戴中上 鐘嚴俊 陳燕

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一種異質(zhì)性肺部疾病,其特征為持續(xù)的慢性呼吸道癥狀(咳嗽、咳痰、呼吸困難),這是由于氣道炎癥(支氣管炎、細支氣管炎)和/或肺泡異常(肺氣腫)所致,引起進行性加重的氣流受限[1]?；谌蛄餍胁W研究顯示,COPD已成為導致世界人口死亡的第3大疾病原因,并在全球人群致殘病因中位居第8位[2-4]。2016年全球因COPD死亡人數(shù)近300萬例,占全球總死亡例數(shù)的5%。2017年全球疾病負擔數(shù)據(jù)顯示,COPD占所有慢性呼吸系統(tǒng)疾病約60%[5]。如此龐大的患病數(shù)據(jù)和疾病負擔使其逐步成為全球矚目的公共衛(wèi)生問題。據(jù)我國最新的流行病學調(diào)查顯示,中國20歲及以上人群COPD患病率為8.6%,40歲及以上人群COPD患病率為13.7%,60歲及以上人群COPD患病率為27.4%,估算全國COPD患病人群接近1億,而中位生存時間僅為 3.8年[6]。中國COPD死亡人數(shù)占全球COPD總死亡人數(shù)近1/3[7],且死亡人數(shù)還在不斷增加,這給我國人民健康及社會經(jīng)濟帶來了極大的負擔。因此也誕生了具有劃時代意義的嶄新觀點:COPD疾病負擔已與高血壓、糖尿病“等量齊觀”。

支氣管擴張癥是由各種病因引起的反復發(fā)生的化膿性感染,導致中小支氣管反復損傷和(或)阻塞,致使支氣管壁結(jié)構(gòu)破壞,引起支氣管異常和持久性擴張[8]。國外多項流行病學調(diào)查顯示,2004—2013年,英國人群的支氣管擴張癥發(fā)病率由19.7/10萬增長至31.1/10萬[9];西班牙人群2012年支氣管擴張癥發(fā)病率約為48.1/10萬[10];美國成人支氣管擴張癥患病率約為139/10萬[11]。這提示全球的支氣管擴張癥患者發(fā)病率正逐步升高,患病例數(shù)不容忽視。國內(nèi)一項臨床研究對上海市肺科醫(yī)院就診的896例穩(wěn)定期COPD患者進行分析,發(fā)現(xiàn)有311例(34.7%)患者符合支氣管擴張癥的診斷[12]。2013年發(fā)表的一項在我國7個省市城區(qū)40歲以上居民的調(diào)查研究結(jié)果顯示,約1.2%(135/10 811)的居民曾被診斷為支氣管擴張癥[13]。臨床發(fā)現(xiàn),隨著胸部高分辨率CT(HRCT)在COPD患者病情評估中的廣泛應用,許多COPD患者被發(fā)現(xiàn)同時存在支氣管擴張。支氣管擴張癥和COPD同時存在于同一患者的重疊綜合征,即為支氣管擴張癥-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征(bronchiectasis-chronic obstructive pulmonary disease overlap syndrome,BCOS)[14]。國內(nèi)外研究表示,COPD患者發(fā)生BCOS比例從25.6%到69%不等[14-18]。一項跨國縱向隊列研究顯示,COPD患者支氣管擴張癥的發(fā)病率為45%(共2164例受試者)[19]。這些結(jié)果提示,COPD合并支氣管擴張癥并不少見,且這一重疊綜合征的臨床特征不斷被學者探索,各類型關(guān)于COPD合并支氣管擴張癥的最新研究正逐步揭開它神秘的面紗。

一、COPD合并支氣管擴張癥的最新機制研究

α-1抗胰蛋白酶是一種由肝細胞分泌的起保護作用的胰蛋白酶,它對多種細胞類型具有顯著抗炎作用,對保護肺部蛋白酶和炎癥的平衡起到關(guān)鍵作用。一項最新的研究(SPIROMICS)探討支氣管擴張對COPD的影響,并探討α-1抗胰蛋白酶作為支氣管擴張癥的影響因素。研究通過對明確診斷為COPD的患者進行亞群和綜合結(jié)果測量,篩選出HRCT測量為支氣管擴張癥的患者繼續(xù)建立回歸模型,并對835例參與者編碼α-1抗胰蛋白酶SERPINA1 的基因進行了深入測序,以測試罕見的變體,重點是PiZ和PiS基因型(Glu366Lys和rs28929474)。結(jié)果顯示,支氣管擴張癥患者有較大的肺氣腫和更顯著的功能性小氣道疾病,與沒有PiZ、PiS或其他罕見致病變異基因的患者相比,合并PiZZ和PiMZ基因型組患者發(fā)生支氣管擴張更常見,這種關(guān)聯(lián)可能歸因于白種人個體[20]。這提示在有顯著吸煙史的COPD合并支氣管擴張癥亞組中應常規(guī)篩查α-1抗胰蛋白酶缺乏癥。

另有研究認為,脂聯(lián)素是一種很有前景的COPD生物標志物,因為在COPD患者中觀察到更高的高分子量(HMW)低聚物水平。通過研究兩組以存在或不存在支氣管擴張為特征的COPD患者的脂聯(lián)素水平,并描述循環(huán)脂聯(lián)素低聚物的模式后發(fā)現(xiàn)COPD患者的脂聯(lián)素及其HMW低聚物水平高于健康對照組,而BCOS患者的脂聯(lián)素水平高于COPD患者;研究還發(fā)現(xiàn),BCOS患者的白細胞介素-2(IL-2)、IL-4、IL-8、γ-干擾素(IFN-γ)和粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)的表達水平顯著高于健康對照組[21]。與無支氣管擴張癥的COPD患者相比,BCOS患者中檢測到的脂聯(lián)素水平升高可能是由他們更嚴重的氣道炎癥狀態(tài)決定的。這一假設表明,脂聯(lián)素可被視為識別晚期COPD合并支氣管擴張癥患者的生物標志物。

微生物組在免疫系統(tǒng)的構(gòu)成和完整性中具有重要作用,如果某種細菌在健康免疫系統(tǒng)中發(fā)展成為優(yōu)勢菌種,肺部微生物組的改變將導致疾病發(fā)生,故不斷有最新機制研究利用二代測序來探討COPD合并支氣管擴張癥的患者氣道微生物組的變化[22-23]。靶向擴增子測序發(fā)現(xiàn),COPD和支氣管擴張癥的微生物組成主要以變形菌門、厚壁菌門和擬桿菌門為主。氣道微生物組的改變與COPD和支氣管擴張癥的疾病嚴重程度和惡化有關(guān)。α多樣性降低和以血友菌為主的微生物組與COPD患者較差的生存率相關(guān);在支氣管擴張癥中,以假單胞菌為主的微生物組表現(xiàn)出較高的加重頻率和更大的癥狀負擔;而以曲霉菌為主的真菌組與COPD患者的病情急性加重有關(guān)。微生物組在COPD合并支氣管擴張癥中的作用仍未得到充分揭示,有研究在COPD患者隊列中發(fā)現(xiàn)合并支氣管擴張癥的患者痰液樣本中嗜血桿菌屬占優(yōu)勢,但并不會影響病情惡化;并根據(jù)炎癥、黏蛋白和微生物特征,將COPD、支氣管擴張癥和BCOS患者分為5種內(nèi)源性內(nèi)型,其中“感染與上皮反應型”和“變形菌型”可能對應COPD合并支氣管擴張癥[24]。因此,通過二代測序可以更加了解COPD和支氣管擴張癥患者間不同的微生物菌屬分布,這些差別可能影響疾病的進展與預后。

二、COPD合并支氣管擴張癥的臨床特征

近年來不斷有研究發(fā)現(xiàn),COPD合并支氣管擴張癥的診斷、臨床特點及治療比各自的單獨診治要復雜得多[25-27]。一項納入了6例臨床觀察研究的Meta分析結(jié)果發(fā)現(xiàn),COPD合并支氣管擴張癥患者更多見于有長期吸煙史的老年男性患者,且這類患者每日咳痰量更多、急性加重(acute exacerbation,AE)更頻繁、炎性標志物水平更高、肺功能也更差、潛在致病菌慢性定植及銅綠假單胞菌的分離率也更高;其中肺功能主要表現(xiàn)為第一秒用力呼氣容積占用力肺活量比值(FEV1/FVC)和第一秒用力呼氣容積占預計值百分比(FEV1%pred)降低更明顯[28]。與單純COPD患者相比,BCOS患者可呈現(xiàn)出發(fā)病年齡更早,亦可發(fā)病年齡更遲,這可能與研究納入標準不同相關(guān)[29-30]。但也有研究發(fā)現(xiàn),相較于單純COPD或支氣管擴張癥,BCOS患者中有吸煙史的更少、吸煙指數(shù)及體質(zhì)量指數(shù)(BMI)更低,而炎癥指標更高[31];這提示COPD合并支氣管擴張癥時體質(zhì)量減輕可能是由于全身炎癥所致。除此之外,BCOS患者的住院天數(shù)更長,病情嚴重程度及臨床癥狀等都比單純COPD或支氣管擴張癥嚴重[32],導致診療方面更加復雜棘手。BCOS不僅會削弱患者肺部對外界的抵抗力,還會進行性損傷患者的肺功能[33]。近期有研究發(fā)現(xiàn),BCOS組比COPD組患者的癥狀評分[例如COPD患者自我評估測試問卷(CAT)和改良版英國醫(yī)學研究委員會呼吸困難問卷(mMRC)]更低[34],這種情況可能與參與完成評分的比例不同有關(guān),而且患者因支氣管擴張癥感染更早發(fā)現(xiàn)了COPD,所以疾病發(fā)展還處于早期,癥狀評分更低,此結(jié)果還需更嚴謹?shù)难芯窟M行論證。大部分研究表明,COPD合并支氣管擴張癥患者在過去1年的重度AE次數(shù)更高,病情加重率顯著增加[35-38]。

有研究發(fā)現(xiàn),COPD合并支氣管擴張癥患者即使在穩(wěn)定時期,炎癥標志物C反應蛋白(CRP)、纖維蛋白原或血紅細胞沉降率(ESR)仍有增加,這表明BCOS患者的全身炎癥更為嚴重[35-36]。另一項研究顯示,與COPD患者相比,BCOS患者的白細胞計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)及降鈣素原水平均更高;這同樣提示了COPD合并支氣管擴張癥時更容易誘發(fā)炎癥反應激活[39]。宿主免疫功能的缺陷及細菌的感染,使得氣道細菌定植,最終導致了慢性炎癥和肺組織損傷[40]。有研究發(fā)現(xiàn),COPD患者存在體液免疫功能異常,老年人COPD急性加重期的IgA、IgG、IgM均明顯高于健康老年人,表明其體液免疫功能亢進[41]。BCOS患者的IgA和IgG水平比COPD患者更高,提示BCOS患者的體液免疫功能尤其亢進,合并了支氣管擴張癥的呼吸系統(tǒng)疾病的細菌感染和定植風險更高[42-43]。有研究發(fā)現(xiàn),潛在病原微生物感染參與BCOS的主要病理機制,其中發(fā)現(xiàn)頻率最高的病原菌是銅綠假單胞菌[44]。而其他研究則表明,COPD合并支氣管擴張癥時痰培養(yǎng)的陽性率較單純的COPD或支氣管擴張癥顯著增高,銅綠假單胞菌可以引起氣道和全身炎癥反應并導致肺功能損傷,是BCOS的生物標志物[45]。因此,對于BCOS患者,應當特別關(guān)注銅綠假單胞菌定植情況[46]。最新研究顯示,BCOS患者更易合并活動性肺結(jié)核及高血壓,合并心律失常者更少,但在冠心病、肺心病等其他心血管疾病方面無明顯差異[47]。既往研究發(fā)現(xiàn),BCOS組出現(xiàn)肺動脈高壓的情況多于COPD患者[48],但近期亦有研究顯示,兩組間肺動脈收縮壓無明顯差異;可能系該研究樣本量較小,不能代表多中心、大數(shù)據(jù)實驗結(jié)果;且該研究肺動脈高壓的測量值結(jié)果大部分來自于心臟彩色超聲,而不是通過右心導管檢查來判斷是否存在肺動脈高壓,存在一定誤差,故只能作為參考[49]。

三、COPD合并支氣管擴張癥的相關(guān)風險及預后

COPD急性加重會加速疾病進展過程,增加住院率及再住院率,嚴重影響患者生活質(zhì)量,是COPD疾病管理的重要事件[50-51]。研究顯示,約1/5的COPD患者出院后30 d再次入院[52]。目前關(guān)于COPD合并支氣管擴張癥患者的急性加重臨床研究仍在不斷探索中,最新研究顯示,BCOS患者在隨訪期間出現(xiàn)重度急性加重的特點,如低BMI、急性加重時高炎癥指標、用力肺活量比值(FVC)、高銅綠假單胞菌陽性率、易合并肺心病。其中,急性加重時高炎癥指標及高銅綠假單胞菌陽性率是出現(xiàn)重度急性加重的風險因素[53-54]。對于涵蓋這些特征的BCOS患者尤其應注意積極預防感染,盡量避免急性加重發(fā)生。

國內(nèi)外研究顯示,BCOS患者與不合并支氣管擴張癥的單純COPD患者相比,全因死亡率明顯增高(HR=1.77,P=0.043)[53-55]。此外,BCOS中死亡組平均年齡更高,這可能與患者器官功能減退相關(guān)。FEV1%pred是判斷COPD患者肺功能損傷程度的最常用參數(shù),是評估COPD嚴重程度的重要工具,是BCOS急性加重患者死亡的獨立危險因素[56]。營養(yǎng)狀況是影響疾病預后的重要因素,一些研究發(fā)現(xiàn),作為評價營養(yǎng)狀況的指標——BMI、白蛋白(ALB)和血紅蛋白(HB)水平在死亡組更低,其中BMI是支氣管擴張癥急性加重和COPD死亡的獨立危險因素[57]。學者們普遍認為COPD為慢性氣道炎癥性疾病,氣道中參與的炎性細胞包括淋巴細胞、巨噬細胞、中性粒細胞等,其中淋巴細胞是人體主要的免疫細胞,啟動后發(fā)揮了重要免疫效應。急性加重期的淋巴細胞計數(shù)低,免疫功能下降,使機體更容易受到病原菌入侵,同時反復的抗感染治療,會抑制機體的免疫反應,而免疫低下-感染-免疫抑制的惡性循環(huán)使患者病情逐漸加重[58],進而影響患者的生存期。亦有研究發(fā)現(xiàn),COPD合并支氣管擴張癥的死亡患者中尿素氮(BUN)更高,與死亡組患者病情危重相關(guān)。BUN是機體蛋白質(zhì)的終末產(chǎn)物,也是反映腎功能不全的敏感指標,隨著腎功能的不斷惡化,BUN水平也會逐漸升高[59]。同時,BUN被認為可以有效預測危重癥患者的不良預后,危重癥患者劇烈的氧化應激反應導致蛋白分解代謝旺盛,繼而導致BUN合成增多[60]。一項研究發(fā)現(xiàn),銅綠假單胞菌感染會增加患者3年病死率,延長住院天數(shù);死亡組患者的銅綠假單胞菌感染比例高,但差異無統(tǒng)計學意義;同時真菌及嗜麥芽窄食單胞菌感染比例更高,差異有統(tǒng)計學意義,這可能增加BCOS患者的死亡風險[61]。多項研究表明,煙霧、污染顆粒、感染因子及肺結(jié)核病史等都屬于COPD、支氣管擴張癥的重要致病因素,可使氣道壁及肺實質(zhì)發(fā)生慢性炎癥和結(jié)構(gòu)損傷,均是BCOS患者急性加重、病情危重的原因[62-63]。

BCOS的病情嚴重程度、臨床癥狀等都較單純COPD或支氣管擴張癥嚴重,其治療也不單單是二者的疊加[12]。COPD患者穩(wěn)定期常用吸入藥物進行治療,吸入療法是COPD治療管理的關(guān)鍵組成部分,而不堅持藥物治療與COPD急性加重風險增加、COPD癥狀控制不佳、健康相關(guān)生活質(zhì)量下降、醫(yī)療保健利用率、成本增加和死亡風險增加相關(guān)[64-72]。對COPD有效的治療可能對支氣管擴張癥療效不顯著,反之亦然,如吸入性糖皮質(zhì)激素(inhaled corticosteroids,ICS)廣泛應用于COPD,但對于支氣管擴張癥患者卻不常規(guī)推薦[73]。ICS雖然可減少支氣管擴張癥患者的痰液量,但會降低免疫力,增加感染風險,與患者局部、全身不良事件相關(guān)[74]。因此,目前中國指南不推薦支氣管擴張癥患者常規(guī)吸入或口服糖皮質(zhì)激素,除非合并COPD、哮喘、變應性支氣管肺曲霉病(allergic bronchopulmonary aspergillosis,ABPA)等其他疾病[75]。目前,國內(nèi)外缺乏ICS應用于BCOS的相關(guān)研究,對于使用不同組合的吸入藥物對BCOS患者預后影響的研究更是鳳毛麟角。最新的一項研究針對使用ICS增加COPD患者肺炎的風險,但卻常用于COPD-支氣管擴張重疊患者情況下提出以下問題:BCOS患者發(fā)生ICS相關(guān)肺炎的風險是否進一步增加?研究通過使用電子醫(yī)療記錄(2004—2019年)獲得COPD患者隊列和巢式病例對照組(年齡和性別匹配1∶4),對COPD合并支氣管擴張癥患者使用ICS誘發(fā)相關(guān)肺炎的住院風險進行了分析。此外,還通過采取患者近期血嗜酸性粒細胞計數(shù)(BEC)來預估與ICS相關(guān)肺炎住院風險的關(guān)系。結(jié)果顯示,支氣管擴張顯著增加肺炎的風險(校正風險比為1.24;95%CI:1.15～1.33)。然而,支氣管擴張是一個重要的改變因素,使用ICS不會進一步增加已經(jīng)升高的支氣管擴張相關(guān)肺炎的風險(COPD-支氣管擴張:aOR:1.01;95%CI:0.8～1.28; 無支氣管擴張:aOR:1.27;95%CI:1.20～1.34)。另外研究還發(fā)現(xiàn),BEC改變了COPD-支氣管擴張重疊時ICS相關(guān)肺炎的風險,低BEC與肺炎顯著相關(guān)(BEC≤3×109/L:aOR:1.56; 95%CI:1.05～2.31;BEC >3×109/L:aOR:0.89; 95%CI:0.53～1.24)[76]。這提示使用ICS不會進一步增加COPD合并支氣管擴張癥患者的肺炎住院風險。

綜上所述,COPD合并支氣管擴張癥并不少見,越來越多關(guān)于其發(fā)病機制、臨床特征和相關(guān)風險及預后的研究不斷更新迭代。在臨床實踐過程中,COPD合并支氣管擴張癥患者臨床表現(xiàn)更多變,病情更復雜,急性加重風險更高;因此,需要投入更多的研究去評估和預防這一合并癥的發(fā)生。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻戴中上:論文寫作和文獻檢索;鐘嚴俊:文獻檢索和篩查;陳燕:對文章的知識性內(nèi)容作批評性審閱