癥也可能增加高血壓、高血糖和血脂代謝紊亂的風(fēng)險(xiǎn)[10]。

炎癥的重要細(xì)胞內(nèi)介質(zhì)是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和相關(guān)炎性因子,可以對(duì)炎癥的發(fā)生發(fā)展過(guò)程進(jìn)行調(diào)節(jié),并驅(qū)動(dòng)細(xì)胞之間的相互作用。不同信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通過(guò)下游因子發(fā)揮效應(yīng),最終導(dǎo)致下游因子所對(duì)應(yīng)的炎癥標(biāo)志物水平顯著降低[11]。例如,腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)主要通過(guò)激活沉默信息調(diào)節(jié)劑相關(guān)酶1(SIRT1)、過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(PGC-1α)、腫瘤抑制蛋白(p53)、叉頭盒轉(zhuǎn)錄因子O(FoxO)和核因子κB(NF-κB)、激活蛋白1(AP-1)等相關(guān)炎癥蛋白來(lái)發(fā)揮抗炎作用[12]。此外,相關(guān)炎癥因子還包括,趨化因子(CF)、白細(xì)胞介素(IL)、脂肪因子(AF)、干擾素(IFN)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)和腫瘤壞死因子(TNF-α)等[9]。

PCOS是育齡婦女最常見(jiàn)的生殖內(nèi)分泌疾病之一[13],主要包括高雄激素血癥、IR和血脂異常等代謝異常[14]。約有70%～75%的PCOS患者同時(shí)伴隨IR[1,15]。與年齡和體重匹配的對(duì)照組相比,PCOS患者通過(guò)外周血檢測(cè)測(cè)得葡萄糖攝取減少35%～45%,胰島素敏感性降低27%[16]。體外研究表明,在胰島素刺激下PCOS患者的卵丘細(xì)胞和卵巢顆粒細(xì)胞中葡萄糖攝取減少[17]。有研究發(fā)現(xiàn),IR等代謝異常是PCOS患者代謝紊亂惡性循環(huán)的開(kāi)始,PCOS患者的雄激素、血脂和胰島素之間相互作用會(huì)加重IR[18]。PCOS患者體內(nèi)升高的胰島素對(duì)卵巢產(chǎn)生促性腺激素作用,導(dǎo)致高雄激素血癥的發(fā)生;而雄激素又可誘導(dǎo)脂肪組織,尤其是腹部脂肪組織的堆積,并加重皮下脂肪組織的IR[18]。

PCOS可能與低度炎癥狀態(tài)和炎癥標(biāo)志物有關(guān)[19]。慢性低度炎癥與一般的炎癥反應(yīng)不同,無(wú)局部和全身癥狀,表現(xiàn)為機(jī)體的一些促炎細(xì)胞因子水平升高。研究發(fā)現(xiàn),PCOS患者中炎癥相關(guān)因子如C反應(yīng)蛋白(CRP)、IL-18、TNF-α、IL-6、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、單核細(xì)胞和趨化蛋白-1(MCP-1)等水平較正常人群顯著升高[20]。另有證據(jù)表明,PCOS患者的慢性炎癥與IR密切相關(guān),PCOS與WBC和CRP濃度升高有關(guān),而CRP升高的主要預(yù)測(cè)因素是BMI和IR,由此推測(cè)PCOS患者的炎癥可能是通過(guò)肥胖或IR介導(dǎo)的[21]。慢性低度炎癥可能是PCOS代謝異常和卵巢功能障礙發(fā)展的基礎(chǔ),并因代謝異常和卵巢功能障礙相互作用加重慢性低度炎癥相關(guān)指標(biāo)的升高。

PCOS患者組織中的炎癥反應(yīng)與胰島素代謝受損、IR之間有相互作用[22]。由于IR伴發(fā)的高血糖,葡萄糖能夠激發(fā)炎癥反應(yīng)系統(tǒng)的激活,導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子水平增加,從而誘導(dǎo)局部和全身性促炎狀態(tài)并損害胰島素信號(hào)傳導(dǎo)。患者的高胰島素血癥和葡萄糖耐量受損可能是加重PCOS炎癥的主要因素,而IR的改善可以減輕PCOS患者的炎癥程度[23]。González等[24]研究發(fā)現(xiàn),非肥胖的PCOS-IR患者往往伴隨高血糖,對(duì)葡萄糖更敏感,存在葡萄糖誘導(dǎo)的炎癥;且這種高血糖狀態(tài)是促炎性的,它能夠使循環(huán)中的單核細(xì)胞產(chǎn)生活性氧(ROS),ROS誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激激活炎癥標(biāo)志物NF-κB;此外該研究還發(fā)現(xiàn),PCOS-IR患者的炎癥可能是通過(guò)雄激素增加了葡萄糖激發(fā)的NF-κB、p65、p105、TNF-α和IL-1β的表達(dá),并降低了NF-κB抑制蛋白(I-κB)的表達(dá)引起的。Dantas等[25]研究發(fā)現(xiàn),PCOS患者表現(xiàn)出慢性低度炎癥狀態(tài),其特征是血漿中TNF-α和IL-6水平升高,且與IR有關(guān),推測(cè)PCOS患者通過(guò)運(yùn)動(dòng)減重改善自身IR的同時(shí),會(huì)通過(guò)增加IL-4和IL-10抗炎細(xì)胞因子的表達(dá)水平,降低TNF-α水平來(lái)改善炎癥狀態(tài)。另一方面,炎癥也可能是誘發(fā)IR的因素,這與PCOS患者的肥胖、飲食、雄激素狀態(tài)都有關(guān)。PCOS-IR患者的單核細(xì)胞中炎癥因子NF-κB表達(dá)水平增加而I-κB表達(dá)水平降低,NF-κB作為主要的炎癥信號(hào),有助于在PCOS患者中誘導(dǎo)IR[26]。PCOS患者因組織中的炎癥過(guò)程改變了胰島素信號(hào)傳導(dǎo)[20]。同時(shí),PCOS-IR患者體內(nèi)往往也伴隨炎癥通路[如蛋白激酶-B(AKT)、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)等]改變[27]。

二、慢性炎癥相關(guān)信號(hào)通路和PCOS-IR的關(guān)系

隨著對(duì)PCOS-IR與其慢性炎癥狀態(tài)發(fā)病機(jī)制的不斷深入研究,有研究發(fā)現(xiàn),多種信號(hào)通路參與炎癥的起始和進(jìn)展[11],而這些炎癥通路如何介導(dǎo)相關(guān)信號(hào)因子與PCOS-IR相互作用,成為了當(dāng)前的研究熱點(diǎn)。在PCOS-IR與其慢性炎癥狀態(tài)有關(guān)的信號(hào)通路中我們將重點(diǎn)關(guān)注磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/AKT、MAPK以及AMPK信號(hào)通路。

1.PI3K/AKT信號(hào)通路:研究發(fā)現(xiàn),PCOS患者的糖代謝異?？赡苁怯捎诮z氨酸過(guò)度磷酸化和酪氨酸磷酸化程度降低從而抑制了PI3K信號(hào)通路的胰島素活化過(guò)程,使得胰島素受體異常,最后導(dǎo)致IR的出現(xiàn)[28]。PI3K/AKT信號(hào)傳導(dǎo)受損會(huì)在PCOS-IR的情況下加重炎癥。Zhang等[29]研究發(fā)現(xiàn),過(guò)量胰島素誘導(dǎo)的PCOS大鼠會(huì)出現(xiàn)更明顯的內(nèi)臟脂肪組織炎癥和損傷,其特征是存在“冠狀”結(jié)構(gòu)和炎癥基因表達(dá)增加,IRS/PI3K/AKT信號(hào)軸的失調(diào)和與IR密切相關(guān),表明胰島素介導(dǎo)的IRS/PI3K/AKT信號(hào)傳導(dǎo)受損會(huì)在IR的情況下促進(jìn)炎癥加重。此外,Barber等[30]研究發(fā)現(xiàn),通過(guò)PI3K途徑,IR促進(jìn)與繼發(fā)性高胰島素血癥相關(guān)的慢性炎癥失調(diào),從而導(dǎo)致IR惡化及其代謝后遺癥的惡性循環(huán)。Hu等[31]研究發(fā)現(xiàn),通過(guò)胰島素暴露的PCOS-IR妊娠大鼠會(huì)通過(guò)胰島素信號(hào)傳導(dǎo)AKT通路,誘導(dǎo)線粒體損傷和炎癥,并導(dǎo)致妊娠子宮中氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)的不平衡,發(fā)揮致病作用。

在小檗堿、二甲雙胍等藥物作用下PI3K信號(hào)通路可改善PCOS-IR患者的炎癥程度。Shen等[32]研究發(fā)現(xiàn),小檗堿減輕了PCOS大鼠的病理表現(xiàn)和IR值,上調(diào)了PCOS大鼠中p-PI3K/T-PI3K、p-AKT/T-AKT和NF-κB的表達(dá)水平,可能通過(guò)PI3K/AKT/NF-κB信號(hào)通路改善PCOS大鼠中的IR和炎癥反應(yīng)。Zhang等[33]研究發(fā)現(xiàn),用胰島素干預(yù)的PCOS大鼠具有與PCOS-IR患者中觀察到的非常相似的內(nèi)分泌、代謝和生殖異常,二甲雙胍治療可通過(guò)PI3K-Akt-NFκB通路促進(jìn)PCOS大鼠的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)(胰島素敏感性提高),抑制炎癥反應(yīng)。以上研究表明,PCOS-IR的發(fā)病伴隨著PI3K/AKT通路相關(guān)蛋白表達(dá)的改變,可能在信號(hào)傳導(dǎo)受損的情況下加重炎癥反應(yīng),也可能在小檗堿、二甲雙胍等藥物作用下,通過(guò)該信號(hào)通路改善IR和炎癥。

2.MAPK信號(hào)通路:胰島素主要通過(guò)PI3K和MAPK途徑作用于細(xì)胞[30]。MAPK信號(hào)通路主要以應(yīng)激活化蛋白激酶(JNK)、有絲分裂原激活蛋白激酶(P38)、絲裂原激活蛋白激酶5/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶5(MEK5/ERK5)和細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2(ERK1/ERK2)這4種亞型介導(dǎo)下游反應(yīng),參與細(xì)胞增殖、凋亡、炎癥反應(yīng)以及氧化應(yīng)激和細(xì)胞外代謝[34]。Silber等[35]研究發(fā)現(xiàn),添加色素上皮衍生因子(PEDF)可激活P38-MAPK信號(hào)傳導(dǎo),IL-6/8等炎癥因子升高,表明P38-MAPK通路可介導(dǎo)藥物對(duì)PCOS-IR慢性炎癥的影響。Zhang等[36]給予口服中藥小檗堿治療使用來(lái)曲唑建立的PCOS-IR大鼠時(shí)發(fā)現(xiàn),小檗堿在抑制MAPK通路的同時(shí),使得葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(GLUT4)的表達(dá)增加,胰島素敏感指數(shù)恢復(fù)到正常水平,同時(shí)大鼠的卵巢形態(tài)和炎癥狀態(tài)得以恢復(fù)。上述研究表明,MAPK通路的異常激活和PCOS-IR的發(fā)生有關(guān),同時(shí),一些藥物可以通過(guò)調(diào)節(jié)MAPK相關(guān)通路來(lái)治療PCOS。

3.AMPK信號(hào)通路:葡萄糖攝入會(huì)誘導(dǎo)PCOS患者的炎癥反應(yīng),表現(xiàn)為ROS相關(guān)的氧化應(yīng)激增加和非肥胖導(dǎo)致的NF-κB活化,這些氧化應(yīng)激和炎癥標(biāo)志物又與胰島素敏感性或IR相關(guān)[20]。AMPK是調(diào)節(jié)細(xì)胞能量穩(wěn)態(tài)的中央控制器,可以保護(hù)細(xì)胞免受氧化應(yīng)激和炎癥的損害,同時(shí)激活A(yù)MPK并抑制哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR),可以改善對(duì)肥胖和Ⅱ型糖尿病等代謝疾病的IR影響[37]。另外,AMPK是激活葡萄糖攝取和脂質(zhì)代謝穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵參與者,促進(jìn)葡萄糖、脂肪酸和甘油三酯的吸收和氧化,提高胰島素敏感性,降低血液葡萄糖水平[37]。研究發(fā)現(xiàn),菊粉和二甲雙胍治療可以增加AMPK的表達(dá),改善PCOS小鼠的IR癥狀,同時(shí)降低TNF-α、IL-6和IL-17A炎癥標(biāo)志物的表達(dá)[38]。Wang等[39]研究發(fā)現(xiàn),PCOS大鼠上調(diào)AMPK的表達(dá)水平有助于改善中藥黃岑苷對(duì)PCOS-IR的治療效果,同時(shí)抑制促炎細(xì)胞因子(如TNFα、IL-1β和IL-18)的增加和抗炎細(xì)胞因子(如IL-10)的減少。上述研究結(jié)果表明,AMPK信號(hào)通路與PCOS-IR和炎癥反應(yīng)之間存在相關(guān)性,AMPK通路的改變可能是PCOS-IR發(fā)病的機(jī)制之一。同時(shí),通過(guò)激活A(yù)MPK通路可以有效改善PCOS-IR和炎癥的癥狀,這為臨床上尋找新的治療方法提供了思路。

三、小結(jié)與展望

PCOS-IR具有較高的發(fā)病率,其中PI3K/AKT、MAPK、AMPK這3條信號(hào)通路涉及到胰島素信號(hào)傳遞及慢性炎癥。到目前為止,炎癥與PCOS-IR關(guān)系的具體影響機(jī)制仍不清楚,且臨床研究相對(duì)較少。探索與炎癥狀態(tài)相關(guān)的PCOS-IR的分子機(jī)制有助于理解其病理過(guò)程,有利于發(fā)現(xiàn)用于檢測(cè)PCOS新的、有前景的生物標(biāo)志物,后續(xù)需要開(kāi)展更深入的基礎(chǔ)研究以期為尋找更有效的臨床治療方案提供理論參考。