劉湘萍，秦婷婷

（黑龍江省中醫(yī)藥科學(xué)院，黑龍江哈爾濱 150036）

[關(guān)鍵字] 特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化；用藥規(guī)律；中醫(yī)藥；文獻；數(shù)據(jù)挖掘

特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis,IPF）是一種進行性的、罕見的疾病，其特征是肺纖維化導(dǎo)致的肺功能不可逆喪失，表現(xiàn)為咳嗽和呼吸困難增加，嚴重影響患者生活質(zhì)量[1]。如果未經(jīng)治療，預(yù)后很差（平均存活期為4 年）[2]，患者面臨著生存質(zhì)量差，診斷和治療延遲的情況，急需更有效的治療和管理措施來減輕疾病負擔(dān)[3]。綜上所訴，隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展進步，IPF 患者的病情可得到一定程度上的改善，但治療局限性明顯，其中一些新型治療并未普及應(yīng)用，或副作用過于嚴重，或價格昂貴，目前尚無可廣泛運用于臨床并顯著延長患者生存期的方法[4]，西醫(yī)治療對IPF患者的生活質(zhì)量良性影響有限[5]。

中醫(yī)藥治療思路與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)不同，著眼于恢復(fù)患者機體臟腑經(jīng)絡(luò)及氣血陰陽的動態(tài)平衡，通過激發(fā)人體自身的抗病及康復(fù)能力，以達到祛除外邪、恢復(fù)臟腑功能的治療目的。于目前而言，中醫(yī)藥在肺纖維化治療上展示了獨特的優(yōu)勢[6]，中醫(yī)單味藥、復(fù)方、中醫(yī)康復(fù)（針灸、心理治療、食療、功法鍛煉等）療效可靠[7]，可明顯改善臨床癥狀、提高生活質(zhì)量。但中醫(yī)學(xué)對IPF 的診斷仍缺乏基于辨證論治的統(tǒng)一標準，各醫(yī)家各抒己見，為完善IPF 的中醫(yī)辨證用藥規(guī)律做出進一步的研究，本文將有目的的搜集IPF 相關(guān)的中藥湯劑治療方面的期刊文獻，并通過嚴格的納入及排除標準篩選出符合研究要求的文獻，通過頻次分析、聚類分析等研究其用藥規(guī)律，為IPF 的中醫(yī)治療做出有益探索?，F(xiàn)將研究及研究結(jié)果介紹如下。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 檢索2000年1月～2021年12月近20年間中醫(yī)治療IPF 的期刊文獻資料，數(shù)據(jù)來源中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫。

1.2 檢索方法 第一次檢索，以“肺間質(zhì)纖維化”為檢索詞匯，檢索項目為“篇關(guān)摘”，排序順序選“無”，匹配“模糊查詢”，檢索時間設(shè)置為“2000 年1 月1 日—2021 年9 月1 日”，將檢索到與肺間質(zhì)纖維化相關(guān)的文獻分別用“中醫(yī)”、“中藥”、“中醫(yī)藥”、“方”為主題進行第二次檢索，并根據(jù)文獻選擇標準進行人工排查，最終確定入選中醫(yī)藥治療IPF的相關(guān)文獻。

1.3 文獻納入與排出標準 納入標準：①符合IPF診斷治療標準的文獻；②符合中藥治療臨床研究、個人治驗的文獻；③有關(guān)IPF 具體的辨證分型、癥狀以及治療方案的文獻；④非辯證類（中醫(yī)專方）治療文獻選擇含有隨機對照試驗的文獻；⑤兩篇或多篇文獻名稱不同，但內(nèi)容相似者以一篇記。排除標準：①資料來源不清，與實際情況明顯不符者；②綜述類文獻；③無明確中醫(yī)證型分類標準或治療方藥者；④動物實驗或藥理實驗者；⑤中西醫(yī)結(jié)合治療者；中醫(yī)非內(nèi)服中藥治療者；⑥個案文獻。

1.4 數(shù)據(jù)的規(guī)范化處理 由于中藥類別繁多，同種中藥所用部位不同、產(chǎn)地不同、制法不同都會出現(xiàn)不同的名稱，為防止出現(xiàn)藥物的重復(fù)統(tǒng)計。參照2020 版《中華人民共和國藥典》對中藥名稱進行規(guī)范化處理。如“血生根”統(tǒng)一為“丹參”；“雙花”統(tǒng)一為“金銀花”；“空殼”統(tǒng)一為“連翹”。

1.5 錄入與校對 將符合納、排標準的方劑共78首，共涉及141 味中藥依次錄入中醫(yī)傳承輔助平臺（V3.0）軟件中。由雙人完成數(shù)據(jù)錄入第三人進行數(shù)據(jù)的審核，以確保輸入數(shù)據(jù)的精準性。對所選擇數(shù)據(jù)進行方藥規(guī)律挖掘。

1.6 數(shù)據(jù)挖掘 本文使用由中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所研發(fā)的中醫(yī)傳承計算平臺（V3.0）軟件進行數(shù)據(jù)分析。通過中醫(yī)傳承計算平臺（V3.0）中“數(shù)據(jù)分析”功能，對中藥的四氣、五味及歸經(jīng)進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計。運用關(guān)聯(lián)規(guī)則、聚類分析模塊對組方規(guī)律進行分析，挖掘核心藥物及類方。

2 結(jié)果

2.1 用藥頻次分析 通過統(tǒng)計78 個處方中藥物頻次，發(fā)現(xiàn)涉及141味中藥，其中使用頻次在10次以上的有21 味中藥，主要包括補虛藥、活血化瘀藥、化痰止咳平喘藥、清熱藥、利水滲濕藥等數(shù)類中藥，使用頻次在前12 位的中藥分別是黃芪、甘草、丹參、當(dāng)歸、川芎、黨參、麥冬、五味子、浙貝母、半夏、地龍。見表1。

表1 治療肺纖維化處方中頻次＞10次的中藥

2.2 藥物歸經(jīng)分析 對涉及的141 味中藥進行歸經(jīng)統(tǒng)計，以降序的方式對歸經(jīng)出現(xiàn)的頻次進行排列，結(jié)果見圖1。歸肺經(jīng)的藥物出現(xiàn)頻次最高，其次是歸肝、脾、心經(jīng)的中藥。

圖1 藥物歸經(jīng)頻次分布

2.3 藥物性味分析 對涉及的141 味中藥進行性味統(tǒng)計，以扇形圖的形式對藥物性味頻次進行展示，結(jié)果顯示治療IPF 的藥性主要為溫性，其次是寒性、平性。見圖2。五味主要為甘味、苦味，其次為辛味。見圖3。

圖2 藥物四氣頻次分布

圖3 藥物五味頻次分布

2.4 中藥類別分析 頻次居前10 位的藥物依次為補虛類、活血化瘀類、化痰止咳平喘類、清熱類、祛風(fēng)濕類、平肝熄風(fēng)類、利水滲濕類、解表類、理氣類、收澀類；以補虛藥居于首位，見表2。

表2 中藥類別頻次分析

2.5 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 將所有78 首方劑進行“方劑分析”，其中支持度個數(shù)設(shè)為9，置信度設(shè)為0.75，按藥物組合出現(xiàn)的頻次將藥對由高到低排序，見表3；對所得出的藥對進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，置信度≥0.75，用藥規(guī)則見表4。關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)展示見圖4。

圖4 關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)展示圖

表3 使用頻次≥9藥物組合

表4 處方中藥物組合的關(guān)聯(lián)規(guī)則

2.6 基于K-means 的聚類分析 如桂枝類方、麻黃類方、柴胡類方等，核心藥物組合可體現(xiàn)類方的主要藥物組成。設(shè)置聚類個數(shù)為6，得到的6 個類方，見表5。圖中6 種顏色代表6 個分組，各分組點數(shù)的數(shù)量與該組核心組合出現(xiàn)的頻次呈正相關(guān)，不同分組靠近回歸曲線的程度與類方組成的接近程度呈正相關(guān)。具體方劑聚類分析圖見圖5。

表5 類方組合

圖5 方劑聚類分析圖

3 討論

目前臨床上針對特發(fā)性肺纖維化的療法主要有六大方向，但尚未形成統(tǒng)一標準：①激素及免疫抑制劑，臨床對于IPF急性加重者，激素仍然被廣泛應(yīng)用，免疫抑制劑單獨應(yīng)用較少，多與激素聯(lián)用[8]。但2019年日本一項回顧性研究顯示，對于急性加重IPF 患者，二者聯(lián)合應(yīng)用比單獨應(yīng)用激素治療的住院死亡率無改善，而激素又具有一定的副作用，故應(yīng)綜合利弊，謹慎使用。②抗凝藥物，有研究聲稱抗凝治療可提高IPF 患者生存率，血漿D-二聚體水平的高低與IPF急性加重患者的死亡率相關(guān)[9]。但另有研究認為使用抗凝藥物合并治療對IPF 癥狀改善產(chǎn)生不利影響，故選擇抗凝藥物治療時應(yīng)結(jié)合患者個人情況謹慎用藥。③抗纖維化藥物，臨床常用吡非尼酮及尼達尼布，二者臨床實驗已基本趨于成熟，是西醫(yī)臨床治療IPF 的最佳選擇，但2015 年版IPF 治療指南臨床證據(jù)顯示，二者不良反應(yīng)多，患者多不能堅持使用，西藥臨床推薦缺乏依據(jù)[10]。其外干擾素、秋水仙堿、伊馬替尼、抗蛋白酶抑制劑等療效不明仍需進一步研究[11]。④抗氧化物治療，乙酰半胱氨酸（NAC）臨床常用來聯(lián)合其他藥物提高治療效果，不良反應(yīng)小，價格適當(dāng)。⑤基因治療，其一直是IPF治療突破性新進展，但現(xiàn)需要更多證據(jù)證明其有效性并應(yīng)用于臨床。⑥肺移植是目前西醫(yī)治療IPF最有效手段，受價格昂貴、受供體來源不足等限制無法廣泛應(yīng)用于臨床，并且無法完全避免移植后并發(fā)癥，術(shù)后康復(fù)任重而道遠。

根據(jù)其臨床特點，特發(fā)性肺纖維化可歸屬于中醫(yī)“肺痿”“肺痹”范圍[12,13]，肺痹為病之初，肺痿為病之漸[14]。肺纖維化的病因病機復(fù)雜，但中醫(yī)界普遍認為本病本虛標實，本虛證候多為氣虛、氣陰兩虛、陽虛，其中氣虛、氣陰兩虛多見，隨著病程的延長發(fā)生陽虛比例逐漸增多，病理產(chǎn)物主要為痰、濕、瘀，三者阻滯于肺的氣絡(luò)、血絡(luò)，而致絡(luò)脈瘀阻，而成標實之證，有研究表明瘀是貫穿于IPF始終的一個病機證素[15]，本虛標實為肺纖維化的一個基本病機。

本研究通過處方中四氣、五味及歸經(jīng)統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)處方中四氣以溫性使用最多、其次是寒性。五味統(tǒng)計顯示甘味最多，其次是苦味，甘味藥能緩、能和，具有“補”的作用，苦能泄（下氣、瀉下、瀉火）、能燥（燥濕）、能堅（堅陰）。歸經(jīng)顯示處方中藥物入肺經(jīng)最多，其次是肝、脾、心，三者頻次相仿。其中使用頻次在10 次以上的有21 味中藥，主要包括補虛藥、活血化瘀藥、化痰止咳平喘藥、清熱藥、利水滲濕藥等數(shù)類中藥，使用頻次在前12位的中藥分別是黃芪、甘草、丹參、當(dāng)歸、川芎、黨參、麥冬、五味子、浙貝母、半夏、地龍。使用藥物種類中以補虛類，活血化瘀類和止咳平喘類為主，用藥方面寒溫并用，攻補兼施。其中補虛，有補氣、補陽、補陰、補血四種，其中補氣藥用的最多，黃芪、黨參、甘草、白術(shù)、人參、紅參主要以補肺脾之氣為主；補血以補血兼以活血的當(dāng)歸用的最多，其次是熟地，其外還有玉竹；而補陰藥主要有麥冬、沙參，二者主入肺經(jīng)，養(yǎng)肺經(jīng)之陰，清肺經(jīng)之熱。除此之外，活血化瘀藥為第二常用類，常用的藥物如丹參、川芎、當(dāng)歸、桃仁、紅花；第三常用類為化痰止咳平喘藥，各醫(yī)家最常用的是浙貝母、半夏、杏仁等；利水滲濕藥物主要是茯苓、薏苡仁；清熱藥最常要的藥物是黃芩、赤芍。故攻邪在處方中主要治則可以總結(jié)為活血化瘀、化痰通絡(luò)、清熱。

基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的方劑分析，得出前5位組合分別是黃芪-當(dāng)歸、黃芪-丹參、黃芪-甘草、黃芪-川芎、丹參-川芎，有丹參,置信度較高關(guān)聯(lián)規(guī)則是當(dāng)歸→黃芪、紅花→川芎、赤芍→川芎、莪術(shù)→黃芪可見益氣活血法為治療IPF 的主要治法，應(yīng)貫穿于IPF 治療的始終。將關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)展示圖分割，得到成四部分。首先是以黃芪為中心的輻射范圍一，黃芪-水蛭/地龍/莪術(shù)/桃仁，以用于益氣通絡(luò)化瘀；其二是以黃芪為中心的輻射范圍二，黃芪-半夏/浙貝母，以益氣化痰；其三是黃芪為中心的輻射范圍三，黃芪-黨參/甘草/五味子/麥冬/當(dāng)歸，以益氣養(yǎng)陰和血；其四是以黃芪為輻射中心的黃芪-丹參/川芎/赤芍/紅花，以益氣化瘀?；贙-means 聚類的組方規(guī)律分析其中6 個類方均包含黃芪，4個類方均包含丹參。且在方劑聚類分析圖中可見組5、組4 距離回歸曲線最近，其核心藥物組合的使用頻率最高。組4類方：黃芪，當(dāng)歸，川芎，五味子，丹參，地龍，桃仁，桔梗；組5 類方：黃芪，黨參，丹參，川芎，五味子，甘草，麥冬，浙貝母，兩方均使用了黃芪、丹參、川芎且與關(guān)聯(lián)展示圖基本重疊，體現(xiàn)了益氣活血、化痰通絡(luò)為IPF 的基本治法。望通過以上治療IPF的中醫(yī)藥用藥分析，可為臨床用藥提供一定的參考和依據(jù)。