李云慶 (空軍軍醫(yī)大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院人體解剖與組織胚胎學(xué)教研室暨梁銶琚腦研究中心，陜西 西安 710032)

疼痛是一種復(fù)雜的體驗(yàn)，包括感覺和情緒兩個(gè)方面。一些持續(xù)性的疼痛刺激因素，如戰(zhàn)創(chuàng)傷、神經(jīng)損傷、炎癥、癌癥等都會(huì)誘發(fā)慢性痛，其中尤以神經(jīng)損傷引起的神經(jīng)病理性痛最為常見[1-2]。世界人口中約有30%的人曾經(jīng)或正在罹患慢性痛的折磨，大約40%～60%的慢性痛患者都伴有恐懼、焦慮、抑郁等負(fù)性情緒[1-2]，嚴(yán)重時(shí)可使患者喪失戰(zhàn)斗和工作能力以及生活樂趣，導(dǎo)致家庭破裂和自殺，甚至危及社會(huì)，給家庭和社會(huì)帶來沉重的負(fù)擔(dān)。由此可見，慢性痛是嚴(yán)重降低部隊(duì)?wèi)?zhàn)斗力和危害人類身心健康的疾病，也是臨床治療中的一大難題[1-2]。究其原因就是慢性痛的發(fā)生、維持及其導(dǎo)致負(fù)性情緒反應(yīng)的機(jī)制尚不清楚[1-2]，影響了高效且副作用小的鎮(zhèn)痛藥物研發(fā)、切實(shí)可行的治療策略和簡(jiǎn)單易行的治療方法。本文將結(jié)合國(guó)內(nèi)外在該領(lǐng)域的研究結(jié)果，集中介紹我們近年來在丘腦內(nèi)側(cè)系統(tǒng)參與慢性痛及其導(dǎo)致負(fù)性情緒反應(yīng)機(jī)制方面的研究進(jìn)展。

1 丘腦內(nèi)側(cè)系統(tǒng)與痛信息傳遞和負(fù)性情緒密切相關(guān)

經(jīng)典的神經(jīng)解剖學(xué)研究已經(jīng)闡明中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)痛信息傳導(dǎo)通路是由位于外周神經(jīng)節(jié)、脊髓或延髓背角和丘腦腹后外側(cè)核(ventroposteriolateral nucleus，VPL)或腹后內(nèi)側(cè)核(ventroposteriomedial nucleus，VPM)的三級(jí)神經(jīng)元構(gòu)成；大腦皮質(zhì)負(fù)責(zé)感受痛信息的區(qū)域主要有初級(jí)感覺皮質(zhì)(primary somatosensory cortex，S1)、次級(jí)感覺皮質(zhì)(secondary somatosensory cortex，S2)以及前額葉皮質(zhì)(prefrontal cortex，PFC)、前扣帶皮質(zhì)(anterior cingulate cortex，ACC)、島葉(insular cortex，IC)等[3-5]，這些結(jié)構(gòu)與大腦皮質(zhì)的其他區(qū)域或皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)，如杏仁核簇(amygdaloid complex，AMY)相互聯(lián)系并相互作用，一起參與疼痛的感受和負(fù)性情緒反應(yīng)[6-8]。慢性痛與其導(dǎo)致的負(fù)性情緒反應(yīng)相互影響，交互惡化。一方面，慢性痛引起的負(fù)性情緒反應(yīng)可作為判斷疼痛程度的一個(gè)指標(biāo)；另一方面，負(fù)性情緒可進(jìn)一步加重患者的疼痛感受，即發(fā)生疼痛-負(fù)性情緒-疼痛的惡性循環(huán)，從而影響疼痛的治療和轉(zhuǎn)歸[6-8]。實(shí)踐證明鎮(zhèn)痛藥物或治療策略必須同時(shí)針對(duì)疼痛反應(yīng)和負(fù)性情緒反應(yīng)的癥狀，才能獲得良好的療效[9-10]。令人遺憾的是，目前對(duì)于慢性痛及其誘發(fā)的負(fù)性情緒有關(guān)的各個(gè)核團(tuán)的神經(jīng)元類型、纖維聯(lián)系、詳細(xì)分工和調(diào)控機(jī)制尚不清楚，致使現(xiàn)在的治療方法大多只關(guān)注慢性痛的疼痛反應(yīng)，往往忽視負(fù)性情緒反應(yīng)，導(dǎo)致無法對(duì)慢性痛及其誘發(fā)的負(fù)性情緒以及它們之間的交互惡化影響開展有效的防治。

從外周向大腦皮質(zhì)傳遞痛信息的神經(jīng)通路劃分為丘腦外側(cè)系統(tǒng)和丘腦內(nèi)側(cè)系統(tǒng)[11-13]，兩個(gè)系統(tǒng)的不同點(diǎn)之一在于它們傳遞來自脊髓或腦干感覺信息的中繼(交換神經(jīng)元)部位不同。在前者，來自脊髓或腦干的感覺信息直接通過脊髓(腦干)丘腦束上升到丘腦的VPL和VPM中繼，主要終止于S1和S2，參與疼痛的感覺辨別，即疼痛的有無、部位和程度；在后者，來自脊髓或腦干的感覺信息傳遞到腦干，先在臂旁核(parabrachial nucleus，PBN)[脊髓(腦干)臂旁核束]中繼，再上傳到背側(cè)丘腦中線核團(tuán)和內(nèi)側(cè)核團(tuán)(thalamic midline and medial nuclei，TMMN)中繼，主要終止于PFC、IC和AMY，除了與疼痛有關(guān)之外，還參與情感和認(rèn)知評(píng)價(jià)等[11-13]。近年來，科學(xué)家們對(duì)于丘腦內(nèi)側(cè)系統(tǒng)參與痛覺的調(diào)控愈發(fā)重視，功能性腦成像或電生理記錄結(jié)果提示痛刺激可激活組成內(nèi)側(cè)系統(tǒng)的上述區(qū)域，即這些區(qū)域在疼痛時(shí)呈活化狀態(tài)[9-10]。但內(nèi)側(cè)系統(tǒng)各核團(tuán)介導(dǎo)痛信息的神經(jīng)元類型、相關(guān)的環(huán)路和分子機(jī)制以及功能尚不清楚。由于丘腦內(nèi)側(cè)系統(tǒng)與慢性痛及其誘發(fā)的負(fù)性情緒，以及兩者之間交互惡化具有更密切的關(guān)系，所以我們集中對(duì)內(nèi)側(cè)系統(tǒng)開展了研究。

2 丘腦室旁核(paraventricular thalamic nucleus，PVT)是中樞痛信息傳遞的重要中繼站

PVT是TMMN中與大腦之間纖維聯(lián)系的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)[11-14]，因其向邊緣系統(tǒng)和大腦皮質(zhì)的廣泛區(qū)域發(fā)出投射，故曾一度被歸為非特異性丘腦核團(tuán)，認(rèn)為它主要參與晝夜節(jié)律的調(diào)節(jié)[15-16]。近年來，PVT逐漸引起了研究者的注意，越來越多的研究證明PVT的功能豐富且復(fù)雜，在覺醒、攝食、成癮、獎(jiǎng)賞、恐懼記憶、焦慮等多種行為中發(fā)揮著重要作用[15-17]，且主要作為應(yīng)激感受器幫助機(jī)體應(yīng)對(duì)多種外源性刺激。但涉及PVT與疼痛和相關(guān)負(fù)性情緒方面的研究較少，僅見下列報(bào)道：在短期內(nèi)對(duì)動(dòng)物實(shí)施重復(fù)痛刺激，隨著持續(xù)時(shí)間的延長(zhǎng)，PVT對(duì)相同痛刺激的感知減弱，說明PVT參與痛刺激信息的感受性適應(yīng)[18]；激活PVT內(nèi)Cav3.2-T型Ca2+通道依賴的細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶能夠調(diào)節(jié)酸誘導(dǎo)的慢性肌痛[19]；PVT吻側(cè)段介導(dǎo)慢性機(jī)械性痛敏[20]，尾側(cè)段向腹內(nèi)側(cè)PFC內(nèi)神經(jīng)元型一氧化氮合酶陽性神經(jīng)元投射的神經(jīng)通路能將慢性痛信號(hào)轉(zhuǎn)換為焦慮樣行為[21]，PVT與PFC的聯(lián)系在內(nèi)臟痛引起的機(jī)械性痛敏和負(fù)性情緒中發(fā)揮作用[22]。

以往的研究表明PBN比丘腦VPL和VPM接受更多來自脊髓和延髓上傳的痛信息傳遞纖維，是比VPL/VPM更為重要的痛信息上傳中繼站[4-5，23-27]。我們?cè)趯?duì)PVT的研究中觀察到：①給予動(dòng)物急性和慢性痛刺激，可在TMMN內(nèi)見到大量表達(dá)FOS蛋白的神經(jīng)元，尤以PVT內(nèi)的分布最為集中，提示PVT與疼痛密切相關(guān)。②將含F(xiàn)OS啟動(dòng)子的病毒注入PBN，給予動(dòng)物神經(jīng)病理性痛刺激后，在PBN內(nèi)觀察到大量FOS陽性神經(jīng)元，這些FOS陽性神經(jīng)元的上行投射纖維也在PVT內(nèi)集中分布，提示PVT是接受PBN傳出投射的主要終止部位；由PBN向PVT發(fā)出的直接投射纖維參與痛信息的傳遞[23-24]。③激活或損毀PVT內(nèi)含囊泡膜谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體-2(vesicular glutamate transporter-2，VGluT2)的谷氨酸(glutamate，Glu)能神經(jīng)元具有促痛或鎮(zhèn)痛效應(yīng)。④PVT的Glu能興奮性神經(jīng)元投射到杏仁中央核(central nucleus of the amygdala，CeA)的γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid，GABA)能抑制性神經(jīng)元，后者再投射至導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)(periaqueductal gray，PAG)，抑制PAG的Glu能神經(jīng)元，結(jié)果導(dǎo)致PAG發(fā)出的下行鎮(zhèn)痛系統(tǒng)活動(dòng)受到抑制，從而產(chǎn)生促痛作用[17]。除了對(duì)于痛覺的調(diào)控效應(yīng)之外，我們還發(fā)現(xiàn)損毀PVT可明確抑制神經(jīng)病理性痛所誘發(fā)的焦慮、抑郁和恐懼反應(yīng)。這些結(jié)果提示PVT在痛信息的傳遞和調(diào)控、負(fù)性情緒的產(chǎn)生與調(diào)控、疼痛與負(fù)性情緒共病等方面也發(fā)揮重要作用。

3 PVT參與痛信息傳遞和調(diào)控的神經(jīng)元類型及神經(jīng)通路

PVT主要由表達(dá)VGluT2的Glu能興奮性神經(jīng)元組成，卻無GABA能抑制性神經(jīng)元[27]。由于PVT是多種功能的神經(jīng)纖維傳導(dǎo)通路的中繼核團(tuán)及整合中心[11-14]，依靠PVT內(nèi)神經(jīng)元相對(duì)單一的興奮性屬性，幾乎不能解釋這些神經(jīng)元在上述功能活動(dòng)中所扮演的不同角色和發(fā)揮的不同作用，故很有必要對(duì)PVT內(nèi)興奮性神經(jīng)元的類型進(jìn)行進(jìn)一步分類。有人根據(jù)遺傳學(xué)、解剖學(xué)和機(jī)能學(xué)方面的差異，將PVT吻尾方向上分布的神經(jīng)元區(qū)分為Ⅰ型和Ⅱ型兩種類型，Ⅰ型神經(jīng)元表達(dá)多巴胺2型受體，主要分布于PVT尾側(cè)，參與厭惡、情緒記憶和動(dòng)機(jī)行為；Ⅱ型神經(jīng)元為甘丙肽陽性神經(jīng)元，分布于PVT吻側(cè)，與睡眠和覺醒有關(guān)[28]。PVT內(nèi)神經(jīng)元的受體類型也十分豐富，現(xiàn)已知Glu、GABA、單胺以及包括精氨酸加壓素、胃泌素釋放肽、促甲狀腺激素釋放激素和食欲素等在內(nèi)的多種神經(jīng)肽的受體均表達(dá)在PVT神經(jīng)元上。

除不同的神經(jīng)元亞型外，PVT也可通過作用于不同的下游腦區(qū)發(fā)揮其特異性功能。我們最近也觀察到PVT內(nèi)接受PBN投射的神經(jīng)元向大腦皮質(zhì)(如PFC)和皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)的許多區(qū)域，特別是向邊緣系統(tǒng)的組成結(jié)構(gòu)，如IC、屏狀核、CeA、伏核、終紋床核、海馬、下丘腦等結(jié)構(gòu)發(fā)出密集的傳出纖維投射。PVT向這些區(qū)域發(fā)出傳出投射的神經(jīng)元位于PVT內(nèi)的不同部位，尤其是PVT向PFC、CeA和IC投射的神經(jīng)元在PVT內(nèi)具有不同的定位分布，三群投射神經(jīng)元在PVT內(nèi)的分布區(qū)域彼此并不重疊[29]。在功能上，將AAV-CaMKII-ChR2-mCherry病毒注入PVT，然后分別將光纖置入PFC、CeA以及IC，通過光纖給予相應(yīng)的藍(lán)光刺激，可特異性調(diào)控PVT-PFC、PVT-CeA以及PVT-IC的投射通路，結(jié)果觀察到激活上述通路除了均產(chǎn)生促痛效應(yīng)外，PVT-PFC通路興奮后主要產(chǎn)生促焦慮、抑郁效應(yīng)，PVT-CeA通路興奮后產(chǎn)生促恐懼、焦慮效應(yīng)。

4 PVT密切關(guān)聯(lián)的大腦皮質(zhì)或皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)在痛信息傳遞和調(diào)控中的作用

PVT神經(jīng)元向PFC、CeA和IC發(fā)出大量的纖維投射。其中，PFC主要負(fù)責(zé)思維、計(jì)算、認(rèn)知、情感和性格[30-32]。CeA接收廣泛的傳入纖維聯(lián)系，是向AMY等諸多核團(tuán)中發(fā)出傳出投射的主要部位，與恐懼行為有密切的關(guān)系[22，26，30，33]；IC主要對(duì)外周和中樞的各種刺激產(chǎn)生情緒反應(yīng)，尤其與焦慮等負(fù)性情緒反應(yīng)相關(guān)[33-35]。我們觀察到PVT向PFC、CeA和IC投射的神經(jīng)元在PVT內(nèi)具有定位分布的特點(diǎn)[29]，調(diào)控PBN向PVT上行投射在PVT中繼后再向PFC、CeA和IC的投射通路，對(duì)動(dòng)物痛和負(fù)性情緒均可產(chǎn)生影響，但影響的內(nèi)容和效果有一定的區(qū)別和差異，這些結(jié)果說明PVT向PFC、CeA和IC投射的神經(jīng)元可能來自PVT神經(jīng)元的不同亞群或亞型，它們可能利用不同的關(guān)鍵分子，通過調(diào)控PVT向PFC、CeA和IC神經(jīng)通路的活動(dòng)，影響動(dòng)物痛和負(fù)性情緒行為，這些初步結(jié)果為我們今后的研究提供了重要線索，值得深入探討。

經(jīng)典的神經(jīng)解剖學(xué)理論認(rèn)為大腦向脊髓的直接下行投射來自運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)。盡管屬于邊緣系統(tǒng)并參與感覺信號(hào)調(diào)控的ACC向PVT發(fā)出投射，但PVT幾乎不向ACC發(fā)出投射。我們觀察到ACC向脊髓發(fā)出長(zhǎng)距離直接投射，該通路增強(qiáng)痛刺激激活的脊髓后角神經(jīng)元的活動(dòng)，導(dǎo)致疼痛的感受增強(qiáng)，發(fā)生痛覺敏化[36]。此外，鑒于ACC與焦慮調(diào)控有關(guān)[37]，該直接下行投射可能參與焦慮樣負(fù)性情緒反應(yīng)，從而為焦慮患者產(chǎn)生自發(fā)痛的機(jī)制提供了依據(jù)。我們還觀察到慢性胰腺炎引起的慢性內(nèi)臟痛信息經(jīng)孤束核向ACC傳遞，在慢性胰腺炎時(shí)孤束核-ACC通路活化引起疼痛加重和焦慮樣行為，抑制該通路減輕疼痛和焦慮，說明該神經(jīng)通路參與慢性內(nèi)臟痛的痛覺過敏及其誘發(fā)的焦慮[37]。以上結(jié)果為內(nèi)臟痛在大腦皮質(zhì)的調(diào)節(jié)提供了新見解，并提示ACC可作為神經(jīng)調(diào)節(jié)干預(yù)治療內(nèi)臟痛的潛在靶點(diǎn)。

損毀背內(nèi)側(cè)前額葉(dorsal medial prefrontal cortex，dmPFC)能引起痛覺過敏和焦慮行為，但其具體作用的神經(jīng)通路及機(jī)制尚未厘清。我們綜合運(yùn)用多種方法對(duì)dmPFC到腹外側(cè)導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)(ventrolateral periaqueductal gray，vlPAG)的興奮性下行神經(jīng)通路在痛敏和焦慮中的作用進(jìn)行了研究[38]。特異性激活dmPFC-vlPAG通路，在慢性痛小鼠模型上可產(chǎn)生鎮(zhèn)痛和抗焦慮作用；特異性激活dmPFC中的抑制性GABA神經(jīng)元，可進(jìn)一步惡化慢性痛誘發(fā)的機(jī)械性痛敏和焦慮狀態(tài)，并且反轉(zhuǎn)由于激活dmPFC-vlPAG通路而產(chǎn)生的鎮(zhèn)痛和抗焦慮作用；dmPFC內(nèi)給予γ-氨基丁酸A受體或代謝型谷氨酸受體1亞型的拮抗劑可產(chǎn)生鎮(zhèn)痛和抗焦慮作用。上述結(jié)果表明dmPFC-vlPAG神經(jīng)通路可能參與正常條件下提高痛閾和抗焦慮行為的維持，而抑制dmPFC-vlPAG通路則參與慢性痛的早期反應(yīng)和維持，并導(dǎo)致動(dòng)物產(chǎn)生焦慮樣行為[38]。這些結(jié)果為提出PFC是慢性痛和負(fù)性情緒調(diào)制的關(guān)鍵皮層區(qū)域提供了科學(xué)依據(jù)，也為我們研究PVT-PFC通路的功能提供了實(shí)驗(yàn)和理論基礎(chǔ)。

共情通常是指?jìng)€(gè)體對(duì)他人處境感知或理解他人情緒和經(jīng)歷的能力，其中對(duì)他人痛苦的共情稱為共情痛，它是激發(fā)親社會(huì)行為、抑制攻擊行為和促進(jìn)社會(huì)道德發(fā)展的基礎(chǔ)。我們首先建立了小鼠慢性痛的共情觀察體系：將成年小鼠左腿的腓總神經(jīng)結(jié)扎后建立神經(jīng)病理性痛模型，再把慢性痛小鼠與同窩出生的小鼠(sibling)或者非同窩出生的小鼠(stranger)作為觀察者分別放置在中間有透明隔板的同一觀察箱內(nèi)，通過觀察后者的痛行為變化判斷是否出現(xiàn)共情痛。sibling小鼠在第1次觀察慢性痛小鼠的行為表現(xiàn)后就出現(xiàn)了后足的痛敏現(xiàn)象(共情痛)，而stranger小鼠只有在連續(xù)觀察2周以上才逐漸出現(xiàn)后足的痛敏，兩者在共情痛的出現(xiàn)時(shí)間和行為表現(xiàn)方面有明顯的差異；將逆行示蹤劑熒光金(fluorogold，F(xiàn)G)注入sibling小鼠杏仁基底外側(cè)核(basolateral nucleus of the amygdala，BLA)，在IC內(nèi)可見FG逆行標(biāo)記的鈣調(diào)蛋白依賴的蛋白激酶Ⅱ陽性神經(jīng)元表達(dá)FOS；選擇性抑制IC內(nèi)向BLA投射的Glu能神經(jīng)元活性，或者條件性凋亡IC-BLA通路突觸后的Glu能神經(jīng)元均能夠顯著緩解sibling小鼠的共情痛，增強(qiáng)該通路的活性或條件性凋亡IC-BLA通路突觸后的GABA能神經(jīng)元?jiǎng)t會(huì)加劇共情痛的發(fā)生和維持；利用磷酸化核糖體親和沉淀測(cè)序方法篩選到IC-BLA通路中的突觸結(jié)合蛋白2(synaptotagmin 2，Syt2)和Rab相互作用分子3(Rab3-interacting molecule 3，RIM3)分別在突觸前和突觸后參與共情痛過程，說明Syt2和RIM3是共情狀態(tài)下控制IC-BLA通路突觸活性的關(guān)鍵分子[39]。上述結(jié)果從神經(jīng)元類型、神經(jīng)通路、神經(jīng)活性物質(zhì)和神經(jīng)功能方面揭示了IC-BLA通路參與調(diào)控動(dòng)物共情痛的機(jī)制。

5 對(duì)PVT實(shí)施深部腦刺激可能是治療難治性疼痛的有效措施

對(duì)鎮(zhèn)痛藥治療無效的頑固性慢性痛患者，經(jīng)常采用神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，如經(jīng)顱電刺激或磁刺激技術(shù)等予以治療，在大多數(shù)情況下均具有良好的鎮(zhèn)痛效果，近年來這些方法已成為極具潛力的治療手段，但這些神經(jīng)調(diào)控治療方法僅能刺激大腦皮質(zhì)的表面，且調(diào)控刺激產(chǎn)生的腦內(nèi)結(jié)構(gòu)和功能變化的細(xì)胞、環(huán)路和分子機(jī)制尚不很清楚，仍需要進(jìn)行深入的研究[40-41]。深部腦刺激(deep brain stimulation，DBS)是將微細(xì)的電極植入大腦深部核團(tuán)(即手術(shù)靶點(diǎn))，通過發(fā)放特定參數(shù)的電脈沖信號(hào)刺激靶區(qū)，以調(diào)節(jié)大腦功能而治療疾病的技術(shù)[42]。電刺激隔區(qū)具有鎮(zhèn)痛效果[43]，對(duì)VPL、VPM、室周灰質(zhì)、PAG、內(nèi)囊、下丘腦后部、伏核、ACC等腦區(qū)實(shí)施電刺激鎮(zhèn)痛[43-45]，大約對(duì)20%～70%患者有效，而對(duì)非神經(jīng)病理性痛患者的療效約為40%～80%。造成上述結(jié)果差異的原因在于治療的疾病不同，以及評(píng)價(jià)臨床效果的方法、隨訪的時(shí)間、使用的鎮(zhèn)痛藥物等方面不一致等[43-45]。盡管如此，對(duì)于頑固性慢性痛患者來說，DBS仍是臨床上治療慢性痛的最終手段[43-45]，但DBS治療慢性痛的最佳靶點(diǎn)以及最優(yōu)刺激參數(shù)有待深入研究。

我們的前期結(jié)果表明調(diào)控PVT向PFC、CeA和IC的投射通路能夠?qū)?dòng)物的痛和負(fù)性情緒產(chǎn)生影響。DBS治療在空軍軍醫(yī)大學(xué)附屬醫(yī)院的相關(guān)科室已經(jīng)成為常用的治療手段[46]，為了進(jìn)一步驗(yàn)證我們?cè)谇捌谘芯恐蝎@得的結(jié)果，我們擬以校內(nèi)合作的方式在非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物開展PVT電刺激治療頑固性慢性痛的臨床研究，探索PVT電刺激治療慢性痛的效果和安全性，為轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)和DBS治療慢性痛提供可靠的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

6 展望

如前所述，我們前期的工作為探索PVT參與中樞痛信息傳遞和調(diào)控、慢性痛誘發(fā)的負(fù)性情緒、慢性痛與負(fù)性情緒交互惡化的機(jī)制提供了初步的實(shí)驗(yàn)證據(jù)，研究結(jié)果揭示了PVT內(nèi)接受PBN投射并分別向PFC、CeA、IC發(fā)出特異性投射的神經(jīng)元類型及其構(gòu)成的與慢性痛、負(fù)性情緒有關(guān)的特異性神經(jīng)通路，從形態(tài)、機(jī)能、行為和分子水平闡明了有關(guān)神經(jīng)通路在慢性痛和負(fù)性情緒狀態(tài)下的可塑性變化，為臨床上尋找精準(zhǔn)鎮(zhèn)痛的干預(yù)靶點(diǎn)提供了深入研究的線索。

我們今后的研究中心將借助慢性痛、負(fù)性情緒的動(dòng)物模型，綜合運(yùn)用形態(tài)學(xué)、電生理學(xué)、行為學(xué)、光遺傳學(xué)、分子生物學(xué)等技術(shù)方法，以PVT為中心，研究其接受PBN傳入投射并分別向PFC、CeA及IC發(fā)出投射的特異性神經(jīng)元類型及神經(jīng)通路，探討這些神經(jīng)通路在慢性痛及相關(guān)負(fù)性情緒反應(yīng)以及彼此交互影響過程中的作用和機(jī)制，揭示參與的神經(jīng)元、關(guān)鍵分子和神經(jīng)通路在不同狀態(tài)下的可塑性變化，并通過干預(yù)手段篩選出精確的干預(yù)靶標(biāo)。這些結(jié)果有望闡明PVT參與慢性痛及其相關(guān)負(fù)性情緒產(chǎn)生與調(diào)控的機(jī)制，篩選出有治療作用的藥物靶分子和治療靶點(diǎn)，積極促進(jìn)成果轉(zhuǎn)化，提高慢性痛治療水平和患者的生活質(zhì)量，增強(qiáng)部隊(duì)?wèi)?zhàn)斗力，造福人類。