禹萌，張洪濤，任雅芳，劉海濤，張淑玲

卒中居全球死因第2 位[1]，居中國人口死亡原因首位[2]。卒中后患者常出現(xiàn)各種后遺癥，如運(yùn)動(dòng)或感覺障礙、共濟(jì)失調(diào)、視野缺損等[3,4]。卒中后的臨床治療多以降低神經(jīng)功能缺損程度、最大程度保留基本功能為主[5,6]。除了機(jī)體功能障礙，腦卒中患者還表現(xiàn)為各種情感障礙，包括卒中后焦慮、卒中后抑郁或焦慮抑郁共病等，這些癥狀也可能影響患者的康復(fù)及預(yù)后[7]。卒中后情感障礙患者除了精神焦慮表現(xiàn)外，還會(huì)出現(xiàn)軀體性焦慮表現(xiàn)，如頭暈、乏力、平衡障礙、尿便障礙等。有研究表明，頭暈、眩暈等前庭或類前庭癥狀和卒中后情感障礙具有部分共同的臨床特征及神經(jīng)生物學(xué)通路基礎(chǔ)[8]。神經(jīng)內(nèi)科以“頭暈”為主訴的患者病因構(gòu)成多樣，其中持續(xù)性姿勢-知覺性頭暈（persistent postural-perceptual dizziness，PPPD）是臨床上一種常見的頭暈形式，各年齡段均可患病，中老年高發(fā)[9,10]，但兒童和青年患病后癥狀較重。PPPD 是2015年剛被WHO國際疾病分類收錄的新的疾病命名，其發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚。由于卒中后情感障礙和PPPD部分接近的臨床特征（頭暈、焦慮等）[8,11]和可能重疊交叉的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)[12,13]，以及上述癥狀持續(xù)時(shí)間長、易反復(fù)、治療依從性差，部分卒中后情感障礙患者最終有可能發(fā)展為PPPD，嚴(yán)重影響患者工作和生活質(zhì)量。了解卒中后情感障礙患者的臨床特征以及與PPPD的相關(guān)性有重要的臨床意義?，F(xiàn)將國內(nèi)外對(duì)卒中后情感障礙和PPPD的發(fā)病機(jī)制、臨床特點(diǎn)、診斷標(biāo)準(zhǔn)及最新治療方法進(jìn)行綜述。

1 卒中后情感障礙

1.1 卒中后情感障礙臨床特點(diǎn)

卒中后情感障礙包括卒中后抑郁、焦慮及焦慮抑郁共病[14]。有研究表明，卒中后焦慮（post-stroke anxiety，PSA）在1年內(nèi)的患病率為29.3%，時(shí)間越短發(fā)病的頻率越高，卒中后2 周內(nèi)發(fā)病頻率約為36.7%[15]。卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）的發(fā)病頻率在31%左右，卒中后5 年內(nèi)發(fā)病率逐漸降低[16,17]。PSD 的發(fā)病率和嚴(yán)重性與性別差異相關(guān)，與時(shí)間負(fù)相關(guān)，卒中后半年P(guān)SD 的發(fā)病率和嚴(yán)重性與性別差異無關(guān)[18]。

1.2 卒中后情感障礙的發(fā)病機(jī)制

卒中后情感障礙的發(fā)病機(jī)制目前尚沒有統(tǒng)一明確的結(jié)論，近年來一些研究的發(fā)現(xiàn)為卒中后情感障礙的發(fā)病機(jī)制提供了一些思路。

生物學(xué)機(jī)制方面：卒中后谷氨酸等興奮性氨基酸增加，γ-氨基丁酸減少，導(dǎo)致去甲腎上腺素水平降低，從而誘導(dǎo)PSD的發(fā)生[19]。卒中后促炎性因子的增加誘導(dǎo)腦源性神經(jīng)生長因子水平降低，腦源性神經(jīng)生長因子水平降低可誘發(fā)情感障礙，增加PSD的風(fēng)險(xiǎn)[20]。促炎細(xì)胞因子異常分泌也可誘發(fā)焦慮的產(chǎn)生，提高卒中患者患PSA 的風(fēng)險(xiǎn)[21]。卒中后下丘腦-垂體-腎上腺軸異常導(dǎo)致皮質(zhì)醇水平升高，可促進(jìn)PSA的發(fā)生。卒中的發(fā)生使去甲腎上腺素和5-羥色胺及其相關(guān)傳導(dǎo)通路受影響，使神經(jīng)遞質(zhì)合成減少或5-羥色胺受體無法上調(diào)從而導(dǎo)致焦慮或抑郁[22]。有研究顯示5-羥色胺相關(guān)基因的多態(tài)性與卒中后情感障礙相關(guān)[23]。同時(shí)下丘腦-垂體-腎上腺軸失調(diào)對(duì)下丘腦內(nèi)源性大麻素受體表達(dá)異常的影響以及與促炎性細(xì)胞因子的雙向調(diào)節(jié)關(guān)系均與卒中后情感障礙的發(fā)生密切相關(guān)[19]。

社會(huì)心理因素方面：卒中后殘疾可引起卒中后抑郁、焦慮等情感障礙，而卒中后精神狀態(tài)的改變反過來可影響卒中后的肢體功能恢復(fù)。社會(huì)支持不良、心理負(fù)擔(dān)重等負(fù)性事件可誘發(fā)卒中后情感障礙，反之正性事件能夠緩解卒中后情感障礙問題的發(fā)生[24]。有研究顯示人格特質(zhì)可以預(yù)測卒中后情感障礙的發(fā)生[25]。

1.3 卒中后情感障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)

卒中后情感障礙包括卒中后抑郁、焦慮和抑郁焦慮共病。因此每種分類有各自的診斷標(biāo)準(zhǔn)。PSD的診斷標(biāo)準(zhǔn)常采用評(píng)估抑郁障礙（major depressive disorder，MDD）的診斷標(biāo)準(zhǔn)[26]，PSA的診斷標(biāo)準(zhǔn)多參考ICD-10或DSM-IV中相近的標(biāo)準(zhǔn)[27]。

1.4 卒中后情感障礙治療方法

卒中后情感障礙的治療目前包括藥物治療、心理干預(yù)治療、音樂療法、重復(fù)經(jīng)顱磁刺激、運(yùn)動(dòng)干預(yù)及針灸治療。其中藥物治療包括5-羥色胺再攝取抑制劑類和5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑、三環(huán)類藥物、去甲腎上腺素能和特異性5-羥色胺能抗抑郁藥、苯二氮卓類藥物及中醫(yī)藥物。心理干預(yù)治療包括認(rèn)知行為療法、眼動(dòng)脫敏與再加工療法以及正念干預(yù)措施。目前卒中后情感障礙的治療主要以藥物為主，聯(lián)合其他方法綜合治療可提升治療效果，減少不良反應(yīng)[19]。

2 PPPD

2.1 PPPD臨床特點(diǎn)

PPPD 多年齡段均可發(fā)病，常見于中老年女性[10]，且有多種合并癥，最常見的為偏頭痛。由于頭暈等癥狀多數(shù)患者常表現(xiàn)出明顯的殘疾和運(yùn)動(dòng)不適，抑郁、焦慮以及回避行為等癥狀[28]。中國的PPPD研究發(fā)現(xiàn)大多數(shù)患者存在睡眠障礙[29]，在人格分析時(shí)發(fā)現(xiàn)神經(jīng)質(zhì)性格可能是發(fā)展為PPPD的危險(xiǎn)因素[30]。PPPD主要臨床癥狀為頭暈、不穩(wěn)感或非旋轉(zhuǎn)性眩暈持續(xù)3個(gè)月以上，直立姿勢、主動(dòng)或被動(dòng)運(yùn)動(dòng)、視覺刺激或復(fù)雜視覺模式等可加重癥狀[31]。目前尚無特異性的體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查以及影像學(xué)檢查能夠確診PPPD。

2.2 PPPD病理生理機(jī)制

PPPD的發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，對(duì)恐懼性姿勢性眩暈、慢性主觀眩暈和PPPD的生理學(xué)研究及神經(jīng)影像學(xué)研究的數(shù)據(jù)顯示了機(jī)制中的3個(gè)關(guān)鍵部分，分別是僵硬的姿勢控制、加工空間方向信息從有利于前庭信號(hào)輸入轉(zhuǎn)變?yōu)橛欣谝曈X和高級(jí)皮質(zhì)無法調(diào)節(jié)前2個(gè)過程[28]。正常人在出現(xiàn)眩暈或跌倒等的威脅時(shí)會(huì)采用僵硬的姿勢、縮小步幅等高警覺的策略，恢復(fù)正常后這種策略會(huì)消失。但是發(fā)展為PPPD 的患者，對(duì)前庭和平衡感覺過度焦慮以及對(duì)空間方位的分析過度依賴視覺等方面均可以預(yù)測出患者的高警覺策略沒有放棄。有2個(gè)假說解釋這種現(xiàn)象，第1個(gè)基于巴甫洛夫條件反射，認(rèn)為焦慮的認(rèn)知行為和功能紊亂整合在一起。Brandt 等[32]認(rèn)為這適用于恐懼性姿勢性眩暈，與Staab 最初研究的慢性主觀性眩暈相近。Brandt 等[32]也認(rèn)為恐懼性姿勢性眩暈患者對(duì)預(yù)測和實(shí)際姿勢移動(dòng)之間的短暫差異變得敏感。正常情況下，這些信號(hào)是被用來產(chǎn)生本能運(yùn)動(dòng)的，但是對(duì)這些信號(hào)變得敏感的患者會(huì)更有意識(shí)的去努力保持姿勢控制。這種情況被認(rèn)為是運(yùn)動(dòng)適應(yīng)不良的惡性循環(huán)的開始。眩暈和不穩(wěn)感的預(yù)判，被判定為不合適的預(yù)測強(qiáng)度，并且可以在感覺整合水平上改變甚至超越自上而下的感覺輸入[33]。這導(dǎo)致了前庭與視覺刺激之間的主觀眩暈感，從而加強(qiáng)了姿勢和步態(tài)的僵硬。第2 個(gè)假說是皮質(zhì)加工處理的缺陷，這是最高水平的運(yùn)動(dòng)與空間方位的調(diào)節(jié)[34,35]。皮質(zhì)中視覺上的活動(dòng)性與連接性可能比前庭的好一些，與視覺依賴性的生理學(xué)數(shù)據(jù)保持一致，但是處理空間運(yùn)動(dòng)信息和調(diào)節(jié)威脅信息的皮質(zhì)關(guān)鍵區(qū)域的活動(dòng)性和連接性減少[36]。這些結(jié)果表明，皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的活動(dòng)性與互動(dòng)性的不足可能會(huì)無法抑制姿勢控制和空間方位上本能威脅的自上而下的影響，從而導(dǎo)致人體持續(xù)使用高危險(xiǎn)策略。

2.3 PPPD診斷標(biāo)準(zhǔn)

PPPD診斷標(biāo)準(zhǔn)可以依據(jù)2016年巴拉尼協(xié)會(huì)制定的標(biāo)準(zhǔn)[37]：（A）長期頭暈、不穩(wěn)感或非旋轉(zhuǎn)性眩暈的一種或多種癥狀，持續(xù)至少3個(gè)月。①癥狀持續(xù)時(shí)間長（數(shù)小時(shí)），嚴(yán)重程度時(shí)增時(shí)減；②癥狀不必持續(xù)全天呈現(xiàn)。（B）持續(xù)性癥狀在沒有特定刺激的情況下出現(xiàn)，但因3 個(gè)因素而加?。褐绷⒆藙?、與方向和位置無關(guān)的主動(dòng)或被動(dòng)運(yùn)動(dòng)以及暴露于移動(dòng)視覺刺激或復(fù)雜的視覺模式。（C）這種疾病是由引起眩暈、不穩(wěn)感、頭暈或平衡問題的事件引發(fā)的，包括急性、發(fā)作性或慢性前庭損傷綜合征、其他神經(jīng)或醫(yī)學(xué)疾病，以及心理上的痛苦。①當(dāng)由急性或偶發(fā)的突然原因觸發(fā)時(shí)，隨著突然原因的解除，癥狀會(huì)進(jìn)入臨界狀態(tài)，但也可能出現(xiàn)起初是間歇性的，然后整合成持續(xù)性的。②當(dāng)由慢性原因觸發(fā)時(shí)，癥狀起初可能發(fā)展緩慢，逐漸惡化。（D）癥狀導(dǎo)致嚴(yán)重的痛苦或功能性疼痛損害。（E）癥狀不能由其他疾病或紊亂更好地解釋。

2.4 PPPD的治療

PPPD 的治療目前尚無大規(guī)模研究，基于全球多項(xiàng)小樣本臨床研究，總結(jié)PPPD 目前的治療策略。治療方法主要有心理治療、前庭康復(fù)治療（vestibular rehabilitation therapy，VRT）、認(rèn)知行為治療（cognitive behavioral therapy，CBT）、電刺激、藥物治療以及多種治療方法聯(lián)合治療。

2.4.1 心理治療 PPPD 作為一個(gè)身心疾病，心理治療對(duì)患者的綜合治療效果至關(guān)重要。部分PPPD患者無前庭相關(guān)疾病病史，常伴有焦慮障礙疾病[38]，如能在早期對(duì)患者進(jìn)行心理行為干預(yù)，可能會(huì)降低轉(zhuǎn)變?yōu)镻PPD 的幾率。但是在病史較長的患者中，大多數(shù)人不認(rèn)為是精神原因造成的疾病，因此心理治療對(duì)其作用較小[39]。

2.4.2 前庭康復(fù)治療（VRT） VRT 是一種物理治療干預(yù)方法，通過特定的訓(xùn)練來代償外周或中央前庭功能缺損，以緩解慢性頭暈和運(yùn)動(dòng)敏感性[40]。VRT主要包括凝視穩(wěn)定訓(xùn)練、習(xí)服訓(xùn)練、平衡和步態(tài)訓(xùn)練等。通過VRT治療，患者能夠明顯改善對(duì)視覺刺激的敏感性，有效減輕頭暈的癥狀，一些研究中顯示PPPD患者的焦慮癥狀也得到了改善。但是有較長病史的患者VRT 治療后效果欠佳。且VRT 的治療方案應(yīng)循序漸進(jìn)，緩慢增加，否則會(huì)出現(xiàn)病情加重的情況[41]。

2.4.3 認(rèn)知行為治療（CBT） CBT 是一種通過思想適應(yīng)不良關(guān)系的變化，從而改變認(rèn)知和行為，旨在改善心理健康的一種心理社會(huì)干預(yù)。CBT 可以有效減輕焦慮和抑郁，對(duì)PPPD 患者同樣有效。但是CBT 對(duì)PPPD 治療的有效時(shí)間不長久，具體療效時(shí)長尚沒有相關(guān)研究[42]。

2.4.4 非創(chuàng)傷性迷走神經(jīng)電刺激 電刺激治療PPPD尚沒有大樣本量的研究，但Eren等[43]的研究發(fā)現(xiàn)，使用非創(chuàng)傷性迷走神經(jīng)刺激術(shù)治療藥物和CBT均無效的PPPD患者能夠顯著提高生活質(zhì)量，抑郁和焦慮得分降低，姿勢擺動(dòng)減少。對(duì)于難治性PPPD患者，非創(chuàng)傷性迷走神經(jīng)電刺激療法可以考慮。但是該方法的有效率和療效時(shí)限等問題尚待進(jìn)一步的大規(guī)模研究。

2.4.5 藥物治療 PPPD的藥物治療主要以抗抑郁焦慮的藥物為主，包括選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑和選擇性5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑等。多項(xiàng)研究表明，服用該類藥物8～12周以上對(duì)PPPD患者明顯有效，能同時(shí)緩解患者的頭暈癥狀和焦慮抑郁癥狀。有研究表明該類藥物對(duì)PPPD的有效率達(dá)到68%～85%。值得注意的是，使用該類藥物時(shí)藥量要循序漸進(jìn)逐漸加量，避免大劑量藥量產(chǎn)生不良反應(yīng)從而降低患者的依從性[44]。

2.4.6 多模式聯(lián)合治療 多種治療方法聯(lián)合使用不僅可以提高對(duì)PPPD 的有效率，還可以顯著延長療效的有效期。有研究表明，心理治療、VRT、CBT聯(lián)合藥物治療，1年后有效率仍能達(dá)到78%[45]。另有研究表明，采用承諾療法和VRT聯(lián)合的方法，療效的有效期可以達(dá)到6 個(gè)月[46]。隨著技術(shù)的發(fā)展，通過網(wǎng)絡(luò)應(yīng)用程序在線會(huì)議[47]、使用虛擬現(xiàn)實(shí)加前庭運(yùn)動(dòng)和視覺刺激[48]等方法均能有效改善患者的頭暈癥狀，提高患者的生活質(zhì)量。

3 卒中后情感障礙與持續(xù)性姿勢-知覺性頭暈相關(guān)性研究

卒中后情感障礙是否有轉(zhuǎn)化為PPPD 的風(fēng)險(xiǎn)尚不明確，相關(guān)研究較少，但是近年來有關(guān)兩者之間的關(guān)系觀點(diǎn)不一。Fipps等[49]的個(gè)案中報(bào)道了1例卒中患者出院后出現(xiàn)情緒低落等抑郁癥狀以及眩暈、不穩(wěn)等前庭癥狀。該研究認(rèn)為PPPD和PSD是2個(gè)獨(dú)立的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的損傷所致，分別是空間定位和情緒調(diào)節(jié)，這2個(gè)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)均穿過腦島，因?yàn)樵摶颊呤悄X島發(fā)生卒中，因此抑郁癥狀和前庭癥狀才會(huì)同時(shí)存在，該例患者在卒中后才會(huì)同時(shí)出現(xiàn)了PPPD和PSD。且Staab等[50]的研究認(rèn)為沒有明確的腦部證據(jù)表明抑郁與PPPD 的發(fā)作有關(guān)聯(lián)性。但是有研究發(fā)現(xiàn)，在對(duì)PPPD樣病例進(jìn)行為期5～15年的長期隨訪時(shí)，盡管初始疾病已經(jīng)恢復(fù)，仍有25%的患者頭暈，大部分人均有慢性、病情反復(fù)等變化，且其中會(huì)有一部分患者發(fā)展為焦慮或抑郁共病[39]。Yuan等[8]的研究認(rèn)為精神障礙與前庭障礙的共存率很高是由于可能存在共同的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)。之前有研究表明前庭神經(jīng)與幾個(gè)運(yùn)動(dòng)相關(guān)區(qū)域有密切的聯(lián)系。異常的前庭刺激可以使幾種神經(jīng)遞質(zhì)異常升高，這幾種遞質(zhì)在焦慮中起著重要的作用[51]。綜合以上研究結(jié)果，卒中后情感障礙與PPPD 的關(guān)系沒有統(tǒng)一的意見，尚待進(jìn)一步大規(guī)模且深入的研究探討。

4 總結(jié)

卒中后情感障礙與PPPD部分接近的臨床癥狀以及可能存在交叉的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)使得2種疾病的相關(guān)性值得進(jìn)一步的探討。深入了解卒中后情感障礙和PPPD有助于將來研究二者的轉(zhuǎn)化危險(xiǎn)因素等，同時(shí)也給2種疾病的診斷、預(yù)防和治療提供了新的思路。