杜 玥，楊 瀟，馬小紅

（四川大學(xué)華西醫(yī)院心理衛(wèi)生中心，四川 成都 610041 *通信作者：馬小紅，E-mail：maxiaohong@scu.edu.cn）

抑郁癥是常見的精神疾病之一，目前我國至少有5 000萬抑郁癥患者［1］。抑郁癥發(fā)病率逐年增長，預(yù)計(jì)到2030年，抑郁癥將成為我國疾病負(fù)擔(dān)的主要原因之一［1］。抑郁癥因其高發(fā)病率、高致殘率和高自殺率，對個(gè)人、家庭和社會都造成了嚴(yán)重負(fù)擔(dān)［2］。然而即使經(jīng)足量足療程抗抑郁藥物治療后，仍有約三分之一及以上的患者治療無效，并且藥物治療起效時(shí)間長［3-4］，患者常常出現(xiàn)胃腸道不適、性欲減退等副作用，治療依從性欠佳［5］。

大量研究顯示，抑郁癥患者體內(nèi)炎癥細(xì)胞因子水平升高，包括白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）和C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）等［6-8］。既往研究顯示，IL-6 參與多種生理病理過程，包括HPA 軸的激活、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素活性、凋亡途徑和氧化應(yīng)激的誘導(dǎo)，這些都與抑郁癥可能的病理機(jī)制相關(guān)［9-11］。既往一項(xiàng)綜述報(bào)道，TNF-α對血清素代謝和HPA 軸的影響可能通過增強(qiáng)大腦中多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體的活性及影響腦細(xì)胞中糖皮質(zhì)激素受體的功能，進(jìn)而影響腦細(xì)胞代謝，這可能導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生［12］。同時(shí)，促炎細(xì)胞因子可激活大腦中小膠質(zhì)細(xì)胞，促炎細(xì)胞因子水平升高，可激活吲哚胺2，3-雙加氧酶（Indoleamine 2，3-dioxygenase，IDO），促進(jìn)色氨酸代謝為犬尿氨酸，并減少5-羥色胺（5-Hydroxytryptamine，5-HT）的產(chǎn)生。在炎癥狀態(tài)下，活化的小膠質(zhì)細(xì)胞促進(jìn)犬尿氨酸轉(zhuǎn)化為喹啉酸，導(dǎo)致谷氨酸過度積累，抑制腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（Brain-derived neurotrophic factor，BDNF）的合成，從而影響神經(jīng)元的可塑性和完整性，導(dǎo)致抑郁情緒［13］。這些研究提示，調(diào)節(jié)個(gè)體炎癥因子表達(dá)水平，可能有助于改善其抑郁癥狀。

近年來，多篇薈萃分析探討了具有抗炎作用的藥物在改善抑郁癥狀方面的應(yīng)用價(jià)值。研究顯示，非甾體類抗炎藥（non steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）、ω-3脂肪酸、他汀類藥物、米諾環(huán)素、吡格列酮、N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine，NAC）、皮質(zhì)類固醇等藥物可能通過抗炎作用改善抑郁癥狀［14-20］。Bai等［21］還比較了具有抗炎作用的藥物單獨(dú)或輔助治療抑郁癥的效果和安全性，包括NSAIDs、ω-3脂肪酸、他汀類藥物、吡格列酮、皮質(zhì)類固醇、米諾環(huán)素、NAC 和細(xì)胞因子抑制劑。結(jié)果表明，與安慰劑相比，單獨(dú)使用上述具有抗炎作用的藥物或聯(lián)合抗抑郁藥物使用均可減輕抑郁癥狀，NSAIDs、ω-3脂肪酸、他汀類藥物和米諾環(huán)素有助于改善個(gè)體的抑郁情緒，且僅胃腸道事件發(fā)生率稍高于安慰劑組，提示以上藥物具有較高的安全性。K?hler-Forsberg 等［22］同樣指出，與安慰劑相比，NSAIDs、他汀類藥物、米諾環(huán)素、細(xì)胞因子抑制劑、吡格列酮、糖皮質(zhì)激素有助于改善重度抑郁癥患者的抑郁癥狀。Hang 等［23］使用網(wǎng)狀薈萃分析比較了NSAIDs、皮質(zhì)類固醇、細(xì)胞因子抑制劑、他汀類藥物、吡格列酮、米諾環(huán)素、NAC、ω-3脂肪酸及安慰劑在抑郁癥治療中的作用，結(jié)果表明，在上述藥物中，抑郁癥患者對NSAIDs 的接受度最高，NAC 表現(xiàn)出最佳的抗抑郁療效。本文總結(jié)了具有抗炎作用的藥物在抗抑郁治療中的研究進(jìn)展，以期為未來抗炎干預(yù)在抗抑郁治療中的應(yīng)用提供參考。

1 NSAIDs

NSAIDs 是一種解熱鎮(zhèn)痛藥。有研究表明，與安慰劑相比，NSAIDs 中的阿司匹林、酮洛芬、塞來昔布均有助于緩解患者的抑郁癥狀［24-26］。塞來昔布是近年來被研究最多的NSAIDs［27-29］。塞來昔布是一種環(huán)氧化酶-2（cylooxygenase-2，Cox-2）抑制劑，可抑制前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）合成，從而抑制IDO 激活介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，減少色氨酸向犬尿氨酸轉(zhuǎn)化［30］，這可能是NSAIDs 改善抑郁癥狀的作用機(jī)制。同時(shí)，綜合療效及藥物副作用，相比于其他抗炎藥物，抑郁癥患者對NSAIDs 的接受度較高［29，31］。但近年來也有隨機(jī)對照研究表明，塞來昔布和安慰劑緩解抑郁癥狀的效果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［32-33］。未來需要更多高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)來闡明NSAIDs 在抑郁癥治療中的作用。

2 ω-3脂肪酸

ω-3 脂肪酸是一種多不飽和脂肪酸，既往大量研究表明，ω-3 脂肪酸可能通過抗炎作用發(fā)揮抗抑郁效果［34-36］。2019 年國際營養(yǎng)精神病學(xué)研究協(xié)會（International Society for Nutritional Psychiatry Research，ISNPR）發(fā)布的第一份臨床指南提出，ω-3脂肪酸在抑郁癥治療中具有臨床應(yīng)用價(jià)值［37］。其中，超重的抑郁癥患者補(bǔ)充ω-3 脂肪酸的抗抑郁治療效果更好［38］。ω-3脂肪酸可能通過以下潛在機(jī)制治療抑郁癥：ω-3脂肪酸可以抑制促炎因子釋放、抑制血小板聚集，改善腦血流；ω-3脂肪酸可以維持細(xì)胞膜的完整性和流動性，增加腦細(xì)胞受體對各種神經(jīng)遞質(zhì)如BDNF 的親和力；ω-3 脂肪酸可阻止細(xì)胞因子誘導(dǎo)的神經(jīng)發(fā)生減少和細(xì)胞凋亡，減少中樞神經(jīng)的炎癥反應(yīng)和恢復(fù)細(xì)胞平衡［15］。ω-3脂肪酸被認(rèn)為是一種具有應(yīng)用前景的改善抑郁癥狀的藥物。

3 他汀類藥物

他汀類藥物是一種通過抑制膽固醇合成酶活性、減少膽固醇合成、從而降低血液中總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平的藥物，廣泛用于治療高膽固醇血癥和預(yù)防心血管疾病［39］。同時(shí)，他汀類藥物可以降低促炎因子及C-反應(yīng)蛋白水平來減少機(jī)體炎癥反應(yīng)［17］。近年來，不少研究結(jié)果顯示，他汀類藥物可能通過抗炎作用發(fā)揮抗抑郁效果［17，40-41］。瑞典的一項(xiàng)大型隊(duì)列研究表明，在40歲以上的人群中，與未使用他汀類藥物的患者相比，使用他汀類藥物者罹患抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)低8%左右，表明他汀類藥物可能具有降低抑郁癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的潛力［42］。他汀類藥物可以抑制核因子kB（nuclear factor-kappa B，NF-kB）信號通路，降低TNF-α、IL-1β 和IL-6 等促炎因子的表達(dá)水平，誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞活化，并調(diào)節(jié)BDNF表達(dá)［43-44］。提示他汀類藥物的抗抑郁作用可能與其減少促炎細(xì)胞因子釋放有關(guān)。一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)結(jié)果顯示，短期使用低劑量瑞舒伐他汀輔助選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）治療重度抑郁癥，可通過調(diào)節(jié)關(guān)鍵情緒相關(guān)區(qū)域（前束/亞束前扣帶加眶額皮質(zhì)以及后扣帶回）的腦血流，進(jìn)而改善患者的抑郁癥狀及神經(jīng)認(rèn)知功能［45］。特別是對于伴急性心梗、中風(fēng)史等基礎(chǔ)疾病的抑郁癥患者，他汀類藥物能有效改善其抑郁癥狀［46］。

4 吡格列酮

吡格列酮是一種過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR-γ）激動劑，也是一種重要的神經(jīng)保護(hù)、抗炎和抗氧化藥物。它與炎癥相關(guān)的代謝產(chǎn)物以及BDNF 發(fā)生相互作用［47］。在壓力誘導(dǎo)的抑郁癥動物模型中，吡格列酮可以減少誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）的活性，抑制NF-κB 和TNF-α表達(dá)［48］。一項(xiàng)隨機(jī)雙盲試驗(yàn)結(jié)果表明，與安慰劑相比，吡格列酮輔助西酞普蘭可早期改善（2 周內(nèi)）不伴代謝綜合征和糖尿病的重度抑郁癥患者的抑郁癥狀［49］。對于伴有代謝綜合征的抑郁癥患者，吡格列酮不僅可以改善患者的抑郁癥狀，還有助于改善患者的心臟代謝風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)，如胰島素抵抗和高密度脂蛋白水平等［50］。因此，伴有代謝綜合癥的抑郁癥患者能從吡格列酮治療中獲益較多。

5 米諾環(huán)素

米諾環(huán)素又稱二甲胺四環(huán)素或美滿環(huán)素，是一種廣譜抗菌的四環(huán)素類抗生素，能與tRNA 結(jié)合，達(dá)到抑菌的效果。米諾環(huán)素可以通過抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，進(jìn)而抑制機(jī)體的炎癥狀態(tài)［51］。研究顯示，米諾環(huán)素輔助抗抑郁藥有助于減輕難治性抑郁癥患者的抑郁癥狀嚴(yán)重程度［52］。但Hellmann-Regen等［53］研究表明，與接受安慰劑治療的患者相比，接受米諾環(huán)素輔助治療的難治性抑郁癥患者抑郁癥狀改善情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，米諾環(huán)素對抑郁癥狀的改善作用可能需要更多高質(zhì)量的研究進(jìn)一步探討。

6 NAC

NAC是一種氧化還原活性谷胱甘肽前體。NAC通過補(bǔ)充谷胱甘肽來幫助大腦進(jìn)行抗氧化防御，并減少大腦皮層、海馬和血漿中的促炎細(xì)胞因子，調(diào)節(jié)谷氨酸，促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生，減少細(xì)胞凋亡，具有一定的抗抑郁作用［54-56］。一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)結(jié)果顯示，接受NAC輔助抗抑郁藥物治療16周后，患者的抑郁癥狀顯著改善，但NAC 治療抑郁癥的起效時(shí)間較長。該研究中，在治療第12周，患者仍無明顯改善，且與安慰劑組相比，接受NAC 治療的患者胃腸道和肌肉骨骼不良事件的發(fā)生率更高［57］?；谝陨显?，NAC在臨床抗抑郁治療中的應(yīng)用受限。

7 皮質(zhì)類固醇

皮質(zhì)類固醇可以調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺軸中的負(fù)反饋環(huán)路，并參與個(gè)體免疫調(diào)節(jié)以達(dá)到抗抑郁效果［58］。研究顯示，氟化可的松可通過刺激鹽皮質(zhì)激素受體（mineralocorticoid receptor，MR），加速緩解患者的抑郁癥狀，其平均起效時(shí)間為16 天［20］。但并非皮質(zhì)類固醇治療對所有患者均有效，在該研究中，氟化可的松有助于降低抑郁癥患者的皮質(zhì)醇水平；接受氟化可的松治療后抑郁癥狀無明顯改善的患者外周血皮質(zhì)醇水平高于抑郁癥狀明顯改善的患者，皮質(zhì)類固醇治療可能對存在皮質(zhì)醇水平明顯升高的抑郁癥患者的療效較差，且該研究僅納入64 例嚴(yán)重抑郁癥患者，未納入輕中度的患者群體，樣本量較小且樣本代表性受限［59］。

8 小結(jié)與展望

以上藥物可能通過抗炎作用發(fā)揮抗抑郁作用，通過降低抑郁癥患者中樞炎癥因子水平，改善腦血流及神經(jīng)可塑性和完整性來減輕患者的抑郁癥狀。具有抗炎作用的藥物對伴有炎癥水平升高、超重、心血管病史等基礎(chǔ)疾病的抑郁癥患者效果更好。但關(guān)于這些藥物治療抑郁癥的研究均存在一定局限，比如樣本量較小，納入患者存在抑郁嚴(yán)重程度、年齡、基礎(chǔ)疾病史等方面的差異，可能會對研究結(jié)果產(chǎn)生一定的影響。因此，將來需更多高同質(zhì)性的大樣本研究，探索具有抗炎作用的藥物在抗抑郁治療中的效果、安全性及作用機(jī)制，為抗炎干預(yù)在抑郁癥治療中的應(yīng)用提供參考，推動抑郁癥的個(gè)體化精準(zhǔn)醫(yī)療。