劉艷梅，孟新玲

1 AD概述

阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease，AD）是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，以進行性認知功能下降及行為改變?yōu)橹饕憩F(xiàn)[1]。根據(jù)2020 年發(fā)布的一項全國性的橫斷面研究結(jié)果顯示，中國60歲及以上的癡呆患者約有1507萬，其中AD患者約為983萬，是目前老年癡呆的主要類型[2]。《2022年中國阿爾茨海默病報告》統(tǒng)計結(jié)果顯示，隨著中國人口老齡化程度的加深，AD的發(fā)病率和死亡率逐步上升，目前AD已成為中國城鄉(xiāng)居民的第5大死因[3]。但AD在我國的診斷和治療率仍然較低，積極尋找影響AD發(fā)生發(fā)展的相關(guān)因素，并對其盡早進行防治尤為重要。

2 T淋巴細胞與AD

AD 所公認的病理學(xué)特征是淀粉樣蛋白β（amyloid β，Aβ）的細胞外沉積、Tau 蛋白的細胞內(nèi)聚集引起神經(jīng)原纖維纏結(jié)（neurofibrillary tangles，NFTs）和神經(jīng)變性。然而，AD發(fā)病的具體發(fā)病機制目前仍不明確，其中神經(jīng)炎癥持續(xù)存在被認為是驅(qū)使疾病發(fā)展的關(guān)鍵因素。當中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）內(nèi)固有的小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞被疾病蛋白激活，可通過產(chǎn)生炎癥和神經(jīng)毒性因子導(dǎo)致神經(jīng)損傷[4]。近年來已有研究證明AD 患者CNS 神經(jīng)炎癥與T 淋巴細胞（T lymphocyte）（下簡稱T細胞）浸潤增加相關(guān)，并在小鼠模型和患者的尸檢樣本中發(fā)現(xiàn)其浸潤部位靠近Aβ沉積物，證實T細胞及其亞群可通過AD患者的受損的血腦屏障（Blood-Brain Barrier，BBB）滲透CNS 從而介導(dǎo)神經(jīng)炎癥，影響AD 的病理學(xué)改變及認知損傷[5,6]。然而，T 細胞分類復(fù)雜且各亞群參與AD發(fā)展的機制及變化程度不同[7]，因其功能主要取決CD4+、CD8+和調(diào)節(jié)性T 細胞，故對此3 類進行逐一論述。

2.1 CD4+T細胞

AD 患者存在外周免疫功能障礙，CD4+亦可通過BBB從外周滲透CNS與腦內(nèi)神經(jīng)膠質(zhì)細胞相互作用而影響神經(jīng)元活性[8]。近年Machhi 等[9]在APP-PS1 小鼠實驗研究中發(fā)現(xiàn)CD4+可加速AD 的病程進展，主要印證了其亞型Aβ-Th1 和Aβ-Th17的自身反應(yīng)性效應(yīng)T 細胞（Teffs）均可通過下調(diào)周圍神經(jīng)系統(tǒng)和CNS內(nèi)Treg細胞的作用，促進AD的病理學(xué)改變發(fā)生，同時伴隨小膠質(zhì)細胞激活升高和神經(jīng)炎癥加劇，迫使記憶障礙加劇。此外，CD4+T細胞的主要亞型Th1、Th17 和Th2 參與AD 機制亦有區(qū)別。

2.1.1 Th1 Th1分泌的細胞因子干擾素-γ（interferon-γ，IFN-γ）可活化巨噬細胞以增強細胞介導(dǎo)的抗感染免疫，早期Browne等[10]的實驗研究證實，IFN-γ在大腦中的有限表達有利于T細胞浸潤到CNS，并與小膠質(zhì)細胞形成免疫突觸，而滲入大腦的T細胞亦可產(chǎn)生IFN-γ促進小膠質(zhì)細胞激活增加、Aβ沉積和認知功能受損。同時，在5XFAD小鼠的腦室內(nèi)注射A β-Th1 細胞后，也促進了IFN-γ 和趨化因子CXCL9、CXCL10 和CXCL11 的表達[11]；與實驗結(jié)果相一致的是，在AD患者及輕度認知障礙（mild cognitive impairment，MCI）受試者的腦脊液中檢測到IFN-γ誘導(dǎo)的CXCL10濃度明顯增加，并與簡易精神狀態(tài)量表評分呈正相關(guān)[12]。除此以外，IFN-γ等炎性因子還可抑制人腦血管平滑肌的強直收縮力加重AD 患者的微出血，炎性細胞因子產(chǎn)生的自身調(diào)節(jié)紊亂可導(dǎo)致腦灌注受損，并導(dǎo)致AD 患者微出血和Aβ清除失調(diào)，使患者的認知受損更為嚴重[13]，這也提示了在AD疾病進展中的微出血。

2.1.2 Th17 Th17 是研究最多的CD4 Th 亞群之一，目前已有研究表示AD 患者大腦中活化的Th17 細胞及其炎性細胞因子（如IL-17A、IL-21和IL-23）可能協(xié)同促進其神經(jīng)病理學(xué)改變[14]。與此觀點相證，在AD 的三重轉(zhuǎn)基因小鼠模型大腦中發(fā)現(xiàn)了較高水平的IL-17A、TNF-α、IL-2 和GM-CSF[15]；另一項研究中，在注射了Aβ42肽的小鼠海馬體、外周血和腦脊液中也發(fā)現(xiàn)IL-17A和IL-22 顯著增加[16]，可見IL-17A 在AD 進展中變化明顯。Zenaro 等[17]的研究結(jié)果也表明Aβ聚集物可介導(dǎo)嗜中性粒細胞的募集和趨化產(chǎn)生IL-17A，而IL-17A 對神經(jīng)元和BBB 有直接毒性，并可能擴增CNS 中的嗜中性粒細胞，從而導(dǎo)致病理惡化?，F(xiàn)有現(xiàn)有數(shù)據(jù)充分提示Th17 極化與AD 的神經(jīng)變性有關(guān)。因此，研究者提出，最佳的AD疫苗應(yīng)抑制Th17對Aβ的免疫應(yīng)答[18]，以預(yù)防神經(jīng)炎癥和后續(xù)的神經(jīng)退行性變。

2.1.3 Th2 與Th1和Th17作用相反的是，Th2可分別抑制Th1和Th17對細胞因子IFN-γ和IL-17產(chǎn)生的膠質(zhì)誘導(dǎo)，可調(diào)節(jié)減弱Aβ特異性Th1和Th17誘導(dǎo)的神經(jīng)炎癥激活，減低小膠質(zhì)細胞反應(yīng)性及Aβ病理學(xué)[19]。與此同時，Walsh 等[20]通過實驗室研究表明Th2 的細胞因子IL-4 對受損的CNS 神經(jīng)具有保護和恢復(fù)作用；且在臨床AD型MCI患者的外周血中發(fā)現(xiàn)較高濃度的IL-4，而隨著疾病嚴重程度逐漸增加IL-4水平出現(xiàn)降低[21]。Th2的作用機制研究為AD治療提供了研究靶點，目前許多針對AD的預(yù)防性疫苗正在研發(fā)，為了延緩AD的發(fā)作，疫苗中含有的佐劑需能誘導(dǎo)有效抗炎作用的Th2 免疫反應(yīng)，這種免疫反應(yīng)可能介導(dǎo)產(chǎn)生針對神經(jīng)毒性Aβ和抗炎細胞因子的中和抗體[22]，從而預(yù)防AD相關(guān)炎癥。

2.2 CD8+T細胞

在AD 等認知相關(guān)疾病中，CD8+T 細胞已被發(fā)現(xiàn)是浸潤大腦結(jié)構(gòu)的主要T細胞類型[23]，Unger等[24]在小鼠模型腦實質(zhì)中發(fā)現(xiàn)CD8+T細胞與小膠質(zhì)細胞以及神經(jīng)元結(jié)構(gòu)密切相關(guān)，實驗證明CD8+T 細胞以年齡和病理依賴性的方式浸潤腦實質(zhì)，認為CD8+T 細胞在功能上參與調(diào)節(jié)突觸可塑性，可能塑造神經(jīng)元。同時一項Tau 轉(zhuǎn)基因小鼠研究結(jié)果顯示CD8+T 細胞可穿過BBB，間接、直接地影響小膠質(zhì)細胞的功能特性，促進神經(jīng)炎癥和認知能力下降[25]，因而促進AD進展。在外周環(huán)境中，一項包括36項研究涉及2339例AD患者的薈萃分析顯示，與健康對照組相比，AD 患者外周的CD4/CD8 比率增加以及CD8+T 細胞百分比降低[26]。

為進一步證實CD8+在疾病發(fā)病機制中的活性作用，在被診斷為AD 和AD 型MCI 患者的外周血中，發(fā)現(xiàn)CD8+效應(yīng)記憶CD45RA+細胞（TEMRA）的數(shù)量增加，這種T細胞群具有分泌促炎細胞因子和細胞毒性分子的強大效能，并與神經(jīng)認知障礙的發(fā)展程度呈負相關(guān)，或許CD8+TEMRA 細胞數(shù)量增多可作為AD 的一個免疫特征[27]。另有AD 患者和動物模型的海馬和皮質(zhì)下白質(zhì)中檢測到具有組織駐留記憶T（Trm）細胞特征的CD8+T 細胞[28,29]，且有最新研究發(fā)現(xiàn)，APP-PS1 小鼠海馬中的CD8+表達與Trm T 細胞組織停留相關(guān)的蛋白，即CXCR6、LITAF 和ISG20，且與慢性感染模型小鼠的腦Trm CD8+T 細胞具有高相似性[28]。然而，它們的具體作用還有待進一步探究。

2.3 調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）

Treg 是CD4+的一個抗炎亞群，可抑制其他Th 亞群的促炎免疫反應(yīng)，維持免疫穩(wěn)態(tài)。在嚙齒動物和人類中，它們的細胞表型由IL-2受體α（CD25）及轉(zhuǎn)錄因子Foxp3的高表達和IL-7受體（CD127）的低表達所定義，穩(wěn)定表達Foxp3 的Treg 細胞是維持外周免疫耐受的關(guān)鍵[30]。近年多項探討AD外周生物標志物的臨床研究結(jié)果顯示，AD 癡呆患者的外周血中Treg 細胞的比例明顯降低且抑制功能受損，對于Treg在疾病過程中的明顯活性抑制也成為一個新的治療靶點，Treg擴增目前正在被轉(zhuǎn)化為神經(jīng)退行性疾病的細胞療法[31,32]。

早期研究發(fā)現(xiàn)Treg 的早期損耗可加速小鼠認知障礙的發(fā)生，通過外周低劑量IL-2治療擴增Treg有助于認知能力改善[33]，認為Treg可通過調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細胞對Aβ沉積的反應(yīng)減慢疾病進展。此外，Baek 等[34]將Treg 細胞移植到3xTg-AD 小鼠體內(nèi)，結(jié)果不僅改善了小鼠的空間學(xué)習(xí)和記憶，還利于減少大腦中Aβ斑塊的沉積和炎癥細胞因子的產(chǎn)生，均提示Treg細胞誘導(dǎo)的免疫抑制對AD 病理發(fā)展的重要。然而，Baruch 等[35]通過靶向Foxp3+Tregs 破壞5XFAD 小鼠的免疫耐受發(fā)現(xiàn)，Treg 可增強IFN-γ依賴的大腦的脈絡(luò)叢通道活性，導(dǎo)致免疫細胞在病理部位積累，認為Treg并沒有在AD病理學(xué)中起積極作用。近年，有研究通過早期接種滅活流感疫苗使小鼠的認知缺陷改善和Aβ負擔減輕，但滅活流感疫苗誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)激活小膠質(zhì)細胞也降低了外周Treg活性，通過全反式維甲酸恢復(fù)外周Treg水平反而削弱了滅活流感疫苗對Aβ負荷和認知功能的保護作用[36]。由此Treg 在AD 中的功能作用仍存在矛盾和爭議，其因果關(guān)系仍在繼續(xù)研究中。

3 AD治療藥物

目前臨床應(yīng)用最為廣泛的是作用于膽堿能系統(tǒng)的藥物，如多奈哌齊、卡巴拉汀和加蘭他敏，通過抑制乙酰膽堿酯酶（acetylcholinesterase，AChE）的作用，從而維持AD 患者腦中乙酰膽堿含量[37]，另外N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）拮抗劑中美金剛是該類別中唯一批準用于治療中度至重度AD的藥物[38]。近年多項研究顯示不同治療藥物對于AD患者外周免疫也有影響。結(jié)果顯示，多奈哌齊可抑制Th1數(shù)量，但不抑制Th2；給予卡巴拉汀可減少AD 患者血液中的T 細胞增殖，抑制Th1和Th17但不抑制Th2；美金剛可以選擇性地抑制Th1，但無法抑制Th2 或Treg[39]。通過調(diào)節(jié)腦-腸軸改善認知功能的新型藥物甘露特納（GV-971）被發(fā)現(xiàn)可有效修復(fù)腸道微生物群的同時，也減少了大腦中Th1相關(guān)的神經(jīng)炎癥[40]，在臨床亦取得良好的療效。目前AD藥物研發(fā)中淀粉樣蛋白靶向療法仍然是主要開發(fā)途徑，炎癥也成為了臨床前和臨床開發(fā)第2 大類別[41]，今后將有更多藥物進入臨床以改善AD 疾病的進程及預(yù)后。

4 總結(jié)

綜上所述，大量研究已證明AD 患者存在外周免疫功能紊亂，外周T 淋巴細胞及其亞群直接或間接影響AD 病程中神經(jīng)炎癥的發(fā)展，與病理學(xué)改變及認知損傷程度息息相關(guān)。但AD的發(fā)病機制復(fù)雜涉及因素眾多，具體機制目前仍在研究探索中。同時，靶向神經(jīng)炎癥遺傳通路的藥物正在開發(fā)，通過改善免疫功能來減緩疾病進展也是AD治療研究方向。