熊小琴,王詩軒,李 菲

(1.南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院 a.腎內(nèi)科;b.血液病中心,江西省血液病臨床醫(yī)學(xué)研究中心,南昌 330006;2.南昌大學(xué)淋巴腫瘤疾病研究所,南昌 330006)

噬血細(xì)胞綜合征(hemophagocytic syndrome,HPS),又稱為噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥(hemophagocytic lymphohistiocytosis,HLH),是由自然殺傷細(xì)胞及細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞免疫功能受損,單核巨噬細(xì)胞過度活化產(chǎn)生細(xì)胞因子風(fēng)暴從而引發(fā)多器官高炎癥反應(yīng)的一組臨床綜合征。HPS可分為原發(fā)和繼發(fā)性兩大類。原發(fā)性HPS有明確的家族遺傳病史和(或)存在遺傳性的基因缺陷,多于兒童期發(fā)病。繼發(fā)性HPS也稱為獲得性HPS,可發(fā)生于任何年齡,常見繼發(fā)因素有感染、惡性腫瘤、風(fēng)濕免疫性疾病,非常罕見的繼發(fā)性病因如妊娠,在國際上偶有報道。由于妊娠期機體的特殊性,妊娠與HPS之間關(guān)系較復(fù)雜。在此,將發(fā)生于妊娠期及產(chǎn)褥期的HPS統(tǒng)稱為“妊娠期HPS”,將存在除妊娠外的其他病因/相關(guān)因素的妊娠期HPS定義為“妊娠合并HPS”;將不存在除妊娠外的其他病因/相關(guān)因素的妊娠期HPS定義為“妊娠相關(guān)HPS”。妊娠期HPS臨床表現(xiàn)復(fù)雜,起病后病情進展迅速,診斷和治療上的延誤會對孕婦和胎兒造成嚴(yán)重不良影響,甚至危及生命。本文通過對妊娠期HPS的診斷和治療等方面進行綜述,以期為妊娠期HPS的診療提供參考。

1 病因

妊娠合并HPS的病因多樣,感染是主要原因,EBV是感染的主要病原體,這與非妊娠HPS相似,其他病原體包括巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒、人類免疫缺陷病毒、細(xì)小病毒B19、結(jié)核芽孢桿菌、殘留胎盤小葉感染等。惡性腫瘤因素導(dǎo)致的妊娠合并HPS相對少見。自身免疫性疾病,如SLE、成人Still綜合征、自身免疫性溶血性貧血也是HPS的病因。Liu等[1]報道,81例妊娠期HPS患者中51例存在明確病因,其中33例(占41%)主要原因是感染,以EBV感染最多見,3例為惡性腫瘤,1例與基因突變相關(guān)。與非妊娠HPS不同的是,妊娠期HPS中很大部分病例找不到其他病因/相關(guān)因素,即妊娠相關(guān)HPS。對于這部分病例,妊娠或許是其發(fā)病的獨立病因。

2 發(fā)病機制

原發(fā)性HPS和繼發(fā)性HPS共同發(fā)病機制為NK細(xì)胞及CTL的細(xì)胞毒作用缺陷,機體不能終止抗原刺激,從而使免疫系統(tǒng)呈持續(xù)過度激活狀態(tài),形成細(xì)胞因子風(fēng)暴和高炎癥反應(yīng),最終導(dǎo)致發(fā)病?！凹?xì)胞因子風(fēng)暴”是其共同的病理生理基礎(chǔ)。引起妊娠期HPS的病理生理學(xué)尚不清楚,缺乏相關(guān)基礎(chǔ)研究。目前主要的觀點認(rèn)為當(dāng)有潛在遺傳背景的母體受到環(huán)境因素(藥物、紫外線、病毒感染等)影響和作用時,蛻膜免疫細(xì)胞可能產(chǎn)生異常應(yīng)答,可能導(dǎo)致HPS發(fā)生。Teng等[2]推測,妊娠期HPS的發(fā)病機制與先兆子癇類似,未成熟的胎盤將滋養(yǎng)層碎片(包括合胞滋養(yǎng)層成分、胎兒來源的可溶性RNA和DNA及細(xì)胞滋養(yǎng)層細(xì)胞)釋放到母體循環(huán)中,炎癥細(xì)胞大量激活,黏附聚集于血管,釋放大量炎癥因子,外周血TNF-γ、TFN-α、IL-6、IL-17水平顯著升高,產(chǎn)生嚴(yán)重的炎癥反應(yīng),而上述因子與HPS發(fā)病密切相關(guān)。與此同時,炎癥反應(yīng)的發(fā)生導(dǎo)致母胎界面免疫耐受平衡被打破,Th1/Th2免疫平衡由正常的Th2偏倚發(fā)展成Th1偏倚,Th17細(xì)胞增加,調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulartory T cell,Treg)表達(dá)下降,因而引發(fā)全身炎癥反應(yīng)和細(xì)胞因子風(fēng)暴,誘發(fā)HPS的發(fā)生。其次,正常妊娠時,胎盤-子宮界面的免疫細(xì)胞抑制非感染性炎性反應(yīng),對胎兒抗原形成免疫耐受,維持妊娠過程。此時,孕婦Th1/Th2平衡傾向Th2,Th2細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子促進滋養(yǎng)層細(xì)胞的生長入侵和內(nèi)膜容受性增強,保證母胎界面免疫抑制,保護胎兒,調(diào)節(jié)胎兒和胎盤發(fā)育[3]。同時,機體還可產(chǎn)生一系列具有維持免疫抑制的分子,包括吲哚胺2,3-脫氧酶IDO 133和吲哚胺2,3-脫氧酶IDO 134等,這些分子既作用于著床局部亦作用于全身,從而使整個孕期處于相對免疫抑制的狀態(tài),導(dǎo)致感染的風(fēng)險顯著增加[4]。研究發(fā)現(xiàn),整個妊娠過程中外周血NK細(xì)胞數(shù)量與功能低于非孕期婦女,產(chǎn)后NK細(xì)胞表達(dá)NKG2A上調(diào)導(dǎo)致細(xì)胞毒功能進一步減低,提示妊娠周期NK細(xì)胞數(shù)量與功能異常。部分病理妊娠孕婦的外周血低細(xì)胞毒性CD3-CD56brightNK細(xì)胞明顯升高,導(dǎo)致NK細(xì)胞功能降低。孕婦合并感染、自身免疫性疾病、腫瘤時,Th1細(xì)胞功能障礙導(dǎo)致細(xì)胞免疫功能缺陷,大量巨噬細(xì)胞因替代Th1細(xì)胞行使免疫功能而被動激活,而NK細(xì)胞殺傷靶細(xì)胞功能的降低進而引起細(xì)胞因子風(fēng)暴,從而模擬HPS的炎癥環(huán)境[5-7],進一步增加了妊娠合并HPS的發(fā)生風(fēng)險。

3 發(fā)病特點與臨床表現(xiàn)

孕產(chǎn)婦在妊娠的任何階段均可發(fā)生HPS,但絕大部分出現(xiàn)在妊娠中期(14～27周),其次是妊娠晚期(28～40周),且初產(chǎn)婦的發(fā)病率略高于經(jīng)產(chǎn)婦。此外,HPS增加了母親和胎兒發(fā)生并發(fā)癥的可能性,如先兆子癇、自然流產(chǎn)、產(chǎn)后出血、HELLP綜合征、妊娠糖尿病、胎兒窘迫、宮內(nèi)生長遲緩、小于胎齡兒(small for gestational age infant,SGA)、早產(chǎn)、胎兒死亡等[1,8]。

妊娠期HPS患者缺乏特異性臨床表現(xiàn),主要有以下初始癥狀:發(fā)熱,肝脾腫大、黃疸、呼吸道癥狀(包括咳嗽、咳痰、咽痛)、疲勞、淋巴結(jié)病、瘙癢性皮疹、惡心/嘔吐、漿膜腔積液(包括胸腔、腹腔、盆腔)、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(包括頭暈、頭痛)、下肢水腫等[9-10]。其中持續(xù)或間斷性高熱幾乎是所有妊娠期HPS患者初始癥狀之一,其次最多見的是肝脾腫大,血象進行性下降及肝酶升高往往在疾病早期出現(xiàn)[10]。

4 診斷

目前尚無針對妊娠期HPS的通用診斷標(biāo)準(zhǔn),其診斷仍沿用目前唯一國際公認(rèn)并納入國際共識及中國專家共識的HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]。符合以下兩條標(biāo)準(zhǔn)中任何一條時可診斷HLH。(1)分子診斷符合HLH:目前已知HLH相關(guān)致病基因,如PRFI、UNC13D、STX11、STXBP2、Rab27a、LYST、SH2D1A、BIRC4、ITK、AP3β1、MAGT1、CD27等發(fā)現(xiàn)病理性突變。(2)符合以下8條指標(biāo)中的5條:①發(fā)熱:體溫>38.5℃,持續(xù)>7d;②脾大;③血細(xì)胞減少(累及外周血兩系或三系):血紅蛋白<90g/L,血小板<100×109/L,中性粒細(xì)胞<1.0×109/L且非骨髓造血功能減低所致;④高三酰甘油血癥和(或)低纖維蛋白原血癥:三酰甘油>3mmol/L或高于同年齡的3個標(biāo)準(zhǔn)差,纖維蛋白原<1.5g/L或低于同年齡的3個標(biāo)準(zhǔn)差;⑤在骨髓、脾臟、肝臟或淋巴結(jié)組織找到噬血細(xì)胞;⑥血清鐵蛋白升高:鐵蛋白≥500μg/L;⑦NK細(xì)胞活性降低或缺如;⑧sCD25(可溶性白細(xì)胞介素-2受體)升高:sCD25≥2400IU/mL或sCD25≥6400pg/mL。然而,該標(biāo)準(zhǔn)主要在兒童及成人人群中制定,并未在妊娠患者中得到廣泛驗證。此外,Fardet等[12]通過了一項多中心回顧性研究提出了一個評分系統(tǒng)(稱為Hscore)用于評估患者發(fā)生HPS的風(fēng)險;該評分系統(tǒng)主要通過以下9個指標(biāo)進行評估:(1)潛在的免疫抑制;(2)發(fā)熱;(3)肝脾腫大;(4)甘油三酯升高;(5)血清鐵蛋白水平;(6)谷丙轉(zhuǎn)氨酶/谷草轉(zhuǎn)氨酶水平;(7)纖維蛋白與水平;(8)血細(xì)胞減少;(9)骨髓噬血現(xiàn)象。采用logistic回歸計算分?jǐn)?shù),總分337分,分?jǐn)?shù)越高,表明發(fā)生HPS的風(fēng)險越大。Debaugnies等[13]在一項回顧性隊列分析中將Hscore與HLH-2004診斷效能進行比較,提出Hscore對于HPS的識別更具優(yōu)勢。部分病例報告提示結(jié)合兩種診斷模式能進一步提高妊娠期HPS的診斷率[14]。因此,對于懷疑妊娠期HPS但未達(dá)到HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者,推薦同時使用Hscore和HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)對患者進行診斷評估,提高妊娠期HPS早期確診率。此外,IL-2、TNF-α在妊娠期下降但在HPS患者中有所上升,因此,相關(guān)細(xì)胞因子可為妊娠期HPS的臨床診斷提供新的依據(jù)。

5 鑒別診斷

妊娠期HPS患者癥狀表現(xiàn)多樣且較不典型,需與下列疾病相鑒別:(1)HELLP綜合征主要表現(xiàn)為溶血、肝酶升高和血小板減少,該病患者通常無發(fā)熱和噬血現(xiàn)象,且在分娩后幾天內(nèi)其癥狀便可消退;(2)妊娠期急性脂肪肝((acute fatty liver of pregnancy,AFLP),本病多發(fā)生于孕后期(妊娠30周后),以初產(chǎn)婦多見,起病初期主要為消化道癥狀,如惡心、嘔吐、上腹痛,后逐漸出現(xiàn)黃疸,疾病進展迅速,彩超提示肝臟可呈“雪花狀”,大部分患者及時終止妊娠后可自愈。(3)溶血性尿毒素綜合征(heomlytic uremic syndrome,HUS),該病常局限于產(chǎn)后發(fā)生,且首發(fā)癥狀往往為腎功能衰竭。(4)血栓性血小板減少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura,TTP),該病除具有發(fā)熱、兩系減少、黃疸等表現(xiàn),通常還伴有神經(jīng)癥狀,如視覺損傷、癲癇和失語癥等,但無噬血現(xiàn)象及血清鐵蛋白升高[15-16]。

6 治療

妊娠期HPS患者的治療:(1)對癥支持治療;(2)盡快控制炎癥因子風(fēng)暴,阻止病情進展;(3)針對其原發(fā)病因進行治療,預(yù)防疾病復(fù)發(fā);(4)需產(chǎn)科治療及適時終止妊娠。

6.1 對癥支持治療 在妊娠狀態(tài)及高細(xì)胞因子風(fēng)暴共同作用下,常會出現(xiàn)三系減少,肝酶及膽紅素升高,凝血功能異常等表現(xiàn),導(dǎo)致孕婦病情危重?？捎枰暂斪⒀破?同時給予護肝、退黃、糾正凝血功能,維持水、電解質(zhì)平衡等強力支持治療,警惕出現(xiàn)休克及器官衰竭。

6.2 抗HPS治療 目前廣泛應(yīng)用的標(biāo)準(zhǔn)化治療方案HLH-1994[17]或HLH-2004方案[11]主要針對非妊娠HPS患者,但妊娠期HPS尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方案。一項對11例圍產(chǎn)期HPS患者的臨床診療回顧分析提示,9例患者均在妊娠終止后開始接受HLH—94/04方案治療,1例使用單藥激素,1例使用糖皮質(zhì)激素+氟達(dá)拉濱。其中7例患者初始治療后達(dá)到完全緩解(complete remission,CR)/部分緩解(partial remission,PR);1例初始治療未緩解(non-remission,NR),接受DEP方案挽救治療后達(dá)到PR[18]。根據(jù)現(xiàn)有病例報道,大劑量糖皮質(zhì)激素治療是妊娠期間最常見治療方法,美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)將其歸為C類,表明其對胎兒是安全的。Liu等[8]報道的40例妊娠期HPS病例中有38例(占95%)使用糖皮質(zhì)激素治療,且有7例妊娠期HPS患者僅使用糖皮質(zhì)激素治療獲得緩解的案例。地塞米松能跨越血腦屏障,對于神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)突出的患者,建議使用地塞米松治療。妊娠期應(yīng)用高劑量免疫球蛋白治療HPS可改善臨床預(yù)后。依托泊苷是一種細(xì)胞周期特異性抗腫瘤藥物,也是HLH-94和HLH-04治療方案中的核心化療藥物;考慮到其可能對胎兒存在毒性和嚴(yán)重的骨髓抑制作用,且被FDA歸為D類,因此在妊娠期HPS治療中的應(yīng)用有限。Song等[19]一項多中心回顧研究表明,對皮質(zhì)類固醇及靜脈注射免疫球蛋白無效的妊娠期HPS患者換用依托泊苷,并未造成胎兒先天性畸形,所以在妊娠中晚期使用較為安全。然而,有研究顯示,依托泊苷對小鼠胎兒卵巢發(fā)育有潛在的不良影響。因此,如何在孕婦中使用依托泊苷,需權(quán)衡藥物給母體帶來的益處以及對胎兒可能造成的潛在不良反應(yīng)之間的利弊。環(huán)孢素A也是一種對妊娠期HPS患者安全有效的治療藥物,尤其適用于對糖皮質(zhì)激素治療無效的妊娠期HPS患者,FAD將其歸為C類。此外,近年國內(nèi)外陸續(xù)有使用JAK1/2抑制劑蘆可替尼(ruxolitinib)治療HPS的病例報道。王綺等[20]報道了1例妊娠合并淋巴瘤繼發(fā)HPS患者使用甲潑尼龍治療效果欠佳,采用CHOPE+蘆可替尼方案治療成功的病例。Wang等[21]報道依托泊苷聯(lián)合蘆可替尼治療妊娠期難治性HPS成功的病例。蘆可替尼能否成為妊娠期HPS患者的一線治療藥物還需更多臨床研究進一步證實。

6.3 病因治療 妊娠合并HPS病因復(fù)雜多樣,控制急性炎癥后,應(yīng)針對其病因?qū)W進行治療。如淋巴瘤相關(guān)HPS患者可選擇相應(yīng)化療方案治療;存在HSV感染的HPS患者可使用阿昔洛韋抗病毒治療;HIV感染者則可給予HAART方案治療。有報道,2例患者初始治療無效后篩查病因,考慮結(jié)核病診斷明確,予以抗結(jié)核治療后患者獲得長期生存[19,22]。此外,繼發(fā)于風(fēng)濕免疫性疾病,如系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)、全身性幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(systemic juvenile idiopathic arthritis,sJIA)、成人斯蒂爾病、川崎病等的HPS又稱為巨噬細(xì)胞活化綜合征(macrophage activation syndrome,MAS),其一線治療方案為大劑量激素,效果不佳時可加用環(huán)孢素A,對于激素及環(huán)孢素A耐藥的患者則可選擇依托泊苷。另外,靶向治療如IL-1受體拮抗劑也逐漸成為新的治療手段[23]。對于危重型MAS患者,血漿置換可通過快速去除促炎細(xì)胞因子和激活的炎癥細(xì)胞達(dá)到一定療效[24],但尚缺乏大規(guī)模循證證據(jù)。

6.4 終止妊娠時機及產(chǎn)科治療 目前妊娠期HPS患者是否需盡快終止妊娠仍存爭議,有報道稱妊娠期HPS患者在發(fā)病早期終止妊娠后仍因相關(guān)并發(fā)癥進展而死亡。但也有部分病例報道提示患者在自然流產(chǎn)或及時終止妊娠后可獲得完全緩解,并且長期存活[25]。雖然尚未有足夠證據(jù)表明終止妊娠有利于HPS的緩解,但如果妊娠期HPS患者接受藥物治療效果不佳且出現(xiàn)疾病進展,應(yīng)考慮及時終止妊娠。當(dāng)然,是否終止妊娠需綜合考慮多種因素,如胎齡、母體狀況、胎兒狀態(tài)、是否合并其他產(chǎn)科并發(fā)癥等。就孕婦而言,繼續(xù)妊娠可能會加重病情,且限制治療藥物的使用;而在高細(xì)胞因子狀態(tài)下終止妊娠可能增加產(chǎn)后并發(fā)癥風(fēng)險;從胎兒角度來看,繼續(xù)妊娠風(fēng)險極大,需密切監(jiān)測胎兒狀態(tài)。終止妊娠的處理需遵守以下原則:若HPS發(fā)生在妊娠前3個月,需優(yōu)先考慮母體健康狀況,此時胎兒存活可能性較小,需及時終止妊娠;發(fā)生于妊娠中期,孕婦及胎兒的結(jié)局取決于HPS的病因、對治療的反應(yīng),此時應(yīng)綜合考慮母體狀況和胎兒狀態(tài)決定是否終止妊娠;妊娠晚期胎兒存活率較高,在抗HPS治療的基礎(chǔ)上同時予以促胎肺成熟,并將剖宮產(chǎn)作為首選終止妊娠的措施。

7 預(yù)后

妊娠期HPS發(fā)病率低,缺乏流行病學(xué)數(shù)據(jù)。Liu等[8]研究表明,妊娠期HPS母體和胎兒死亡率分別為27.5%(11/40)和35%(14/40)。Liu等[1]回顧性研究顯示,孕產(chǎn)婦和胎兒死亡率分別高達(dá)22%(17/77)和40%(25/62);提示妊娠期HPS預(yù)后不良。此外,孕婦預(yù)后也取決于HPS的病因,家族性HPS孕婦未經(jīng)治療中位生存時間約2個月。王昭等報道了11例圍產(chǎn)期HPS患者,其中妊娠期發(fā)病5例,產(chǎn)后發(fā)病6例。最終2例死亡。死亡患者均存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累。既往研究提示中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累為HPS的預(yù)后不良因素,所以妊娠期HPS如出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累則預(yù)后極差。

8 小結(jié)

綜上所述,妊娠期HPS是一種罕見且進展迅速的致命性疾病。其病因復(fù)雜多樣,甚至妊娠本身也可能是致病因素;及時識別相關(guān)臨床表現(xiàn)、早期診斷并盡早開展治療對改善預(yù)后非常關(guān)鍵。目前最常用治療方式是大劑量糖皮質(zhì)激素;在產(chǎn)科處理上需結(jié)合孕產(chǎn)婦及胎兒情況決定妊娠結(jié)局。未來仍需通過大樣本病例研究進一步優(yōu)化治療方案,降低孕產(chǎn)婦病死率。