郭玉麗，劉 明，趙 波，郭蘭月，袁 璐

1 山東中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，山東 濟(jì)南 250000

2 山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院周?chē)懿】?，山東 濟(jì)南 250000

3 濟(jì)南市章丘區(qū)中醫(yī)醫(yī)院肝膽血管外科，山東 濟(jì)南 250000

下肢靜脈性潰瘍（venous leg ulcer，VLU）是最常見(jiàn)的下肢慢性潰瘍，患病率高達(dá)2%，約占下肢慢性潰瘍的80%[1]，其中，65歲以上人群中患病率增加至5%[2]。研究顯示，約93%的VLU患者可在12個(gè)月內(nèi)愈合，但愈合后3個(gè)月內(nèi)的復(fù)發(fā)率高達(dá)70%，約7%的潰瘍患者將持續(xù)5年以上不愈合[3]。VLU指發(fā)生在受靜脈性高壓影響的腿部或足部的開(kāi)放性皮膚病變[4]，其給患者帶來(lái)了沉重的負(fù)擔(dān)，降低了生活質(zhì)量，因此，正確認(rèn)識(shí)VLU的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展對(duì)其預(yù)防至關(guān)重要。

1 VLU 的發(fā)病機(jī)制

VLU的發(fā)病機(jī)制目前尚未闡明，其中最重要的因素是下肢靜脈系統(tǒng)高壓[5]，導(dǎo)致下肢靜脈高壓的原因主要包括如下兩個(gè)方面：（1）下肢靜脈瓣膜功能不全，原發(fā)性深靜脈瓣膜功能不全、單純性淺靜脈功能不全、穿通支靜脈功能不全、既往下肢深靜脈血栓形成對(duì)靜脈瓣膜的破壞等；（2）靜脈回流障礙性疾病，先天性動(dòng)靜脈畸形（klippel-trenanay syndrom，KTS）、血栓形成后綜合征（postthrombotic syndrome，PTS）、髂靜脈受壓綜合征、布-加綜合征等。

1.1 病理生理學(xué)

血流動(dòng)力學(xué)異常是原發(fā)性和繼發(fā)性慢性靜脈疾?。╟hronic venous disease，CVD）的基本特征。血流動(dòng)力學(xué)異常（即動(dòng)態(tài)靜脈高壓）的持續(xù)存在會(huì)導(dǎo)致疾病進(jìn)展，出現(xiàn)VLU。將血流動(dòng)力學(xué)改變與潰瘍進(jìn)展通過(guò)微循環(huán)的變化聯(lián)系起來(lái)，發(fā)現(xiàn)其可以引起炎癥、蛋白水解活性、纖維化的細(xì)胞及分子機(jī)制變化等[6]。VLU的基本病理過(guò)程是靜脈循環(huán)內(nèi)的炎癥伴隨靜脈壓力的增加，導(dǎo)致動(dòng)態(tài)靜脈壓力增加。炎癥反應(yīng)包括炎癥調(diào)節(jié)劑（如白細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞）、趨化因子、細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、金屬蛋白酶活性以及使炎癥反應(yīng)持續(xù)存在的調(diào)節(jié)途徑[6-7]。

1.2 靜脈生理學(xué)

下肢靜脈系統(tǒng)生理學(xué)十分復(fù)雜，可以簡(jiǎn)單認(rèn)為是傳導(dǎo)性、靜脈容量和血流方向3種機(jī)制的結(jié)合[8]：（1）靜脈傳導(dǎo)性是與主要靜脈血管低阻力相關(guān)的靜脈系統(tǒng)的特性，它以相對(duì)較低的能量消耗輸送大量血液。（2）靜脈容量由于血容量增加而顯著增加靜脈直徑，但是壓力不會(huì)相應(yīng)增加，這是一個(gè)非常重要的適應(yīng)機(jī)制，它可以控制動(dòng)脈流入量、心輸出量和血液回流的變化。（3）當(dāng)血液進(jìn)入靜脈系統(tǒng)時(shí)，其動(dòng)能已經(jīng)耗盡，需要額外的機(jī)制來(lái)確保血流的心臟方向。3種機(jī)制是呼吸、心臟收縮和運(yùn)動(dòng)共同作用的生理功能的結(jié)果。由呼吸運(yùn)動(dòng)引起的胸腔負(fù)壓和心動(dòng)周期期間右心房的壓力下降產(chǎn)生的壓力梯度足以使血液從下肢靜脈向近端移動(dòng)，正常運(yùn)動(dòng)時(shí)由踝關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生的小腿肌肉收縮充當(dāng)向近端推動(dòng)靜脈血的外周泵。

1.3 小腿肌肉泵功能

小腿肌肉泵通過(guò)運(yùn)動(dòng)降低靜脈壓，是靜脈系統(tǒng)正常生理的一部分。正常的小腿肌肉泵依賴(lài)于踝關(guān)節(jié)的全范圍運(yùn)動(dòng)，如果患者踝關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)受限，小腿肌肉收縮會(huì)減弱，小腿肌肉泵功能也會(huì)隨之減弱，這會(huì)增加持續(xù)的靜態(tài)靜脈壓、動(dòng)態(tài)（運(yùn)動(dòng)）靜脈壓和整體靜脈高壓，因此，靜脈性潰瘍患者經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)踝關(guān)節(jié)活動(dòng)度顯著降低的情況。Kügler等[9]研究了關(guān)節(jié)活動(dòng)度及其對(duì)運(yùn)動(dòng)期間靜脈壓力測(cè)量的直接影響，結(jié)果顯示，最大的靜脈壓降低發(fā)生在較高的步行速度時(shí)，然而由于踝關(guān)節(jié)活動(dòng)受限，步行速度降低，壓力顯著增加。此外，身高和體重也會(huì)受到影響，身高較高、體重較重的患者需要更長(zhǎng)的運(yùn)動(dòng)時(shí)間來(lái)降低他們的動(dòng)態(tài)靜脈壓力，表明踝關(guān)節(jié)活動(dòng)度受損、身高體重增加都會(huì)降低小腿肌肉泵的效率，從而導(dǎo)致靜脈壓升高。

1.4 瓣膜功能不全

VLU包括有以下幾種瓣膜功能不全模式，（1）淺靜脈瓣膜功能不全：長(zhǎng)期靜脈擴(kuò)張、血管壁或小葉薄弱、損傷或淺表性靜脈炎是淺表系統(tǒng)瓣膜功能不全的主要原因，約84%的VLU患者中檢測(cè)到淺靜脈系統(tǒng)瓣膜功能不全及其相關(guān)反流[2]。（2）深靜脈瓣膜功能不全：研究顯示，深靜脈瓣膜功能不全促進(jìn)了下肢靜脈疾病的進(jìn)展并有較高的靜脈潰瘍形成率[10]。（3）穿通支瓣膜功能不全：研究顯示，21%～40%的VLU患者存在淺靜脈瓣膜功能不全和穿通支瓣膜功能不全[11]。

1.5 深靜脈阻塞

與遠(yuǎn)心端疾病相比，近心端靜脈阻塞VLU的患病率更高，治療效果也更差[12]。如髂靜脈是下肢血流的主要回流通道，髂靜脈慢性閉塞可發(fā)生更嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)。與單純回流障礙或反流相比，靜脈回流障礙合并靜脈反流能引起更為嚴(yán)重的靜脈高壓和臨床表現(xiàn)，有更高的靜脈潰瘍發(fā)生率。

1.6 遺傳因素及靜脈潰瘍學(xué)說(shuō)

VLU遺傳學(xué)主要涉及創(chuàng)面修復(fù)損傷組織的能力，基因突變可能增加VLU的發(fā)生率，降低愈合能力。如凝血因子X(jué)III（factor XIII，F(xiàn) XIII）是形成覆蓋傷口的纖維蛋白基質(zhì)的重要因素之一，可以刺激成纖維細(xì)胞的生長(zhǎng)和遷移。F XIII由F13A1基因編碼，F(xiàn) XIII的缺乏與較大的潰瘍形成和傷口愈合延遲有關(guān)，高濃度的F13A1基因變異，特別是Leu34和Leu564，與改善潰瘍愈合有關(guān)[13]。靜脈潰瘍機(jī)制有靜脈淤滯學(xué)說(shuō)、動(dòng)靜脈瘺學(xué)說(shuō)、纖維蛋白袖帶學(xué)說(shuō)、白細(xì)胞捕獲學(xué)說(shuō)等，但VLU確切的發(fā)病機(jī)制尚未明了，還需進(jìn)一步深入研究。

2 VLU 的治療進(jìn)展

VLU治療的總體目標(biāo)包括減少水腫、緩解疼痛、促進(jìn)潰瘍愈合、預(yù)防復(fù)發(fā)，具體方法包括加壓治療、藥物治療、手術(shù)治療、創(chuàng)面局部治療及其他先進(jìn)療法。

2.1 加壓治療

加壓療法作為促進(jìn)VLU愈合的主要治療方法，通過(guò)使用彈力繃帶、彈力襪、間歇加壓裝置來(lái)促進(jìn)靜脈及淋巴回流，改善微循環(huán)，減少炎癥反應(yīng)，當(dāng)患者排除禁忌證后應(yīng)立即使用加壓療法，30%～75%的VLU可在6個(gè)月的加壓治療后愈合[4,14-15]。當(dāng)VLU因疼痛或感染而無(wú)法進(jìn)行加壓治療時(shí)，應(yīng)該先優(yōu)化鎮(zhèn)痛，治療創(chuàng)面感染，并鼓勵(lì)患者定期抬高腿部以減少腫脹和炎癥，然后再逐漸加壓。潰瘍愈合后繼續(xù)加壓治療可以預(yù)防VLU復(fù)發(fā)，雖然抬高患肢配合壓力治療不能促進(jìn)其愈合[16]，但是可以預(yù)防復(fù)發(fā)[17]。有關(guān)研究比較了漸進(jìn)阻力練習(xí)、阻力練習(xí)合并指定身體活動(dòng)、單純步行和單純踝泵運(yùn)動(dòng)的效果，結(jié)果顯示，阻力練習(xí)合并指定身體活動(dòng)可以提高9%～45%的潰瘍愈合率[18]。

2.2 藥物治療

傳統(tǒng)的藥物治療是基層醫(yī)療單位治療VLU的基本措施之一，也是最容易獲取的治療方法，可以通過(guò)口服、肌內(nèi)注射或靜脈注射作用于全身，也可以直接作用于局部潰瘍。如馬栗樹(shù)籽的提取物七葉皂苷素，主要藥理作用是抗?jié)B透作用，改善靜脈的血流動(dòng)力和靜脈功能，使彈性和收縮性恢復(fù)正常[19]。舒洛地特是硫酸氨基葡萄糖類(lèi)物質(zhì)，具有纖溶酶原和抗血栓形成活性[20]。己酮可可堿具有擴(kuò)張血管，降低血液黏滯度，提高紅細(xì)胞變形能力，改善血液循環(huán)，提高組織供氧量的作用[21]。類(lèi)黃酮類(lèi)藥物具有保護(hù)血管、提高靜脈張力、增加淋巴回流、改善毛細(xì)血管通透性等功效。趙渝和劉洪[22]的研究顯示，VLU的抗感染治療十分重要，并提出以長(zhǎng)效青霉素深部肌肉注射為主的治療方案，取得了良好的臨床效果?？股卦赩LU治療中廣泛使用，許多患者在沒(méi)有臨床癥狀或感染跡象的情況下接受抗生素治療，然而研究表明全身抗生素對(duì)傷口愈合沒(méi)有改善，目前尚無(wú)證據(jù)支持VLU常規(guī)使用全身性抗生素治療[23-24]。

2.3 手術(shù)治療

手術(shù)治療主要原則是糾正靜脈反流和梗阻，促進(jìn)潰瘍愈合。淺靜脈反流和穿通支瓣膜功能不全治療原則為去除曲張靜脈，淺靜脈反流治療多采用腔內(nèi)射頻、傳統(tǒng)大隱靜脈剝脫等術(shù)式，穿通支瓣膜功能不全治療多采用泡沫硬化劑治療、穿通支結(jié)扎等術(shù)式。一項(xiàng)Cochrane數(shù)據(jù)庫(kù)系統(tǒng)研究尚未得出瓣膜成形術(shù)在治療深靜脈瓣膜功能不全方面有效的結(jié)論[25]。研究表明，在腔內(nèi)治療下腔靜脈或髂靜脈慢性完全閉塞或狹窄中，潰瘍愈合率為58%～89%[26]。Mauck等[27]對(duì)手術(shù)干預(yù)與保守治療進(jìn) 了系統(tǒng)評(píng)價(jià)，包括7項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）和4項(xiàng)觀察性研究，結(jié)果顯示，相比于單純加壓治療VLU，手術(shù)治療更具有優(yōu)勢(shì)。對(duì)于復(fù)發(fā)VLU患者的治療，手術(shù)聯(lián)合加壓治療在預(yù)防潰瘍復(fù)發(fā)方面優(yōu)于單獨(dú)加壓治療[28]。

2.4 創(chuàng)面局部治療

創(chuàng)面局部治療包括清創(chuàng)、敷料包扎、菌群平衡等，清創(chuàng)的作用機(jī)制尚未清楚，但可能與去除衰老和死亡細(xì)胞、減少傷口的細(xì)菌負(fù)荷、改善微循環(huán)及去除生物膜有關(guān)[29]。壞死組織會(huì)阻礙創(chuàng)面愈合，清創(chuàng)將壞死組織從傷口區(qū)域清除，縮短愈合時(shí)間，可以使用手術(shù)刀器械、生物酶等進(jìn)行清創(chuàng)，清創(chuàng)后可以應(yīng)用其他治療方法，如皮膚移植，促進(jìn)創(chuàng)面愈合[30]。敷料包扎可以加速液體吸收，重新上皮化，保持水分，促進(jìn)創(chuàng)面愈合并防止感染[31-32]。炎癥會(huì)延長(zhǎng)創(chuàng)面愈合時(shí)間，有臨床感染征兆的VLU患者應(yīng)根據(jù)菌群培養(yǎng)結(jié)果及癥狀的嚴(yán)重程度應(yīng)用全身性抗生素或局部抗生素[31]。

2.5 其他先進(jìn)療法

其他先進(jìn)療法如電刺激療法、超聲波療法、光療、氧療、負(fù)壓療法、生物制劑療法、富血小板血漿療法等。電刺激通過(guò)刺激絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）的信號(hào)通路和增加血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）來(lái)誘導(dǎo)血管生成。電刺激VEGF受體的信號(hào)傳導(dǎo)可誘導(dǎo)VEGF分泌和內(nèi)皮細(xì)胞遷移，因此，電刺激增加了潰瘍區(qū)域的血液灌注。人體細(xì)胞在傷口周?chē)a(chǎn)生內(nèi)源性電勢(shì)，通過(guò)引導(dǎo)其他細(xì)胞遷移至傷口部位來(lái)加速愈合過(guò)程，表皮層破壞會(huì)引起恒定的電壓對(duì)細(xì)胞造成傷害，同時(shí)還會(huì)產(chǎn)生40～200 mV/mm的側(cè)翼電場(chǎng)，這可能會(huì)在整個(gè)趨電現(xiàn)象中加快潰瘍修復(fù)[33-34]。

超聲波治療是常用的治療VLU的輔助療法，應(yīng)用強(qiáng)超聲波可以使組織溫度升高到40 ℃左右，這種熱效應(yīng)導(dǎo)致組織中的血流增加、膠原結(jié)構(gòu)改變。研究表明，超聲波可誘導(dǎo)蛋白質(zhì)合成、細(xì)胞增殖、血管生成、酶促纖維蛋白溶解，超聲波誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞形成膠原蛋白，增強(qiáng)膠原蛋白沉積，并加速肉芽組織的形成，超聲波還具有抗炎作用，減少組織水腫，加速創(chuàng)面壞死組織的清除[35-36]，但是，超聲波對(duì)愈合組織的影響尚未完全清楚，其對(duì)體內(nèi)愈合過(guò)程的影響仍有待研究。

光生物調(diào)節(jié)或低強(qiáng)度激光治療是光療的一種變體，光生物調(diào)節(jié)是指通過(guò)使用低強(qiáng)度光療設(shè)備實(shí)現(xiàn)光化學(xué)效應(yīng)激活細(xì)胞，這種效應(yīng)是基于細(xì)胞從光中吸收能量，從而誘導(dǎo)其化學(xué)和物理轉(zhuǎn)化，但不會(huì)產(chǎn)生熱量[37-38]。低強(qiáng)度光療通過(guò)一氧化氮調(diào)節(jié)來(lái)影響細(xì)胞功能，這種細(xì)胞活動(dòng)可加速組織修復(fù)、肉芽組織形成、細(xì)胞增殖、減輕疼痛、抗炎調(diào)節(jié)、細(xì)菌平衡和蛋白質(zhì)合成[37,39]。

氧療在組織修復(fù)愈合過(guò)程中發(fā)揮作用，細(xì)胞復(fù)制、抗菌巨噬細(xì)胞作用、壞死組織去除或膠原蛋白形成均與氧氣密切相關(guān)，慢性傷口組織的氧氣含量較低，使缺氧組織的愈合過(guò)程受到干擾，尤其是當(dāng)經(jīng)皮氧分壓低于40 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）時(shí)干擾較大[40]。氧療可增加對(duì)創(chuàng)面的氧氣輸送，加速創(chuàng)面愈合，且不會(huì)存在相關(guān)的細(xì)胞損傷風(fēng)險(xiǎn)[40-41]。高壓氧療法（hyperbaric oxygen therapy，HBOT）可以增加傷口的氧氣供應(yīng)，并使患者在特殊壓縮室內(nèi)使用純氧氣（100%）進(jìn)行呼吸，高壓氧治療可活化纖維細(xì)胞，抗菌，增加生長(zhǎng)因子，高氧合組織，減少炎性細(xì)胞因子，趨化性減少白細(xì)胞，生成血管，增加組織灌注，緩解水腫情況等[40]。局部氧療直接應(yīng)用于傷口，不需要全身處于加壓室中，其并發(fā)癥較少，并且可以成為高壓氧療禁忌證患者的替代方案[42]。臨床試驗(yàn)證實(shí)，局部氧療可以使?jié)兠娣e減少，緩解患者的疼痛程度，降低潰瘍復(fù)發(fā)率[41-42]。

負(fù)壓治療裝置可以產(chǎn)生低于大氣壓的壓力，由一個(gè)特殊泵組成，其連接收集傷口滲出物的容器。負(fù)壓治療通過(guò)多種機(jī)制加速潰瘍的愈合過(guò)程，如緩解局部水腫，降低細(xì)菌濃度，減少炎癥介質(zhì)及傷口滲出物，還可以誘導(dǎo)血管生成，促進(jìn)組織灌注，刺激組織肉芽形成，進(jìn)而縮小傷口面積，這些機(jī)制均可改善局部創(chuàng)面狀態(tài)，促進(jìn)潰瘍的愈合過(guò)程[43-45]。

生物制劑主要是通過(guò)阻斷蛋白質(zhì)或細(xì)胞受體，靶向免疫系統(tǒng)特定部位的單克隆抗體。研究表明，腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）在VLU發(fā)展中十分重要，誘導(dǎo)白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-12、IL-23或IL-17，是治療VLU的潛在治療靶點(diǎn)[46-48]。VLU的持續(xù)時(shí)間與TNF-α水平相關(guān)，并且其水平越高，潰瘍持續(xù)的時(shí)間越長(zhǎng)[46]?？筎NF-α藥物可降低炎癥細(xì)胞因子水平及成纖維細(xì)胞凋亡，如阿達(dá)木單抗、依那西普或英夫利昔單抗。此外，生物制劑可減少細(xì)胞循環(huán)，增加創(chuàng)面膠原蛋白[46]。

富血小板血漿（platelet-rich plasma，PRP）或自體富血小板血漿是從全血中提取的血小板懸浮液[49-50]。PRP 中的血小板濃度是血液中血小板濃度的2～6倍[51]，為了形成含有多種生長(zhǎng)因子的液體或凝膠，PRP最常與凝血酶混合。PRP 不僅提供大量生長(zhǎng)因子，還提供信號(hào)細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子在新組織合成、血管生成或炎癥調(diào)節(jié)中也發(fā)揮著至關(guān)重要的作用[49]。PRP用于各種醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，包括慢性傷口治療，并以注射形式或凝膠形式局部應(yīng)用[49,51-52]?，F(xiàn)已證實(shí)PRP 治療在減少潰瘍面積、抗菌、改善患者生活質(zhì)量方面的有效性[49-50,52]。

3 小結(jié)及展望

VLU是最常見(jiàn)的下肢慢性潰瘍，其發(fā)病機(jī)制尚未明確，其中最重要的因素是下肢靜脈系統(tǒng)高壓。VLU的治療難度較高，與單獨(dú)的加壓治療相比，聯(lián)合創(chuàng)面局部治療、藥物治療、手術(shù)治療等治療方法能加速創(chuàng)面的愈合，在長(zhǎng)期VLU患者中治療效果較為顯著。目前，新的治療技術(shù)不斷進(jìn)步和發(fā)展，生物技術(shù)和制藥行業(yè)一直致力于改進(jìn)現(xiàn)有療法、開(kāi)發(fā)新的創(chuàng)面愈合技術(shù)，以提高治療效果及患者的生活質(zhì)量。VLU新治療的選擇仍需要大型、高質(zhì)量、隨機(jī)臨床試驗(yàn)來(lái)確認(rèn)其臨床適用性。