朱秀紅,毛翠玉,張 燕,崔 恒

(1.山東省青島市即墨區(qū)人民醫(yī)院婦科,青島 266200;2.北京大學人民醫(yī)院婦產(chǎn)科,北京 100044)

女性生殖道惡性腫瘤中,卵巢癌的發(fā)病率僅次于宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌,但死亡率卻高居首位。卵巢位于盆腔深部,起病隱匿,約70%～80%的卵巢癌患者確診時已處于晚期。對于III～IV期廣泛轉(zhuǎn)移、一般情況差、合并癥多的卵巢癌患者,初次腫瘤細胞減滅術(primary debulking surgery,PDS)常常難以獲得滿意的腫瘤細胞減滅,而且增加并發(fā)癥的發(fā)病率和病死率。新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy,NACT)后行間歇性腫瘤細胞減滅術(interval debulking surgery,IDS),可提高R0率,已成為晚期卵巢癌(advanced ovarian cancer,AOC)的初始治療模式之一。近年來,NACT的研究有了許多新的進展,現(xiàn)綜述如下。

1 NACT重要的臨床試驗回顧

四項隨機臨床試驗-EORTC 55971、CHORUS、JCOG0602和SCORPION奠定了NACT在AOC治療中的重要地位?？傮w來說NACT提高了IDS的R0率,降低手術并發(fā)癥,但總生存期(overall survival,OS)和無進展生存期(progression-free survival,PFS)方面并不優(yōu)于PDS[1-4]。Coleridge等[5]通過薈萃分析發(fā)現(xiàn),PDS和NACT的主要生存結果幾乎無差異,但NACT可能降低嚴重不良事件的風險,尤其是手術前后不良事件,并降低術后死亡率和造瘺的風險。也有學者對NACT提出質(zhì)疑,2019婦科腫瘤學會(SGO)報道一篇基于美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫比較PDS與NACT的研究,發(fā)現(xiàn)PDS組達到R0切除的患者預后最好,NACT組達到R1切除的預后最差,并且PDS組達到R1切除與NACT組達到R0切除的預后相當。這就牽涉到AOC初始治療如何抉擇問題:PDS還是NACT?

2 NACT患者選擇

對于Ⅲc～Ⅳ期卵巢癌患者,NACT是一種有價值的治療方式,尤其對于高腫瘤負荷或體能狀態(tài)不佳的患者[6]。以往AOC的初始治療方式選擇將研究重點放在腫瘤負荷的評估方面,如Suidan評分[7]和(或)Fagotti評分[8]。近年來臨床上越來越重視AOC患者手術耐受性的評估。有學者發(fā)現(xiàn),卵巢癌的基因分型與腫瘤細胞減滅術的R0、OS等相關,本文也將其列入AOC初始治療方式選擇的評估。

2.1 手術耐受性的評估 2019至2020年美國梅奧診所連續(xù)發(fā)表了多篇關于手術耐受性評估的文章,并制定了切實可行的Mayo分類算法[9-11],又稱為Mayo標準:(1)血清白蛋白<3.5g/dL;(2)年齡≥80歲;(3)年齡75～79歲,但同時需符合以下一項危險因素[美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)體能狀態(tài)評分>1分或美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(American Society of Anesthesiologists,ASA)評分3～4分;Ⅳ期;或可能需行復雜手術者(手術超過全子宮切除術/雙側卵巢輸卵管切除術/大網(wǎng)膜切除術)]。符合Mayo分類算法的三條標準之一即認為不適合PDS,可選擇NACT。一些合并癥多、虛弱、營養(yǎng)不良、高齡等患者分流至NACT-IDS,可降低Ⅲc和Ⅳ期上皮性卵巢癌患者PDS手術后的發(fā)病率和死亡率(M/M)的風險,而且Mayo分類算法可用于評估NACT后行IDS的資格[10-11];該法選擇的評估指標均很臨床化,不需昂貴的設備,臨床操作簡單實用。年齡和體能狀態(tài)直接影響手術,血清白蛋白也納入NACT的評估。臨床發(fā)現(xiàn),很多AOC患者合并低蛋白血癥。血清白蛋白水平可反映患者的營養(yǎng)狀況,血清白蛋白<3.5g/dL稱為低蛋白血癥。2022 SGO Focused Plenary IV #208報道低白蛋白是IIIc/IV期AOC患者中初始細胞減滅術后90d死亡率的重要預測因素,白蛋白<3.5g/dL患者相對≥3.5g/dL患者的90d死亡率高(13.8% vs 2.7%,P<0.001)。劉欣等[12]發(fā)現(xiàn),低蛋白血癥卵巢癌患者中,接受PDS者的術后并發(fā)癥發(fā)生率顯著高于接受NACT-IDS者,并且R0率顯著低于NACT-IDS組。血清白蛋白水平與患者OS呈正相關,即血清白蛋白越高,患者OS越長。提示晚期卵巢癌低白蛋白血癥患者選擇NACT-IDS,術后并發(fā)癥發(fā)生率降低,腫瘤切凈率提高。2022 SGO Poster#359報道,對于手術條件較差的AOC患者,NACT是一種有效的康復前策略,可提高血清白蛋白水平,改變分類風險分級和改善圍手術期結局。

2.2 基因分型評估 卵巢癌是具有不同基因表型及不同預后的一組高度異質(zhì)性疾病。2011年癌癥基因組圖譜(The Cancer Genome Atlas,TCGA)研究組[13]依據(jù)mRNA基因表達分布將高級別漿液性卵巢癌(high-grade serous ovarian cancer,HGSOC)分為4種亞型:間充質(zhì)型(MES)、分化型、免疫反應型、增殖型,與MES亞型相比,后3種亞型患者的OS明顯更好[14-15],統(tǒng)稱為非間充質(zhì)型(非MES)。2018年Torres等[16]探討334例III～IV期HGSOC患者的分子亞型(非MES和MES)、3種腹膜內(nèi)疾病傳播模式(上腹部或粟粒性、下腹部、盆腔)、切除性和整體存活率之間的關系。研究發(fā)現(xiàn),與非MES亞型相比,MES亞型患者的中位OS更短(34.2月 vs 44.6月,P=0.009);MES亞型患者更可能患有上腹部/粟粒性疾病(90% vs 72%,P<0.001);R0 在MES亞型中較低(11% vs 27%,P=0.004)。此研究支持MES亞型與低R0率、高腹膜轉(zhuǎn)移相關。2022 SGO Focused PlenaryⅣ#211首次報道一項結合影像學及分子圖譜術前預測卵巢癌可切除性的初步研究,高CT評分與低CT評分相比,非R0切除的可能性更大(OR=6.71,95%CI為2.92～16.5,P<0.001);MES與非MES相比,未達R0切除的可能性更大(OR=3.00,95%CI為1.25～7.58,P=0.016)。高CT評分/MES手術的復雜程度更高(81% vs 35%,P<0.001)。因此可認為HGSOC為MES亞型初始治療需選擇NACT-IDS。但未來需進一步的術前活檢標本和其他隊列研究來評估和驗證該模型。

3 NACT藥物的選擇、療程數(shù)、化療途徑

2022年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南中認為NACT易誘導化療耐藥、腹腔纖維化等,為此全世界腫瘤專家在NACT用藥選擇、療程、化療途徑等方面進行許多研究。卵巢癌的治療已進入新模式,全程管理以及維持治療,抗血管生成藥貝伐珠單抗、腺苷二磷酸-核糖聚合酶抑制劑等靶向藥物以及程序性細胞死亡蛋白1(programmed cell death protein 1,PD-1)/程序性死亡配體1(programmed death-ligand 1,PD-L1)的免疫治療等主要用于卵巢癌的維持治療,但在NACT方面鮮有報道。

3.1 NACT藥物的選擇

3.1.1 NACT一線藥物的選擇 目前NACT主要用于晚期HGSOC。2023 NCCN指南對Ⅱ～Ⅳ期HGSOC推薦的首選化療方案為紫杉醇+卡鉑(TC)±貝伐的3周療方案,也是NACT的一線化療方案。

3.1.2 靶向藥物、免疫治療在NACT中的應用

3.1.2.1 貝伐珠單抗在NACT中的應用 貝伐珠單抗(Bevacizumab,BV)是首個抗血管生成靶向藥物,也是目前唯一可用作卵巢癌一線或復發(fā)維持治療的抗血管生成藥物[17]。ANTHALYA試驗[18]證實,在晚期卵巢癌的NACT添加貝伐珠單抗安全有效。此實驗是一項多中心、開放標簽、非比較性Ⅱ期研究,共納入95例FIGO ⅢC/Ⅳ期卵巢癌,隨機分組(2∶1)接受4個周期的新輔助卡鉑+紫杉醇(TC)±3個周期的貝伐珠單抗15mg/kg(TCB),然后進行IDS。主要目的是評估TCB組IDS的完全切除率(calculated resection ratios,CRR)。TCB組CRR為58.6%,TC組的CRR為51.4%,TCB組的CRR顯著高于TC組。兩組發(fā)生≥3級不良事件方面(主要是血液和淋巴、胃腸道和血管疾病)差異無統(tǒng)計學意義。Tao等[19]發(fā)現(xiàn),晚期卵巢癌的NACT中采用腹腔灌注貝伐珠單抗的TCB方案治療優(yōu)于單純TC方案,可顯著降低血清CA125水平和腹水量(P<0.001);且術中失血量明顯減少,手術時間更短(P<0.001),患者手術滿意率更高,術后傷口感染、低蛋白血癥、腹脹和發(fā)熱的發(fā)生率較低。貝伐珠單抗最常見的毒性反應是高血壓和蛋白尿,還有黏膜出血、血栓和胃腸道毒性。胃腸道毒性中有穿孔、出血、瘺管形成。因此ESMO-EGSO 2018年卵巢癌指南推薦貝伐珠單抗可在IDS前后安全地給藥,但手術和給藥的間隔時間至少為4～6周[20]。

3.1.2.2 腺苷二磷酸-核糖聚合酶抑制劑在NACT中的應用 腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑(Poly ADP Ribose Polymerase Inhibitor,PARPi)是在同源重組缺陷(homologous recombination deficiency,HRD)基礎上通過“合成致死”效應發(fā)揮抗腫瘤作用的靶向藥物,包括奧拉帕利、尼拉帕利、維利帕利等[21]。2022年馬丁等將尼拉帕利單藥用于NACT,在BRCA突變/HRD陽性FIGO Ⅲ～Ⅳ期不可切除卵巢癌患者中顯示出明確的療效和可耐受的毒性。一項多中心、前瞻性、單臂、開放標簽、II期研究,計劃從中國10個中心招募53例女性,截至2021年12月31日,8例患者完成了尼拉帕利單藥新輔助治療(200/300mg,1次/d,28d/周期,2周期),7例患者完成了IDS(RO=4,R1=2,R2=1),最常見不良反應為血液學不良事件,無相關性死亡。并且該臨床試驗的摘要被選為2021 SGO和2022 SGO的會議海報[22]。

3.1.2.3 PD-1/PD-L1免疫治療在NACT中的應用 PD-1/PD-L1抑制劑僅在一小部分卵巢癌患者中有效[23]。納武利單抗(Nivolumab)是一種抗PD-1的單克隆抗體,抗腫瘤機制為阻斷腫瘤細胞PD-L1/PD-1通路。目前卵巢癌方面關于Nivolumab用藥,尚在研究中。2020 SGO報道一篇將納Nivolumab用于FIGO Ⅲ/Ⅳ期、適用于NACT-IDS治療的上皮性卵巢癌(epithelial ovarian cancer,EOC)患者的文章。共納入21例患者,多數(shù)是HGSOC(90%)并處于IV期(67%)。治療耐受性良好,90%患者達到完全切除率,最佳中位PFS尚未達到;71.9%的患者在1年內(nèi)無進展,中位隨訪時間14.3個月(6.3～19.8月)。所有患者都健在。該研究認為在EOC高危人群中,NACT加用Nivolumab有利于PFS獲益和腫瘤微環(huán)境的改善,可使IDS完全切除率達90%。

3.2 NACT的療程數(shù) 2023 NCCN指南對卵巢癌NACT療程數(shù)的推薦:NACT 3～4個療程后緩解者可行IDS,術后繼續(xù)完成至少3個療程的化療。NACT 3～4個療程后穩(wěn)定者可選擇立即行IDS,也可繼續(xù)化療達6個療程再行IDS,術后繼續(xù)化療。針對NACT療程爭議的問題,專家們通過臨床試驗給予了解答。紀念斯隆凱特琳癌癥中心團隊[24]研究發(fā)現(xiàn),與接受3～4個療程NACT的卵巢癌患者相比,接受≥5個療程NACT者的預后較差。3、4個和≥5個療程NACT的患者的滿意IDS率相似(分別為68.5%、70%和71.4%,P=0.96)。3個和4個療程NACT的PFS或OS無顯著差異(HR=2.78,95%CI為1.37～5.63,P=0.016)。更多的療程(≥5個療程 vs 4個療程)與較差的PFS相關(HR=2.20,95%CI為1.45～3.33,P<0.001),并且OS較差(HR=2.78,95%CI為1.37～5.63,P=0.016)。2022 SGO Poster#481報道一項回顧性橫斷面研究納入了2012年至2021年間在IDS前接受過NACT的Ⅲ期或Ⅳ期EOC,接受少于4個周期和大于4個周期NACT患者的完全緩解率無差異(43.5% vs 58.3%,P=0.395),接受少于4個周期的患者更有可能獲得滿意腫瘤細胞減滅術(P=0.395),兩組間的PFS(17.4 vs 10.8月,P=0.21)和OS(33.1 vs 32月,P=0.34)比較,差異無統(tǒng)計學意義。通過以上研究可認為NACT最佳療程數(shù)為3～4個周期。

3.3 NACT的化療途徑 目前NACT的化療途徑主要為靜脈注射化療藥物。大多數(shù)卵巢癌患者就診時癌癥已進展至晚期,癌細胞已從卵巢擴散至腹膜表面,但由于血漿-腹膜屏障,靜脈注射化療藥物難以進入腹膜,因此腹腔內(nèi)化療已被驗證為一種有效的治療方法。腹腔內(nèi)化療也可在高溫條件下進行,稱為腹腔熱灌注化療(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy,HIPEC)。HIPEC可用于新輔助化療,稱為新輔助HIPEC(neoadjuvant HIPEC,NHIPEC)。本文重點探討腹腔化療和腹腔熱灌注化療在NACT中的應用。

3.3.1 腹腔化療 凌小婷等[25]前瞻性分析AOC腹腔化療聯(lián)合靜脈化療用于NACT的臨床療效,發(fā)現(xiàn)AOC將腹腔化療聯(lián)合靜脈化療用于NACT是安全可行的,有望提高滿意手術率,延長生存期。此研究納入2011年12月至2015年12月中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院收治的27例Ⅲc/Ⅳ期卵巢癌患者,采用紫杉醇(T,135～175mg/m2)靜脈化療聯(lián)合順鉑(P,75mg/m2)/卡鉑(C,AUC=5～6)腹腔化療,完成3療程化療后14例接受IDS,其中滿意減瘤術(R0)13例;未行減瘤術者13例,其中4例進展、3例放棄、6例CA125下降至陰性,中位隨訪時間36個月(10～82個月),平均隨訪時間(53.8±5.59)個月,3年總生存率57.2%,中位PFS 20個月(0～82個月),3年總無進展生存率24.7%。但此研究入組例數(shù)較少,可能存在選擇偏倚,需擴大樣本量進一步探索。

3.3.2 腹腔熱灌注化療 卵巢癌主要局限于腹腔,這使其成為HIPEC的潛在靶點。Gao等[26]回顧分析NLHIPEC的可行性和效果。2016年3月至2018年2月,14例不適合通過PDS進行最佳細胞減滅術的AOC接受了NLHIPEC,并在最后一個NACT周期后都接受了IDS。IDS后,10例(71.4%)在無術中損傷的情況下實現(xiàn)了R0切除,1例(7.1%)出現(xiàn)3級不良事件(AE)。16個月的中位隨訪時間內(nèi),沒有患者死于疾病,中位PFS未達到。研究表明,對于在PDS期間實現(xiàn)最佳細胞減滅術的可能性較低的卵巢癌患者,NLHIPEC似乎是一種可行的選擇。Wu等[27]研究發(fā)現(xiàn),NHIPEC聯(lián)合靜脈新輔助化療(IV NACT)優(yōu)于單獨IV NACT。與單獨的IV NACT相比,NHIPEC和IV NACT組合可改善腫瘤反應性和更長的PFS。添加NHIPEC不會增加不良反應的風險或影響IDS的復雜性。

4 IDS手術方式選擇以及腹腔鏡熱灌注在IDS后的應用

NACT最終目的是實現(xiàn)滿意的IDS,手術方式對IDS的影響以及腹腔熱灌注在IDS后的應用價值也是本文的關注點。

4.1 IDS手術方式的選擇 為明確NACT后IDS手術方式的選擇是否影響患者預后,一項網(wǎng)絡薈萃分析[28]納入了38項研究,包括8367名卵巢癌患者和三種不同的手術方法(機器人輔助腹腔鏡手術、傳統(tǒng)腹腔鏡手術或剖腹手術方法)。機器人輔助腹腔鏡手術和傳統(tǒng)腹腔鏡手術統(tǒng)稱為微創(chuàng)手術(Minimally Invasive Surgery,MIS)。與剖腹手術相比,MIS的住院時間更短,失血減少,并發(fā)癥更少。剖腹手術的手術時間比腹腔鏡手術短,但總并發(fā)癥發(fā)生率和術后并發(fā)癥發(fā)生率明顯高于腹腔鏡手術。在切除的盆腔/主動脈旁/總淋巴結的數(shù)量,術中并發(fā)癥和5年OS方面,三者差異無統(tǒng)計學意義。但該薈萃分析的方法具有局限性:非隨機對照研究;3種手術方式病例數(shù)差異明顯;沒有分析PFS。Persenaire等[29]研究發(fā)現(xiàn),NACT后IDS采用MIS和開腹手術的OS沒有差異。Zeng等[30]采用薈萃分析進一步評估晚期卵巢癌NACT后MIS與開腹手術的R0率、OS和PFS。接受MIS的643例患者和開腹手術治療的2885例患者的R0率、OS無統(tǒng)計學差異。但接受MIS的PFS顯著高于接受剖腹手術治療的患者。Brown等[31]研究發(fā)現(xiàn),對于晚期卵巢癌患者NACT后的IDS采用MIS是可行以及有效的。實驗納入157例III～IV期卵巢上皮、輸卵管或腹膜癌患者,經(jīng)至少一個周期的NACT后行IDS,53例行MIS,104例行剖腹手術。MIS手術中60.4%和96.3%的患者實現(xiàn)了R0和滿意細胞減滅術,而剖腹手術患者的比例分別為42.3%和82.7%(P=0.02)。MIS和剖腹手術相比較,MIS患者失血量少(156mL vs 278mL,P<0.001),術中輸血少(2% vs 17%,P=0.06),但手術時間長(171min vs 150min,P=0.007),住院時間較短(3.0d vs 5.7d,P<0.001)。PFS和OS無差異。以上研究均支持NACT后IDS首選手術方式為MIS。有的學者認為,傳統(tǒng)腹腔鏡手術存在視野和儀器限制,機器人輔助腹腔鏡可改善傳統(tǒng)腹腔鏡的不足。2012年Zhang等[32]通過回顧性隊列研究發(fā)現(xiàn),晚期EOC患者在NACT后行機器人輔助IDS對手術成功率及腫瘤存活率無影響。93例晚期EOC患者在NACT后行IDS,機器人IDS組43例,開腹手術組50例,R0率不受手術方式的影響(開腹IDS組52%,機器人IDS組63%,P=0.4)。接受開腹和機器人IDS患者的PFS和OS無差異(PFS:15.4月 vs 16.7月,P=0.7;OS:38.2月 vs 35.6月,P=0.7)。新型冠狀病毒疫情反復暴發(fā),對卵巢癌手術方式的選擇也有一定影響。Dogan等[33]評估土耳其新型冠狀病毒大流行期間婦科腫瘤學家對使用MIS的趨勢和態(tài)度,對于晚期卵巢癌,更多的腫瘤專家選擇剖腹手術而不是MIS。

4.2 腹腔熱灌注在IDS中的應用 2018年OVHIPEC-1試驗[34]證實,Ⅲ期EOC患者,在IDS中加入順鉑的HIPEC(100mg/m2)比單純手術獲得了更長的無復發(fā)生存期和OS,且并未導致更高的副作用發(fā)生率。HIPEC已成為荷蘭III期EOC患者IDS后的標準治療方式。2022年荷蘭的HIPEC的專家共識推薦Ⅲ～Ⅳ期原發(fā)性卵巢癌患者在IDS達到R0或R1后可加用順鉑(100mg/m2)的HIPEC。但存在肝臟或脾臟實質(zhì)性病變,或心旁、腋窩或腹股溝淋巴結轉(zhuǎn)移的患者不符合HIPEC的條件,即使這些病變已完全切除。血源性或腹外淋巴源性轉(zhuǎn)移擴散后在IDS中加入HIPEC的價值尚未確定。HIPEC可在患有所有類型的上皮性卵巢、輸卵管或卵巢外腫瘤的患者中進行。患有非上皮腫瘤的患者不被認為有資格接受HIPEC。對于癌肉瘤的HIPEC資格,尚未達成共識[35]。

5 結 語

4項隨機臨床試驗-EORTC 55971、CHORUS、JCOG0602和SCORPION為NACT用于晚期卵巢癌提供了有利依據(jù),可通過Suidan評分、Fagotti評分以及Mayo分類算法等對晚期卵巢癌患者初始治療進行分流:PDS或NACT。目前NACT一線化療方案推薦紫杉醇+卡鉑,可加用貝伐珠單抗、PARPi及免疫治療,但后續(xù)需更多的研究支持?；煼绞桨o脈化療、腹腔化療、腹腔熱灌注化療等。一般給予3～4療程的NACT后再行IDS,IDS首選手術方式為MIS。達到完全或滿意的IDS后可加用HIPEC。