萬志榮，趙靜，解金金，李繼來，王培福，馮濤，杜繼臣

帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）是由于中腦黑質(zhì)致密區(qū)多巴胺能神經(jīng)元病理性缺失導(dǎo)致的一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病[1]。PD 的流行病學(xué)和臨床特征存在性別差異，男性患病率高于女性[2]，主要原因與女性雌激素的神經(jīng)保護作用有關(guān)[3]。但女性PD 患者是發(fā)生運動并發(fā)癥的高危群體[4,5]，極大影響了生活質(zhì)量。PD運動并發(fā)癥最常見的是劑末現(xiàn)象（Wearing-off，WO）[5]。本研究通過橫斷面調(diào)查女性PD患者WO的臨床特征和影響因素，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

連續(xù)收集2019 年9 月至2021 年6 月就診于天壇醫(yī)院運動障礙疾病科、航天中心醫(yī)院PD專病門診的女性PD患者的臨床資料，所有患者均符合PD診斷標準[6]（2016版）。

1.2 方法

采用橫斷面研究，收集入組患者一般人口學(xué)資料，包括年齡、身高、體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）。收集患者PD 臨床特征信息包括：①發(fā)病年齡、病程、服用抗PD藥物種類，計算患者每日左旋多巴等效劑量（levodopa equivalent daily doses，LEDD）；②應(yīng)用統(tǒng)一帕金森病評價量表第3 部分（unified Parkinson’s disease rating scale，UPDRS）-Ⅲ評價運動功能，Hoehn-Yahr（H-Y）分期評價病情嚴重程度；③應(yīng)用蒙特利爾認知評價量表（montreal cognitive assessment，MoCA）和簡易精神狀態(tài)檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）評價認知功能；應(yīng)用漢密爾頓焦慮量表14 項版本（Hamilton anxiety scale-14，HAMA-14）和漢密爾頓抑郁量表17 項版本（Hamilton depression scale-17，HAMD-17）評價焦慮和抑郁情緒；④應(yīng)用劑末現(xiàn)象-9 項問卷評測患者有無WO；記錄WO出現(xiàn)的時間（病程）、藥物起效時間、藥效維持時間。分析女性PD 患者出現(xiàn)WO 的臨床特征和可能的危險因素。

表1 WO組與no-WO組臨床特征比較[(±s)或例(%)]

表1 WO組與no-WO組臨床特征比較[(±s)或例(%)]

變量年齡/歲發(fā)病年齡/歲病程/年身高/cm體質(zhì)量/kg BMI/(kg/m2)LEDD/(mg/d)MMSE/分MoCA/分HAMA/分HAMD/分H-Y分期/期＜H-Y 3期≥H-Y 3期UPDRS-Ⅲ/分WO組（63例）64.0±10.6 55.6±11.1 8.4±4.2 160.4±5.0 56.8±9.1 22.1±3.6 613.0±242.0 25.7±3.9 21.8±4.9 10.7±5.9 12.2±7.0 2.72±0.72 31(49.2)32(50.8)39.6±16.6 No-WO組（83例）68.6±9.1 65.1±9.2 3.5±3.0 160.0±5.3 60.3±8.5 23.5±2.9 404.4±207.0 24.7±5.4 20.0±6.5 8.7±7.1 8.8±7.8 2.18±0.77 64(77.1)19(22.9)32.0±16.9 P值0.005＜0.001＜0.001 0.591 0.018 0.008＜0.001 0.221 0.076 0.074 0.007＜0.001 0.001 0.007

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

使用SPSS20.0軟件分析，符合正態(tài)分布以及方差齊性的計量資料以（±s）表示，組間比較采用獨立樣本均數(shù)t檢驗；非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以中位數(shù)和四分位間距[M(Q25, Q75)]表示，組間比較使用非參數(shù)檢驗；計數(shù)資料和等級資料采用百分比（%）表示，組間比較采用χ2或Fisher精確概率法檢驗。采用二元Logistic回歸分析女性PD患者異動癥的影響因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般人口學(xué)資料

共收集女性PD 患者資料146 例，年齡（66.6±10.0）歲，發(fā)病年齡（61.1±11.1）歲，病程（5.6±4.3）年，BMI（22.9±3.3）kg/m2，H-Y 分期（2.41±0.79）期，UPDRS-Ⅲ（35.2±17.1）分，LEDD（497.6±245.6）mg/d，MMSE（25.1±4.8）分，MoCA（20.8±5.9）分，HAMA（9.6±6.7）分，HAMD（10.3±7.6）分。

2.2 WO組和no-WO組臨床特征比較

根據(jù)患者是否發(fā)生WO 將患者分為WO 組63 例和no-WO 組83 例。入組患者的WO 發(fā)生率為43.2%，其中早發(fā)型（發(fā)病年齡＜50 歲）19 例、晚發(fā)型（發(fā)病年齡≥50 歲）[7]44 例。WO 組患者年齡（64.0±10.6）歲，發(fā)病年齡（55.6±11.1）歲，BMI（22.1±3.6）kg/m2；WO 最早發(fā)生在發(fā)病后第2 年，最晚第16 年，平均病程（5.9±3.3）年；藥物有效時間最短60 min，最長240 min，平均（163.0±42.1）min；合并開期延遲25 例，發(fā)生率為17.1%；藥物起效時間最快30 min，最慢160 min，平均（46.7±24.3）min。

WO 組和no-WO 組比較，2 組在發(fā)病年齡、病程、體質(zhì)量、BMI、LEDD、H-Y 分期、UPDRS-Ⅲ、HAMD 評分方面存在統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05），見表1；提示W(wǎng)O組發(fā)病年齡更早、體質(zhì)量和BMI更低、病程更長、病情更重、LEDD更大，更容易合并抑郁癥；2組在認知障礙及焦慮方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。進一步以WO為因變量，以發(fā)病年齡、病程、H-Y分期、BMI、LEDD為自變量進行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果提示發(fā)病年齡大（OR=0.923，P=0.003）是女性WO 的保護因素，而病程長（OR=1.256，P=0.003）、H-Y 分期高（OR=2.074，P=0.011）是WO的危險因素，見表2。

表2 WO發(fā)生的危險因素二元Logistic回歸分析

2.3 早發(fā)型PD組和晚發(fā)型PD組臨床特征比較

納入的146例PD患者根據(jù)發(fā)病年齡[7]分為早發(fā)型PD 組25 例（17.1%），晚發(fā)型PD 組121 例（82.9%）。63例WO 患者中，早發(fā)型19 例（占早發(fā)型PD 組的76.0%）、晚發(fā)型44例（占晚發(fā)型PD組的36.4%）。2組在有無WO、病程、身高、BMI、LEDD、MMSE、MoCA方面的差異存在統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。早發(fā)型PD組WO發(fā)生率更高、病程更長、體質(zhì)量更低、BMI指數(shù)更低、LEDD更大，而在疾病嚴重程度、焦慮、抑郁方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表3。進一步分析WO 藥物起效時間，早發(fā)型PD 組更快，但藥效持續(xù)時間比晚發(fā)型短（P＜0.05），見表4。

表3 早發(fā)型PD組和晚發(fā)型PD組臨床特征比較[(±s)或例(%)]

表3 早發(fā)型PD組和晚發(fā)型PD組臨床特征比較[(±s)或例(%)]

變量年齡/歲發(fā)病年齡/歲病程/年身高/cm體質(zhì)量/kg BMI/(kg/m2)LEDD/(mg/d)MMSE/分MoCA/分HAMA/分HAMD/分H-Y分期/期＜H-Y 3期≥H-Y 3期UPDRS-Ⅲ/分發(fā)生WO早發(fā)型PD組（25例）52.4±6.9 43.3±5.1 9.1±5.1 160.1±5.0 55.4±8.0 21.1±2.8 646.3±28.5 27.5±2.3 24.3±2.8 8.9±5.1 11.2±7.4 2.52±0.64 16(64.0)9(36.0)34.3±14.5 19(76.0)晚發(fā)型PD組（121例）69.5±7.8 64.7±8.0 4.9±3.7 159.8±5.1 59.5±9.0 23.3±3.3 468.6±227.3 24.6±5.0 20.0±6.1 9.7±7.0 10.1±7.7 2.39±0.82 79(65.3)42(34.7)35.4±17.7 44(36.4)P值＜0.0001＜0.0001 0.0005 0.041 0.035 0.002 0.001 0.005 0.001 0.580 0.494 0.465 0.902 0.771＜0.0001

表4 早發(fā)型PD組與晚發(fā)型PD組WO比較[(±s)或例(%)]

表4 早發(fā)型PD組與晚發(fā)型PD組WO比較[(±s)或例(%)]

變量WO早發(fā)型PD組（25例）晚發(fā)型PD組（121例）P值0.0003無有WO藥物起效時間/min WO藥效維持時間/min 6(24.0)19(76.0)37.6±12.5 145.3±39.1 77(63.6)44(36.4)50.6±27.0 170.7±41.4 0.0119 0.0265

2.4 女性PD患者BMI變化及其相關(guān)因素分析

對女性PD 患者的BMI 值與運動癥狀相關(guān)性進行分析，以BMI＜20 kg/m2判定為PD-低BMI組[8]，將本研究入組的146 例患者分為2 組：PD-低BMI 組25 例和PD-非低BMI組121例，2組在發(fā)病年齡、病程、體質(zhì)量、LEDD、H-Y 分期、是否發(fā)生WO 方面存在統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05），見表5。

表5 PD-低BMI組和PD-非低BMI組臨床特征比較[(±s)或例(%)]

表5 PD-低BMI組和PD-非低BMI組臨床特征比較[(±s)或例(%)]

變量年齡/歲發(fā)病年齡/歲病程/年身高/cm體重/kg BMI/(kg/m2)LEDD/(mg/d)MMSE/分MoCA/分HAMA/分HAMD/分H-Y分期＜H-Y 3期≥H-Y 3期UPDRS-Ⅲ/分發(fā)生WO PD-低BMI組（25例）63.0±9.8 55.3±11.3 7.7±4.9 160.6±5.5 47.1±4.7 18.2±1.2 588.5±257.1 25.1±4.3 21.0±6.6 10.7±5.3 12.4±6.7 2.68±0.71 13(52.0)12(48.0)35.2±15.9 20（80.0）PD-非低BMI組（121例）67.3±10.0 62.2±10.7 5.2±4.0 160.1±5.1 61.2±7.6 23.9±2.7 458.3±253.4 25.1±4.9 20.7±5.8 9.4±6.9 9.9±7.8 2.36±0.80 82(67.8)39(32.2)35.3±17.1 43（35.5）P值0.048 0.004 0.007 0.644＜0.001＜0.001 0.021 0.972 0.790 0.374 0.128 0.035 0.072 0.981＜0.001

PD-低BMI組較PD-非低BMI組更容易合并WO，且存在年齡小、發(fā)病年齡早、病程長、病情重、LEDD劑量大等特征，而在焦慮、抑郁及認知障礙等方面無明顯差異（P＞0.05）。

以BMI 為因變量，以發(fā)病年齡、病程、H-Y 分期為自變量進行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果提示病程短（OR=0.903，P=0.045）是女性PD 患者BMI 的保護因素，發(fā)病年齡?。∣R=1.056，P=0.021）是出現(xiàn)低BMI 的危險因素，見表6。

表6 患者BMI與PD相關(guān)性的二元Logistic回歸分析

3 討論

隨著PD 病程的進展，除運動癥狀明顯加重外，患者將不可避免的出現(xiàn)運動并發(fā)癥[4,5,8,9]，癥狀波動是其中一種形式，它以劑末現(xiàn)象（WO）最為常見。有研究表明，即使患者處于藥物治療的開始階段也可能發(fā)生癥狀波動（H-Y≤2.5 級），本組患者WO 最早發(fā)生在發(fā)病后第2年，與國外研究相似[10]。

女性PD患者是發(fā)生運動并發(fā)癥的高危群體[4,5]，但專門針對女性PD 患者WO 的研究甚少。本研究納入146 例女性PD 患者，發(fā)生WO 63 例，發(fā)生率43.2%，與國內(nèi)外類似研究存在一定異同：①國內(nèi)王振福團隊[11]曾于2013年調(diào)查了116例PD患者，其中女性54例，癥狀波動發(fā)生率為33.3%，低于本研究。分析原因發(fā)現(xiàn)該研究入組患者的病程為（5.27±3.89）年，稍短于本研究病程的（5.6±4.3）年。②上海一項多中心研究[12]，納入1558例PD患者，其中女性PD703例，WO 347例，發(fā)生率為49.4%，稍高于本研究。③2017 年日本一項橫斷面研究[5]調(diào)查了100 例女性患者，發(fā)生WO 63 例，發(fā)生率達63%，顯著高于本研究及國內(nèi)同行。分析發(fā)現(xiàn)，該納入的女性WO 患者病程為（8.3±5.1）年，遠高于本研究（5.6±4.3）年，考慮為重要原因之一。④2010年有學(xué)者報道[13]，應(yīng)用左旋多巴＞5 年的PD 患者癥狀波動發(fā)生率高達65.1%。總之，本研究和國內(nèi)其他同行關(guān)于女性PD 患者WO 發(fā)生率接近，但均顯著低于國外，造成上述差異的原因，首先考慮可能與國內(nèi)人群左旋多巴用量普遍小于國外有關(guān)；另外，癥狀波動還包括劑量失效、延遲或部分應(yīng)答、開-關(guān)現(xiàn)象等其他類型；最后，研究方法、入組標準、病程長短、疾病嚴重程度、隨訪時間等也不盡相同，甚至種族差異及更復(fù)雜的藥物代謝、生活方式上的差異均可能對WO產(chǎn)生影響[14,15]。

國外研究發(fā)現(xiàn)，PD合并WO的影響因素包括不可控因素：性別、發(fā)病年齡、人種、病程、疾病進展、PD 分型、疾病嚴重程度、基因多態(tài)性；可控因素：治療藥物的應(yīng)用、左旋多巴治療的時程、左旋多巴的劑量（臨床很容易忽略的主要因素）等[5,14-17]。通過二元回歸多因素分析發(fā)現(xiàn)，發(fā)病年齡小、病程長、H-Y 分期高是WO 危險因素，與國內(nèi)外相關(guān)研究相似[5,14,16]。本研究進一步根據(jù)發(fā)病年齡分為早發(fā)型組和晚發(fā)型組，發(fā)現(xiàn)早發(fā)型女性PD 患者更容易出現(xiàn)WO，值得臨床關(guān)注，這與既往研究相似[5,14,18]。有研究表明，經(jīng)過10～12 年左旋多巴治療后，幾乎所有青年型PD患者都出現(xiàn)了運動并發(fā)癥[19]。究其原因，我們推測：①早發(fā)型患者是家庭的經(jīng)濟支柱，需要更有效的左旋多巴等藥物去緩解PD 癥狀，最大程度地改善生活質(zhì)量及完成工作，因此她們服用左旋多巴時間更早，左旋多巴累積劑量更高，使得其較晚發(fā)型患者更容易出現(xiàn)運動并發(fā)癥；②有報道稱，早發(fā)型患者多巴胺的高周轉(zhuǎn)率，會導(dǎo)致多巴胺合成、儲存及釋放嚴重失衡，導(dǎo)致突觸間多巴胺濃度出現(xiàn)大幅度波動，從而產(chǎn)生更多的運動并發(fā)癥[20,21]。通過回歸分析，發(fā)病年齡大是女性WO 的保護因素，而病程長、病情嚴重是WO 的危險因素，而低體質(zhì)量和低BMI 并非女性WO發(fā)生的危險因素，有報道是PD患者發(fā)生異動癥的危險因素，這與國外研究相似[4,5,14,22]。需要指出的是本研究對女性WO 的危險因素二元Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，發(fā)病年齡大（OR=0.923，P=0.003）是女性WO的保護因素，病程長（OR=1.256，P=0.003）是WO 的危險因素，但95%CI均接近1，說明暴露因素與最終結(jié)局關(guān)系可能并不密切，期待將來多中心、多樣本量研究進一步論證。

關(guān)于女性PD患者WO發(fā)生的機制，筆者認為除與左旋多巴類藥物脈沖樣給藥、多巴胺突觸前細胞的退行性變，導(dǎo)致多巴胺貯存能力的下降及突觸后受體退行性變，基底節(jié)輸出通路異常相關(guān)外[1,5]，還與女性具有獨特生理特點有關(guān)。有研究表明，女性PD 患者與非PD 女性相比，雌激素水平較低，而雌激素可以影響中腦邊緣、中腦皮質(zhì)的多巴胺能通路，導(dǎo)致多巴胺能間接減少。另外，雌激素還有抗細胞凋亡、抗炎性細胞反應(yīng)、抗氧化和抗自由基等作用。本研究未能收集女性PD 患者，尤其育齡期女性患者的性激素水平、閉經(jīng)年齡、生育情況等資料，期待今后補充和完善。

本研究參考郭琪瑜等[24]，以BMI=20 kg/m2為分界值，分為低BMI PD 組和不伴低BMI PD 組，25 例女性PD 患者屬于低BMI 組（17.1%），出現(xiàn)WO 為20 例（占低BMI PD 組80%），發(fā)生率顯著高于不伴低BMI PD組（P=0.000），還具有發(fā)病年齡早、病程長、病情重、左旋多巴劑量大等特征。但筆者認為，單純將BMI＜20 kg/m2判定為非正常營養(yǎng)狀態(tài)有欠嚴謹，應(yīng)采用更為全面的營養(yǎng)篩查工具，如微型營養(yǎng)評估量表評價是否存在營養(yǎng)不良[24]。但體質(zhì)量減輕和BMI 與PD 疾病進展及癥狀波動的發(fā)生有密切關(guān)系已得到證實[25]。影響因素和發(fā)病機制并不十分清楚，可能與能量攝入與消耗不均衡、多巴胺能系統(tǒng)的失調(diào)、神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)障礙及攝食行為的中樞調(diào)節(jié)異常等機制方面有關(guān)[26]。

綜上所述，女性PD 患者WO 有較高的發(fā)生率，低齡起病、病程長、疾病嚴重、LEDD 高是發(fā)生WO 的影響因素；發(fā)病年齡小、病程長、疾病嚴重是女性PD患者發(fā)生WO 的危險因素，值得臨床關(guān)注。本研究的不足之處是未記錄女性患者服用左旋多巴的年限，因為PD運動并發(fā)癥與左旋多巴使用存在明確的相關(guān)性，在以后的研究將進行補充和完善。