李新月，李偌銥，全首禎，張 謹(jǐn)，徐艷婷，馬紅雨，馬越云，董 磊△

1.北京回龍觀醫(yī)院，北京 100096；2.空軍特色醫(yī)學(xué)中心臨床檢驗(yàn)科，北京 100142

妊娠期高血壓疾病是妊娠期特發(fā)疾病，其發(fā)病背景復(fù)雜、病因不明，以全身小動(dòng)脈痙攣、血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷及局部缺血缺氧為主要病理特征，病變可累及全身多系統(tǒng)、多器官，嚴(yán)重威脅母體和胎兒健康，是孕產(chǎn)婦死亡的重要原因之一。妊娠期高血壓疾病的病理生理改變包括子宮胎盤缺血缺氧、滋養(yǎng)細(xì)胞凋亡壞死增多、氧化應(yīng)激、多基因遺傳、免疫不耐受、滋養(yǎng)細(xì)胞炎癥反應(yīng)、脂蛋白毒性等[1]，這些病理變化可引起血液中某些代謝相關(guān)指標(biāo)的改變。有關(guān)妊娠期高血壓疾病的研究大多局限于妊娠某一階段，而從妊娠早期到妊娠晚期乃至產(chǎn)后，母體某些代謝指標(biāo)處于動(dòng)態(tài)變化之中，整個(gè)孕期的變化趨勢(shì)以及與妊娠期高血壓疾病之間的關(guān)系，鮮有文獻(xiàn)報(bào)道。本研究旨在探討妊娠期高血壓疾病患者不同孕期血尿酸(UA)、淀粉酶(AMY)水平的變化趨勢(shì)，并分析二者在妊娠期高血壓疾病中的意義。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2020年1月至2021年3月于空軍特色醫(yī)學(xué)中心定期產(chǎn)檢的妊娠期高血壓疾病孕婦19例，作為病例組；所有入組對(duì)象均為單胎妊娠、病例資料完整，符合《妊娠期高血壓疾病診治指南(2020)》的診斷標(biāo)準(zhǔn)；排除合并其他嚴(yán)重心、肝、腎、胰腺等重要器官功能障礙者。同時(shí)，選取同期無妊娠期并發(fā)癥的正常妊娠孕婦20例作為對(duì)照組。本研究通過了空軍特色醫(yī)學(xué)中心醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查。病例組孕婦年齡、孕前體質(zhì)量指數(shù)(BMI)顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組孕婦均無吸煙、飲酒史，一般情況見表1。

表1 兩組孕婦基本資料比較

1.2方法

1.2.1資料收集 通過查閱本院電子病歷系統(tǒng)，收集孕婦一般資料，包括年齡、身高、孕前體重、產(chǎn)前體重、既往史、妊娠期合并癥、飲酒吸煙史等信息，通過計(jì)算得到BMI，孕期增重=產(chǎn)前體重-孕前體重，孕期增加BMI=BMI產(chǎn)前-BMI孕前。

1.2.2生化指標(biāo)檢測(cè) 所有納入研究者均于妊娠早(孕8～12周)、中(孕24～28周)、晚(孕36～38周)期采集空腹靜脈血4 mL，4 000 r/min離心10 min，分離血清后采用日立7600型全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行檢測(cè)。UA采用UA酶法進(jìn)行測(cè)定，試劑來自寧波瑞源生物科技有限公司；淀粉酶采用G3-CNP法進(jìn)行測(cè)定，檢測(cè)試劑來自上海申索佑福醫(yī)學(xué)診斷用品有限公司。

2 結(jié) 果

2.1兩組孕婦不同孕期UA、AMY水平比較

2.1.1兩組孕婦血清UA水平比較 病例組妊娠早、中、晚期血清UA水平均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組孕婦血清UA水平隨孕周的增加呈現(xiàn)升高趨勢(shì)，兩組孕婦妊娠晚期UA水平明顯高于妊娠早期及妊娠中期(P<0.05)，而妊娠中期與妊娠早期UA水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。此外，時(shí)間與組間交互作用結(jié)果提示兩組孕婦UA水平隨孕期的變化趨勢(shì)無明顯差異(F=0.312,P=0.733)。見表2。

2.1.2兩組孕婦血清AMY水平比較 妊娠期高血壓疾病孕婦妊娠早、中、晚期血清AMY水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組孕婦血清AMY水平均隨孕周增加呈上升趨勢(shì)，對(duì)照組AMY水平不同孕期間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而病例組僅妊娠晚期AMY水平高于妊娠早期(P<0.05)，妊娠中期與妊娠早期相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。時(shí)間與組間交互作用結(jié)果提示兩組孕婦AMY隨孕期的變化趨勢(shì)不同(F=5.687,P=0.005)。見表2。

表2 兩組孕婦妊娠早、中、晚期尿酸及淀粉酶水平比較

2.2妊娠期高血壓疾病的影響因素分析 以是否發(fā)生妊娠期高血壓疾病為因變量，將妊娠早期UA、AMY，妊娠中期UA、AMY分別引入二元Logistic回歸模型進(jìn)行分析。回歸模型未納入孕前BMI、年齡校正變量時(shí)：妊娠早期UA、AMY及妊娠中期UA、AMY均是妊娠期高血壓疾病的影響因素(P<0.05)；妊娠早、中期高UA為發(fā)病的危險(xiǎn)因素(OR=1.015,95%CI:1.000～1.029,P=0.044;OR=1.028,95%CI:1.003～1.053,P=0.026)，而妊娠早、中期低AMY也為發(fā)病的危險(xiǎn)因素(OR=0.938,95%CI:0.885～0.994,P=0.030;OR=0.921,95%CI:0.865～0.981,P=0.011)。當(dāng)二元Logistic回歸模型納入校正變量后僅妊娠中期低AMY與妊娠期高血壓疾病發(fā)病相關(guān)(OR=0.829,95%CI:0.691～0.994,P=0.043)。見表3、4。

表3 妊娠早期妊娠期高血壓疾病影響因素分析

表4 妊娠中期妊娠期高血壓疾病影響因素分析

2.3ROC曲線分析UA、AMY對(duì)妊娠期高血壓疾病的篩查價(jià)值 ROC曲線分析顯示：妊娠早期UA、AMY單項(xiàng)及其聯(lián)合檢測(cè)用于妊娠期高血壓疾病篩查時(shí)，均有一定的價(jià)值。妊娠早期UA單項(xiàng)用于篩查妊娠期高血壓疾病的曲線下面積(AUC)為0.722(95%CI:0.556～0.853,P=0.008)，截?cái)嘀禐?49 μmol/L，篩查靈敏度和特異度分別為57.9%及85.0%；妊娠早期AMY單項(xiàng)用于篩查妊娠期高血壓疾病的AUC為0.753(95%CI:0.589～0.876,P=0.002)，截?cái)嘀禐?7 U/L，篩查靈敏度和特異度分別為52.6%及90.0%；當(dāng)妊娠早期UA、AMY聯(lián)合檢測(cè)用于篩查妊娠期高血壓疾病時(shí)，AUC為0.803(95%CI:0.644～0.912,P<0.001)，篩查的靈敏度和特異度分別為73.7%及80.0%，聯(lián)合篩查的AUC明顯增加。妊娠中期UA、AMY用于預(yù)測(cè)妊娠期高血壓疾病的截?cái)嘀捣謩e為264 μmol/L、55 U/L，妊娠中期兩指標(biāo)聯(lián)合篩查的AUC為0.884(95%CI:0.741～0.964,P<0.001)，靈敏度和特異度分別為89.5%及70.0%，聯(lián)合篩查優(yōu)于單獨(dú)預(yù)測(cè)。見表5、圖1。

表5 妊娠早、中期UA及AMY用于妊娠期高血壓疾病篩查的效能

注：A為妊娠早期；B為妊娠中期。

3 討 論

妊娠期高血壓疾病是孕產(chǎn)婦嚴(yán)重的并發(fā)癥，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，早期檢測(cè)手段較為有限，因此尋找妊娠期高血壓疾病早期篩查標(biāo)志物尤為重要。正常妊娠時(shí)，妊娠期腎血漿流量增加約35%，腎小球?yàn)V過率約增加50%，妊娠早期孕婦UA排出增加，血清水平低于非孕期，于孕8周時(shí)顯著降低，持續(xù)至孕24周[2]。隨著胎兒的發(fā)育，其產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物需要通過母體排出體外，母體UA水平會(huì)逐漸升高，妊娠晚期時(shí)大多數(shù)孕婦UA水平會(huì)高于孕前。妊娠期高血壓疾病患者因全身小血管痙攣，腎素-血管緊張素活性增強(qiáng)導(dǎo)致腎血管痙攣，引起腎血流量及腎小球?yàn)V過率明顯下降，加之體內(nèi)缺血缺氧抑制腎小管的排泄，導(dǎo)致腎臟清除率下降，UA排泄減少，使血清UA水平明顯升高。

本研究結(jié)果顯示：病例組孕婦UA水平在各個(gè)孕期均顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，這與國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果基本一致[3-5]。隨著孕周增加，兩組孕婦UA水平均逐漸升高，且變化趨勢(shì)一致(F=0.312,P=0.733)；與對(duì)照組相比，妊娠期高血壓疾病孕婦UA水平在妊娠早期即有明顯升高。研究表明，妊娠早期UA升高是妊娠期高血壓和子癇前期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4]。LAUGHON等[6]對(duì)1 541例妊娠早期孕婦的前瞻性研究也指出：妊娠早期UA水平升高與先兆子癇的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)(OR=1.82，95%CI:1.03～3.21)。此外，妊娠早期UA升高是妊娠期間血壓升高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4]。體內(nèi)升高的UA可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞衰老、凋亡，導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷；同時(shí)，高UA也可導(dǎo)致胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞浸潤(rùn)能力下降，造成子宮螺旋動(dòng)脈重鑄不足，形成胎盤淺著床而加速妊娠期高血壓疾病的進(jìn)展[7]。

同時(shí)，本研究發(fā)現(xiàn)未納入孕前BMI、年齡校正因素的回歸模型顯示：妊娠早、中期高UA為妊娠期高血壓疾病發(fā)病的危險(xiǎn)因素，進(jìn)一步ROC曲線分析顯示妊娠早、中期UA單項(xiàng)用于篩查妊娠期高血壓疾病時(shí)具有一定價(jià)值。妊娠早期UA>249 μmol/L、妊娠中期UA>264 μmol/L時(shí)，妊娠期高血壓疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高。PAULA等[8]對(duì)58例孕周≥20周的妊娠期高血壓疾病婦女的前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期高血壓孕婦UA>357 μmol/L與蛋白尿、舒張壓有關(guān)。孕期高UA可以與蛋白尿一樣能用于評(píng)估妊娠期高血壓疾病風(fēng)險(xiǎn)[9]。UA在妊娠期高血壓疾病篩查方面具有潛在價(jià)值，不同研究納入的人群特征不同，截?cái)嘀狄膊幌嗤?，仍需進(jìn)一步的研究來確定合適的截?cái)嘀怠?/p>

本研究發(fā)現(xiàn)病例組孕婦血清AMY水平在妊娠早、中、晚期均低于對(duì)照組(P<0.05)；隨著孕周增加，兩組孕婦AMY均呈升高趨勢(shì)，但其變化趨勢(shì)存在差異(F=5.687,P=0.005)。一項(xiàng)對(duì)1 706例孕婦的研究顯示：隨著孕周增加，孕婦血清AMY活性逐漸升高[10]，這與本研究中AMY變化趨勢(shì)一致。妊娠期間AMY這種變化可能與孕期高血脂狀態(tài)相關(guān)，高脂血癥誘發(fā)胰腺負(fù)荷，損傷胰腺細(xì)胞，微循環(huán)破壞而使AMY呈升高趨勢(shì)。而早期研究認(rèn)為妊娠期孕婦血清AMY活性逐漸上升，直到妊娠第25周，此后趨于下降，但不會(huì)恢復(fù)到妊娠早期的水平，許多健康孕婦的血清AMY活性值在妊娠中晚期甚至高于正常值上限[11]。這種不一致可能是由樣本量大小和參與者特征差異造成的。

本研究結(jié)果顯示：回歸模型未納入校正變量時(shí)，妊娠早、中期低AMY為妊娠期高血壓疾病發(fā)病的危險(xiǎn)因素。當(dāng)回歸模型納入校正變量后僅妊娠中期低AMY為妊娠期高血壓疾病發(fā)病的危險(xiǎn)因素。ROC曲線分析顯示：妊娠早、中期AMY對(duì)妊娠期高血壓疾病均有一定預(yù)測(cè)價(jià)值(P<0.05)。AMY與妊娠期高血壓疾病的關(guān)系鮮有報(bào)道。低AMY水平與代謝性疾病的患病率增加有關(guān)[12]。較低的血清AMY水平與代謝性疾病的特征密切相關(guān)，包括肥胖、糖尿病、代謝綜合征等[13-14]。妊娠期高血壓疾病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，妊娠期高血壓疾病患者存在胰島素抵抗、血脂異常、肥胖等代謝紊亂情況[15-16]。肥胖、胰島素抵抗可能是低血清AMY水平與妊娠期高血壓疾病的共同誘因。

孕前BMI決定了妊娠期間血壓的水平[17]，孕前肥胖可增加妊娠期高血壓疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[18]。同時(shí)，肥胖也是代謝疾病的重要基礎(chǔ)，會(huì)引起炎性細(xì)胞因子分泌增加、誘發(fā)氧化應(yīng)激、引起內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂等一系列病理生理改變，脂肪因子浸潤(rùn)和胰腺纖維化破壞了內(nèi)分泌胰腺和外分泌胰腺之間緊密的解剖聯(lián)系，導(dǎo)致外分泌胰腺功能不全[19]；另一方面，妊娠期高血壓疾病患者存在胰島素抵抗，胰島素在胰島-腺泡軸中起主導(dǎo)作用，調(diào)節(jié)腺泡細(xì)胞AMY的分泌，而胰島素抵抗則可能弱化胰島素對(duì)AMY合成的增強(qiáng)作用而導(dǎo)致較低的AMY水平。已有研究證實(shí)，代謝綜合征患者胰島素抵抗與血清AMY水平呈負(fù)相關(guān)[20]。然而，本研究存在局限性，納入樣本量較少，后續(xù)將擴(kuò)大樣本量，進(jìn)一步探討AMY與妊娠期高血壓疾病的相關(guān)性。

綜上所述，妊娠早、中期UA水平升高、低AMY水平與妊娠期高血壓疾病發(fā)病相關(guān)，當(dāng)妊娠早、中期UA、AMY聯(lián)合篩查妊娠期高血壓疾病的AUC分別為0.803、0.884，聯(lián)合篩查的效能優(yōu)于單項(xiàng)篩查。UA、AMY聯(lián)合篩查有助于妊娠期高血壓疾病的早期識(shí)別。