楚人杰，張彥武

(鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院 乳腺外科，河南 鄭州 450052)

乳腺癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤[1]，其中約有80%患者表現(xiàn)為雌激素受體(estrogen receptor，ER)陽(yáng)性。這類(lèi)患者對(duì)化療并不敏感，因此對(duì)于局部晚期ER+乳腺癌患者，采用傳統(tǒng)新輔助化療，術(shù)前降期效果遠(yuǎn)不如其他類(lèi)型乳腺癌[2]。內(nèi)分泌治療是ER+乳腺癌的另一種治療方案，它可以通過(guò)阻斷雌激素誘導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄，使癌細(xì)胞消退，達(dá)到與化療相似的效果，并且副作用更小[3]。但在新輔助治療階段，它不僅起效時(shí)間要至少4個(gè)月，而且對(duì)于絕經(jīng)前或高侵襲性(Ki-67≥20%)乳腺癌患者，新輔助內(nèi)分泌治療的臨床反應(yīng)率明顯低于新輔助化療[4-5]。因此，各大指南也不推薦新輔助內(nèi)分泌治療作為一線(xiàn)治療方案[6]。為了進(jìn)一步改善ER+乳腺癌患者的術(shù)后病理結(jié)局，一些研究人員對(duì)新輔助化療聯(lián)合新輔助內(nèi)分泌治療進(jìn)行探索。

傳統(tǒng)觀念認(rèn)為化療應(yīng)序貫內(nèi)分泌治療，以避免兩種藥物之間的拮抗反應(yīng)[7]，削減藥物療效。但部分研究人員認(rèn)為，體外實(shí)驗(yàn)并不能代替臨床效果，利用新輔助化療聯(lián)合內(nèi)分泌治療，也許可以通過(guò)強(qiáng)化治療達(dá)到快速降期的目的。為此，ANZ 1401 ELIMINATE(91MO)試驗(yàn)納入ER+/Her2-乳腺癌患者，探究了新輔助化療聯(lián)合來(lái)曲唑(未絕經(jīng)加戈舍瑞林)的降期效果，從主要終點(diǎn)來(lái)看聯(lián)合治療組有24%患者降期至病理分期0或 IA，雖低于45%的預(yù)期目標(biāo)，但略?xún)?yōu)于單純化療組的20%[8]。次要終點(diǎn)：聯(lián)合組的pCR率、ypN0、殘余癌癥負(fù)擔(dān)0/1，均優(yōu)于單純化療組。該結(jié)論提示，新輔助聯(lián)合治療在降低腫瘤負(fù)荷方面，似乎比單純化療更有優(yōu)勢(shì)。為了進(jìn)一步明確新輔助化療聯(lián)合內(nèi)分泌治療的臨床療效，并探究該方案的適宜人群，本研究將圍繞月經(jīng)狀態(tài)以及Ki-67指數(shù)兩方面論述該治療方案的臨床研究進(jìn)展。

1 絕經(jīng)前后新輔助化療聯(lián)合新輔助內(nèi)分泌治療效果的研究

乳腺癌的發(fā)生發(fā)展與雌激素密切相關(guān)，尤其對(duì)于ER陽(yáng)性和小葉型乳腺癌，比ER陰性和導(dǎo)管型癌對(duì)卵巢激素更加敏感[9]。研究表明，月經(jīng)狀態(tài)不僅影響雌激素水平的改變，更會(huì)影響乳腺癌的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)以及乳腺癌治療的選擇和效果[9-10]。因此，本研究考慮從絕經(jīng)前后兩組人群入手，分析新輔助化療聯(lián)合新輔助內(nèi)分泌治療的臨床效果。

1.1 絕經(jīng)前后輔助聯(lián)合治療效果的研究SWOG8814研究最早表明，對(duì)于絕經(jīng)后ER+乳腺癌患者輔助化療序貫他莫昔芬的6 a無(wú)病生存期(disease-free survival，DFS)明顯優(yōu)于聯(lián)合治療(P=0.03)[11-12]。但在隨后GEICAM 9401研究[13]中卻發(fā)現(xiàn)化療聯(lián)合/序貫內(nèi)分泌治療的5 a DFS并無(wú)明顯差異(P=0.43)。因?yàn)镋R+乳腺癌患者5～10 a后，仍有復(fù)發(fā)高峰[14]。為了更進(jìn)一步對(duì)比兩種治療方案的遠(yuǎn)期生存預(yù)后，SWOG S8814研究后續(xù)公布了10 a隨訪結(jié)果，發(fā)現(xiàn)序貫治療的DFS(60%和53%)及存活期(overall survival，OS)(68%和62%)略高于聯(lián)合組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[14]。一項(xiàng)近2 000例研究樣本的meta分析同樣表示對(duì)于絕經(jīng)后ER+乳腺癌患者，兩種治療方案在DFS和OS上并無(wú)明顯差別[15]。這些早期對(duì)化療與內(nèi)分泌聯(lián)合治療的研究，已經(jīng)對(duì)化療序貫內(nèi)分泌治療的傳統(tǒng)觀念產(chǎn)生了疑問(wèn)。

對(duì)于絕經(jīng)前患者，除了對(duì)生存獲益的研究外，也要考慮生殖功能的保留。POEMS等研究均已說(shuō)明，促性腺激素釋放激素類(lèi)似物(gonadotropin-releasing hormone analogues， GnRH-a)與化療聯(lián)用具有保護(hù)卵巢的作用[16]。而在SOFT&TEXT中進(jìn)一步證實(shí)了該方案與預(yù)后的關(guān)系，SOFT部分探究了化療序貫GnRH-a聯(lián)合他莫昔芬或依西美坦的療效，而TEXT則部分研究了化療同步上述內(nèi)分泌治療，兩項(xiàng)研究隨訪5 a及8 a的DFS均無(wú)明顯差異，隨后研究者們還進(jìn)行了一項(xiàng)探索性的對(duì)比分析，發(fā)現(xiàn)兩種治療方案在40歲前后兩組人群中的臨床療效也無(wú)顯著差異[17-19]。但在GONO-MIG研究中，卻可以明顯觀察到隨著年齡的增長(zhǎng)，序貫組比聯(lián)合組的死亡風(fēng)險(xiǎn)比有下降趨勢(shì)(P=0.015)[20]，這表明在年輕患者中，聯(lián)合治療可能比序貫治療更有效。同樣，SWOG S1007研究也顯示，對(duì)于絕經(jīng)前、復(fù)發(fā)評(píng)分≤25分、有1～3個(gè)淋巴結(jié)陽(yáng)性乳腺癌患者可以通過(guò)聯(lián)合治療獲得生存獲益，但對(duì)絕經(jīng)后的患者沒(méi)有任何益處[21]。2019年一項(xiàng)大型薈萃分析，更是對(duì)37項(xiàng)研究綜合分析，認(rèn)為ER+乳腺癌的輔助治療中，化療序貫/同步內(nèi)分泌治療顯示出相同的療效；尤其對(duì)于絕經(jīng)前女性，同步要優(yōu)于序貫[22]。

1.2 絕經(jīng)前后新輔助治療效果的研究輔助階段對(duì)化療與內(nèi)分泌聯(lián)合治療的探索成果，為新輔助階段提供了線(xiàn)索。尤其對(duì)于絕經(jīng)前乳腺癌患者的治療，聯(lián)合治療顯示出了一定的優(yōu)勢(shì)。目前國(guó)內(nèi)外已認(rèn)可的觀念是，對(duì)于絕經(jīng)前乳腺癌患者，如果考慮卵巢保護(hù)，推薦GnRH-a同步化療，并不影響患者的生存獲益[23]。

Torrisi等[24]針對(duì)絕經(jīng)前、局部晚期ER+乳腺癌患者，研究了新輔助聯(lián)合治療與單獨(dú)化療的生存差異，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組5 a DFS遠(yuǎn)高于化療組(P=0.005)，并且聯(lián)合治療組對(duì)Ki-67的抑制也更明顯(P=0.003)。也有研究表示在新輔助階段僅使用GnRH-a聯(lián)合化療，也能獲得更好的臨床獲益[25]。結(jié)合輔助治療的相關(guān)研究，提示絕經(jīng)前患者似乎是新輔聯(lián)合治療的潛在獲益人群，但新輔助聯(lián)合治療的長(zhǎng)期生存獲益數(shù)據(jù)較少，還需要更多的臨床證據(jù)支持。

對(duì)于絕經(jīng)后輔助聯(lián)合治療方案可行性目前存在爭(zhēng)議，研究人員進(jìn)一步探索了該方案在新輔助治療階段的療效。Watanabe等[26]及Mohammadianpanah等[27]的研究均認(rèn)為新輔助化療聯(lián)合內(nèi)分泌治療的病理完全緩解率(pathological compete response，pCR)要優(yōu)于單純化療，尤其是后者，化療聯(lián)合來(lái)曲唑的pCR率為31.25%，遠(yuǎn)高于單純化療的10.00%(P=0.04)。但Mohammadianpanah等[27]的實(shí)驗(yàn)中，ER+乳腺癌患者僅占62%，因此利用該數(shù)據(jù)做出的判斷并不準(zhǔn)確。Nakayama等[28]也對(duì)比了新輔助聯(lián)合治療與單純新輔助內(nèi)分泌治療之間的差異，雖然可以觀測(cè)到聯(lián)合治療組能明顯縮小腫瘤大小(P=0.0181)，但在主要研究終點(diǎn)客觀緩解率(objective remission rate，ORR)上無(wú)明顯改善，并且在該研究中聯(lián)合治療的≥3級(jí)不良反應(yīng)比單純內(nèi)分泌治療(阿那曲唑)更常見(jiàn)(17.2%vs0%)。一項(xiàng)mate分析，將新輔助聯(lián)合治療的患者與接受單種藥物治療的患者相比，也表示pCR率及ORR率均沒(méi)有明顯改善[29]。因此，結(jié)合輔助治療階段的研究成果，認(rèn)為新輔助聯(lián)合治療在絕經(jīng)后患者的臨床表現(xiàn)相比較其他單一治療方案優(yōu)勢(shì)并不明顯，在不良反應(yīng)上，也多于單純內(nèi)分泌治療。就目前臨床證據(jù)來(lái)看，絕經(jīng)后患者不是聯(lián)合治療方案的適宜人群。

2 Ki-67指數(shù)在新輔助化療聯(lián)合新輔助內(nèi)分泌治療的研究

Ki-67作為判斷細(xì)胞增殖的標(biāo)志物，大量研究證實(shí)，Ki-67指數(shù)的基線(xiàn)水平和變化幅度與ER+乳腺癌患者的預(yù)后有明顯相關(guān)性[30]。Matsunuma等[31]將Ki-67≥14%、ER陽(yáng)性、Her2陰性乳腺癌患者，隨機(jī)分為單純化療或化療聯(lián)合阿那曲唑(未絕經(jīng)聯(lián)用亮丙瑞林)，結(jié)果顯示化療組和聯(lián)合組的pCR率及ORR率相當(dāng)。因此，作者認(rèn)為對(duì)于Luminal B型乳腺癌患者使用聯(lián)合治療毫無(wú)意義。但Generali等[32]利用模型預(yù)測(cè)將192例接受他莫昔芬聯(lián)合蒽環(huán)類(lèi)治療的患者的pCR率與新輔助化療的預(yù)期pCR率進(jìn)行比較，認(rèn)為聯(lián)合治療在HR+/Her2-/Ki-67>20%這類(lèi)患者(pCR=22%)可獲得pCR上的受益，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.14)。但由于該研究未設(shè)置對(duì)照組，需要更有力的前瞻性證據(jù)證實(shí)上述結(jié)論。

Sato等[33-34]的研究對(duì)象為ER陽(yáng)性、Her2陰性、分期為Ⅰ～Ⅲ期、Ki-67≤30%的浸潤(rùn)性乳腺癌患者，在2018、2019年分別發(fā)表的兩項(xiàng)研究中，根據(jù)患者治療期間的病情緩解情況，對(duì)使用內(nèi)分泌治療的患者進(jìn)行分流，繼續(xù)依西美坦治療或者是使用化療聯(lián)合內(nèi)分泌治療，該研究數(shù)據(jù)表明，在依西美坦效果不佳的情況下，使用聯(lián)合治療會(huì)明顯提高ORR(P=0.02)。但也發(fā)現(xiàn)使用聯(lián)合治療中≥3級(jí)的不良反應(yīng)要多于單純內(nèi)分泌治療(53%比8%)。并且兩項(xiàng)研究聯(lián)合表明，治療前 Ki-67<14%的患者適用于單純內(nèi)分泌治療，而基線(xiàn)Ki-67≥14%的患者更有可能改用聯(lián)合治療。因此，基于這兩項(xiàng)研究結(jié)果，Sato指出Ki-67指數(shù)可作為ER+乳腺癌新輔助治療臨床決策制定的潛在預(yù)測(cè)標(biāo)志物。同樣在CBCSG-036研究中證實(shí)，對(duì)ER+/HER2-乳腺癌的新輔助治療中，化療聯(lián)合來(lái)內(nèi)分泌治療的ORR高于單純化療組(84.8%比72.6%)(P=0.019)[35]。尤其對(duì)于基線(xiàn)Ki-67>20%的患者從NCET中獲得了更顯著的臨床緩解率(91.2%比68.7%)(P=0.001)和更大的2 a PFS益處(91.5%比76.5%)(P=0 .058)。綜合上述研究，認(rèn)為對(duì)于高Ki-67指數(shù)ER+乳腺癌患者，新輔助化療聯(lián)合內(nèi)分泌治療可能更優(yōu)于單一治療方案，但Ki-67的最佳截?cái)嘀狄恢睕](méi)有明確定義，值得更深入地去探究。

3 總結(jié)和展望

在大力發(fā)展精準(zhǔn)醫(yī)療的當(dāng)下，單一的化療或內(nèi)分泌治療已經(jīng)難以給ER+乳腺癌患者帶來(lái)更有效的生存獲益，為了更大限度利用藥物治療、縮小腫瘤，大量臨床試驗(yàn)探索了多種的臨床用藥方案，例如利用節(jié)拍化療聯(lián)合內(nèi)分泌治療獲得更長(zhǎng)期的生存獲益，利用氟維司群與化療的聯(lián)用逆轉(zhuǎn)化療耐藥作用[7]，通過(guò)Ki-67指數(shù)的變化指導(dǎo)化療聯(lián)合內(nèi)分泌治療的適宜人群等等。然而，多樣的數(shù)據(jù)資源也為指導(dǎo)臨床用藥帶來(lái)了困擾，如何篩選適宜人群及合理搭配用藥方案，避免過(guò)度醫(yī)療，成為新輔助化療聯(lián)合內(nèi)分泌治療的下一個(gè)問(wèn)題所在。在本文中發(fā)現(xiàn)，對(duì)于絕經(jīng)前和高Ki-67指數(shù)的ER+乳腺癌，可以通過(guò)新輔助化療聯(lián)合內(nèi)分泌治療達(dá)到術(shù)前強(qiáng)化治療、快速降期的目的。但目前關(guān)于新輔助階段的長(zhǎng)期預(yù)后數(shù)據(jù)較少，希望未來(lái)有證據(jù)級(jí)別更高、更長(zhǎng)期的隨訪數(shù)據(jù)來(lái)證實(shí)該方案的臨床療效。