劉艷麗 李 靜△ 李滄友 馬文霞 楊小明

1.滄州市第三醫(yī)院供應(yīng)科 (河北 滄州，061000) 2.滄州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院肝病二科

慢加急性肝衰竭(ACLF)是一種在慢性肝病基礎(chǔ)上，由乙型肝炎病毒等多種誘因所致的急性肝功能損傷，通常會導(dǎo)致單個或多個器官衰竭，具有起病急、進(jìn)展迅速、治療難度大及病死率高等顯著特點(diǎn)[1，2]。據(jù)數(shù)據(jù)調(diào)查顯示，ACLF現(xiàn)已成為我國肝衰竭最主要的類型，同時也是肝硬化、慢性肝病患者常見的并發(fā)癥[3]。迄今為止，臨床上針對此類疾病的治療手段主要包括內(nèi)科綜合治療、肝移植及人工肝治療等，病情一旦惡化至晚期，患者的病死風(fēng)險將顯著提升。目前尚無特效藥物可有效治療肝衰竭，經(jīng)濟(jì)條件尚可的患者可選擇人工肝和肝移植術(shù)進(jìn)行治療，其中人工肝血漿置換(PE)模式或PE聯(lián)合濾過治療對血漿需求量較大，且臨床療效并不確切，對疾病預(yù)后的改善效果并不顯著，在肝衰竭患者中的應(yīng)用較為局限[4]。肝移植手術(shù)因肝源匱乏、價格昂貴等缺點(diǎn)在臨床的應(yīng)用較為局限。雙重血漿分子吸附(DPMAS)指的是一種利用血漿分離器持續(xù)分離血漿，使分離后的血漿進(jìn)入特異性膽紅素吸附器和樹脂吸附器進(jìn)行吸附，而后再通過靜脈通路返回人體內(nèi)的模式。兩種吸附劑聯(lián)合應(yīng)用可在治療過程中最大程度地吸附炎性遞質(zhì)、細(xì)胞因子、內(nèi)毒素、TBil，同時活化補(bǔ)體，可顯著提高早期肝衰竭患者的救治水平。大量臨床證據(jù)顯示，中醫(yī)藥對ACLF的防治效果較好，可顯著增強(qiáng)肝臟免疫功能，可有效調(diào)節(jié)細(xì)胞因子水平，改善肝衰竭患者的預(yù)后[5,6]。本研究以我院于2019年5月至2021年5月收治120例乙型肝炎慢加急性/亞急性肝衰竭并接受人工肝治療的早期肝衰竭為研究對象，中醫(yī)辨證運(yùn)用重肝湯劑進(jìn)行中西醫(yī)聯(lián)合治療，旨在為此類患者的臨床治療提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2019年 5月至2021年5月我院收治的乙型肝炎慢加急性/亞急性肝衰竭并接受人工肝治療的早期肝衰竭120例，經(jīng)隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，研究組患者60例，男40例，女20例，年齡23～69歲，平均(46.27±8.73)歲；對照組患者60例，男49例，女11例，年齡24～71歲，平均(47.28±9.23)歲。兩組患者的性別、年齡、治療前肝功能指標(biāo)、細(xì)胞因子水平及MELD評分等一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。所有患者均知曉該研究方案且簽署知情同意書，該方案通過我院倫理委員會的批準(zhǔn)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①入組患者均明確診斷為早期肝衰竭患者，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《肝衰竭診治指南(2018年版)》中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)；②無活動性出血或出血穩(wěn)定超過7 d；③未合并慢性腎臟疾??；④無家族遺傳性肝病史；⑤臨床資料完整，依從性良好。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并精神障礙者；②合并惡性腫瘤者；③合并嚴(yán)重心血管疾病者；④合并其他肝炎病毒或HIV感染、藥物性肝病、酒精性肝病及自身免疫性肝病者；⑤拒絕配合者。

1.3 研究方法 所有研究對象均接受護(hù)肝藥物退黃降酶對癥治療、能量支持及核苷類藥物抗病毒治療等常規(guī)內(nèi)科綜合治療。對照組患者為單純PE，應(yīng)用WLFHY-500偉力血液凈化裝置進(jìn)行治療，首次治療留置靜脈單針雙腔導(dǎo)管[巴德醫(yī)療科技(上海)有限公司，11.5 cm×13.5 cm]。PE模式：采用WLFHY-500偉力血液凈化裝置，置換血漿量為2 200～2 800 ml，血流速度為90～120 ml/min，血漿分離速度25～28 ml/min，補(bǔ)充同等量的新鮮冰凍血漿，持續(xù)治療約2.5 h。對照組平均每人治療2～5(3.51±0.89)次。治療前給予地塞米松5 mg，葡萄糖酸鈣1 g預(yù)防血漿過敏，并根據(jù)患者的凝血功能調(diào)整體外肝素劑量進(jìn)行抗凝治療，密切監(jiān)測患者的生命體征及病情變化。

研究組患者予以重肝湯劑聯(lián)合組合型人工肝，即半量PE聯(lián)合DPMAS。本組組合型人工肝治療次數(shù)為平均每人治療2～5(3.46±1.03)次。收集患者入院時癥狀評分和舌苔、舌質(zhì)、舌象等中醫(yī)證候信息，通過聚類分析將其疾病癥候特點(diǎn)進(jìn)行歸納。DPMAS模式：先將血漿分離器與陰離子膽紅素吸附柱(珠海健帆，BS330)及HA 樹脂血液灌流器(珠海健帆，HA330-Ⅱ)串聯(lián)，后進(jìn)行血漿吸附，血漿治療量為6 L，同時利用血泵回收吸附柱中的血漿，留下血漿分離器繼續(xù)進(jìn)行PE，置換量1 000～1 500 ml，補(bǔ)充液為同等量新鮮冰凍血漿，治療時間≥3 h。該組患者共治療192例次，平均3.2例次。再結(jié)合患者臨床癥狀，根據(jù)中藥的辨證施治，給予治療組患者重肝湯劑1～3號治療。①肝膽濕熱證。臨床癥狀表現(xiàn)為口干、苦，納呆，惡心，脘腹痞滿，身目俱黃，大便秘結(jié)，小便黃赤，周身乏力，舌紅苔黃膩，脈弦滑數(shù)。以清熱利濕為治則，應(yīng)用重肝湯劑1號龍膽瀉肝湯加減治療，方藥組成如下：甘草6 g，龍膽草、黃芩、梔子、澤瀉、柴胡各12 g，當(dāng)歸、車前子各15 g，金錢草18 g，赤芍30 g，茵陳36 g。②脾虛血瘀，水濕內(nèi)停證。臨床癥狀表現(xiàn)為納呆，腹脹，下肢水腫，四肢乏力，面色晦暗，血痣，手掌赤痕，舌暗淡胖，苔膩，脈弦滑或澀。以益氣健脾，活血軟堅(jiān)，祛濕利水為治則，應(yīng)用重肝湯劑2號四君子湯加五苓散加減治療，組方如下：莪術(shù)、桂枝各9 g，西洋參、山藥各12 g，白術(shù)、當(dāng)歸、鱉甲、白芍、澤瀉、車前子各15 g，黃芪18 g，大腹皮24 g，茵陳、茯苓、茵陳各30 g。③肝胃不和，胃失和降證。臨床癥狀表現(xiàn)腹脹痞滿，胸悶，脅肋脹滿不舒，納差，乏力，胃脘痛，噯氣，腸鳴便溏，舌淡紅苔薄白，脈弦。以疏肝理氣，健脾和胃，除滿消積為基本治則，使用重肝湯劑3號柴胡舒肝散加減治療。方藥組成如下：砂仁5 g，甘草、沉香各6 g，藿香、桂枝、佩蘭各9 g，柴胡、枳殼、白術(shù)、萊菔子、清半夏各12 g，黨參、郁金、香附、炒雞內(nèi)金、佛手、白芍各15 g，丹參18 g，茯苓24 g。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 臨床療效評價 以治療12周為時間節(jié)點(diǎn)，分析患者的近期療效，療效評價標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)[7]。治愈：臨床癥狀消失，肝功能指標(biāo)及細(xì)胞因子水平恢復(fù)至正常水平；顯效：臨床癥狀顯著緩解，TBil、AST及ALT降幅>50%，穩(wěn)定時間>2周，波動不明顯者；有效：臨床癥狀有所改善，TBil、ALT、AST水平降幅>25%，穩(wěn)定時間不少于2周，無顯著波動者；無效：臨床癥狀無改善，病情加重甚至死亡。

1.4.2 肝功能指標(biāo)、INR值及細(xì)胞因子檢測 分別于患者治療前及治療3 d后次日清晨采集其空腹肘靜脈血，采用全AU5800自動生化儀(美國Beckman公司)檢測TBil、肌酐(Cr)及總膽汁酸(TBA)等指標(biāo)；國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)應(yīng)用日本SYsmex公司生產(chǎn)的CS5100全自動凝血儀進(jìn)行分析；采用酶聯(lián)免疫法(ELISA法)檢測IL-6、IL-8及TNF-α等炎癥細(xì)胞因子水平。試劑盒均購自美國R&D公司，嚴(yán)格按照說明書的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行操作，控制批內(nèi)差異<10%，批間差異<15%

1.4.3 MELD評分 Kama改良公式[10]：R=3.8×In[TBil(mg/dl)]+11.2×In(INR)+9.6 In[Cr(mg/dl)]+6.4×(病因：酒精性或膽汁性為0，其他為1)。

1.5 不良反應(yīng)率及治療3、6個月存活率 對所有患者進(jìn)行為期1年的跟蹤隨訪，統(tǒng)計(jì)兩組患者治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況及存活率。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床療效比較 研究組60例患者中，顯效32例，有效26例，無效2例，治療有效率為95.83%；對照組60例患者中，顯效28例，有效23例，無效9例，治療有效率為81.25%，兩組患者總有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.094，P<0.05)。

2.2 兩組患者肝功能及INR比較 治療前，兩組患者的肝功能指標(biāo)及INR之間對比無顯著差異(P>0.05)；治療3 d后，兩組患者的TBil、Cr、TBA及INR均顯著下降，研究組改善程度顯著優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者肝功能指標(biāo)及INR比較

2.3 兩組患者細(xì)胞因子水平及MELD評分比較 治療前，兩組患者的各項(xiàng)細(xì)胞因子水平及MELD評分均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療3 d后，兩組患者的TNF-α、IL-6、IL-8水平及MELD評分均降低(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者的細(xì)胞因子水平及MELD評分比較

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 研究組60例患者中，發(fā)生皮疹過敏2例，低血壓1例，心慌胸悶1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.67%；對照組60例患者中，發(fā)生皮疹過敏7例，低血壓1例，心慌胸悶4例，不良反應(yīng)發(fā)生率為20.00%，兩組患者不良反應(yīng)率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.615，P<0.05)。

2.5 兩組患者存活率比較 研究組患者3、6個月存活率分別為85.00%和63.33%，均顯著高于對照組70.00%、45.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=15.865，7.673，P<0.05)。

3 討論

肝衰竭的發(fā)病原因較多，如肝炎病毒、巨細(xì)胞病毒和人類皰疹病毒等，此外，還包括一些化學(xué)藥物以及酒精、化學(xué)制劑等其他對肝臟具有毒性作用的物質(zhì)等[9]。在我國，慢性乙型病毒性肝炎是導(dǎo)致ACLF發(fā)生的主要原因。隨著研究的深入，現(xiàn)已明確ACLF有兩個顯著的病理生理特點(diǎn)，即易受感染及過度的全身炎癥反應(yīng)[10]。易受感染的關(guān)鍵在于機(jī)體免疫癱瘓，全身炎癥反應(yīng)則可能與免疫抑制細(xì)胞水平降低相關(guān)。目前學(xué)術(shù)界關(guān)于ACLF發(fā)病機(jī)制認(rèn)可度較高的是學(xué)者高志良提出的“三重打擊學(xué)說”[11]，其核心為免疫炎癥損傷，包括缺血缺氧性損傷、內(nèi)毒素血癥和免疫炎癥損傷。迄今為止，針對ACLF的西醫(yī)治療方式仍以內(nèi)科綜合治療、肝移植及人工肝治療為主。

人工肝是一種借助體外的機(jī)械、生物和理化裝置來清除肝臟中的各類有害物質(zhì)的同時補(bǔ)充機(jī)體所需營養(yǎng)物質(zhì)的治療手段，可短暫作為衰竭肝臟的替代物來輔助改善肝臟內(nèi)環(huán)境，為患者肝功能恢復(fù)和等待肝移植爭取時間[12]?！?019年APASL慢加急性肝衰竭共識建議(更新)要點(diǎn)》[13]中指出，人工肝僅為一個過渡性治療，旨在為等待肝移植肝源的患者改善肝功能，延緩病情的進(jìn)展，并無法有效改善ACLF患者的預(yù)后。原位肝移植是徹底治療ACLF患者的唯一方式，但由于器官資源緊缺，且并發(fā)癥發(fā)生率較高，治療成本較高，臨床應(yīng)用限制較大。近些年來，我國現(xiàn)代中醫(yī)藥在綜合治療肝衰竭方面已取得了較大的進(jìn)展，大量循證醫(yī)學(xué)及臨床證據(jù)顯示，中醫(yī)藥可有效改善肝衰竭患者的臨床癥狀、凝血功能及肝功能等多項(xiàng)生理指標(biāo)，且可顯著降低此類患者的病死率，較大程度上彌補(bǔ)了西藥治療該病的不足之處[14]。

我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)將ACLF患者“身目尿黃”這一典型表現(xiàn)歸屬中醫(yī)學(xué)中“肝瘟”“黃疸”“急黃”等范疇。張仲景《金匱要略》中指出黃疸病機(jī)在于以濕為患。另有學(xué)者指出“寒濕”“濕熱”“正虛”及“瘀血”是導(dǎo)致黃疸發(fā)生的主要病因，其主要病機(jī)在于肝膽疏泄失職，濕邪是黃疸的主要致病因素。毛德文教授[15]提出“毒邪病因”學(xué)說，認(rèn)為毒是貫穿疾病始終的主要致病因素，痰、瘀是病變根源，基本治則在于解毒、祛痰、化瘀，現(xiàn)已被證實(shí)具有較好的臨床療效，可有效改善患者預(yù)后，提高救治率。綜合歸納各醫(yī)學(xué)家對肝衰竭的主張和認(rèn)識，可將肝衰竭的病因病機(jī)歸納為“濕”“毒”“瘀”“熱”“痰”“虛”，治療應(yīng)以利濕、解毒、化瘀、清熱、祛痰、補(bǔ)虛為主。韓志毅等[16]給予HBV-ACLF濕熱證患者涼血解毒化瘀法聯(lián)合西醫(yī)內(nèi)科綜合治療，結(jié)果顯示，中藥介入患者免疫細(xì)胞水平上升，可顯著改善ACLF患者的免疫功能，促進(jìn)肝臟修復(fù)再生。徒康宛[17]的研究顯示，運(yùn)用活血化瘀、清熱解毒、益氣養(yǎng)陰法可有效消退患者黃疸，降低患者體內(nèi)內(nèi)毒素水平，促進(jìn)凝血功能改善。一項(xiàng)關(guān)于濕熱瘀黃證的慢加急性肝衰竭臨床研究指出活血化瘀法可有效改善肝衰竭肝組織缺血缺氧損傷，促進(jìn)肝臟微循環(huán)恢復(fù)[18]。本文基于中醫(yī)辨證施治理論，對不同證型的早期肝衰竭患者運(yùn)用不同組方重肝湯劑結(jié)合組合型人工肝進(jìn)行治療，結(jié)果顯示，經(jīng)治療后，研究組TBil、Cr、TBA及INR下降幅度明顯大于對照組，且TNF-α、IL-6、IL-8水平及MELD評分均較對照組明顯偏低。進(jìn)一步分析兩組患者的治療有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率及存活率，結(jié)果顯示，研究組患者治療有效率為95.83%，顯著高于對照組的81.25%。研究組患者3、6個月存活率分別為85.00%和63.33%，均顯著高于對照組的70.00%、45.00%。研究組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為6.67%，顯著低于對照組的20.00%。以上數(shù)據(jù)均表明中醫(yī)辨證運(yùn)用重肝湯劑結(jié)合組合型人工肝治療可有效調(diào)節(jié)早期肝衰竭患者細(xì)胞因子水平，促進(jìn)肝功能恢復(fù)，可有效提高此類患者的治療有效率和存活率，且不良反應(yīng)較少。分析其原因在于一方面本研究根據(jù)患者進(jìn)行對癥施治，根據(jù)不同致病病因靈活運(yùn)用的不同重肝方劑進(jìn)行輔助治療。如黃芩、人參等中藥材具有補(bǔ)虛扶正、增強(qiáng)免疫功能之效；魚腥草、黃連、穿心蓮等藥材可提高吞噬細(xì)胞功能；赤芍、牡丹皮等可抑制免疫功能等。另一方面，本研究中納入的肝衰竭患者均處于疾病早期，肝臟合成和再生能力表達(dá)尚可，是最佳的救治時機(jī)，在此階段采取中西醫(yī)結(jié)合治療干預(yù)可發(fā)揮最佳治療效果。

綜上所述，中醫(yī)辨證運(yùn)用重肝湯劑結(jié)合組合型人工肝對早期肝衰竭患者的臨床療效顯著，可有效促進(jìn)患者肝功能的恢復(fù)，調(diào)節(jié)細(xì)胞因子水平，提高患者的存活率，且安全性較好。臨床上運(yùn)用中醫(yī)藥治療肝衰竭時，應(yīng)充分結(jié)合患者證型、病情及生化指標(biāo)等因素給予適宜的中藥配伍，使臨床療效最大化。受樣本量及單中心研究限制，本研究結(jié)果有待進(jìn)一步多中心臨床試驗(yàn)證實(shí)。