賈迪， 胡翼江， 官忠燕， 徐正道， 王姣， 曹雷， 陳建新， 沈鈞康

膽囊癌(Gallbladder cancer,GBC)是膽道系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，約占膽道惡性腫瘤的80%～95%，其發(fā)病率居消化道惡性腫瘤第六位，且近年來全球發(fā)病率有上升趨勢(shì)[1-2]。膽囊癌發(fā)病隱匿，早期診斷困難，侵襲性強(qiáng)，具有高度的異質(zhì)性，易發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移，根治性切除率低，5年生存率約5%，平均生存期約6個(gè)月[1-2]。已知的影響膽囊癌預(yù)后因素包括組織學(xué)類型、血管侵犯、病理學(xué)分級(jí)和分期[3]。一般來說，組織病理學(xué)分級(jí)低的膽囊癌其生長(zhǎng)和擴(kuò)散速度較分級(jí)高的慢，有相對(duì)較好的預(yù)后，相關(guān)研究顯示，病理學(xué)分級(jí)為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級(jí)膽囊癌的2年生存率分別約為30%、14%、8%[4]。

膽囊癌的常規(guī)檢查方法包括彩色多普勒超聲檢查、MSCT、MRI等，在膽囊癌病理學(xué)分級(jí)的預(yù)測(cè)中尚無確切價(jià)值[5]。磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion-weighted imaging，DWI)是磁共振的功能成像序列之一，可無創(chuàng)性反映活體組織的功能狀態(tài)[6]，已有文獻(xiàn)研究表明表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)值在預(yù)測(cè)肝臟、膀胱、腎臟、直腸等腫瘤的病理學(xué)亞型及分級(jí)等方面具有明確的臨床價(jià)值[7-10]，但目前國(guó)內(nèi)外將其應(yīng)用于膽囊癌病理學(xué)分級(jí)預(yù)測(cè)的研究相對(duì)較少。本研究旨在探討ADC值定量分析在膽囊癌病理學(xué)分級(jí)預(yù)測(cè)中的應(yīng)用價(jià)值，以期為膽囊癌的臨床診治提供一定幫助。

材料與方法

1.研究對(duì)象

回顧性搜集2014年1月-2019年12月張家港市第一人民醫(yī)院收治的因"膽囊占位"行膽囊切除術(shù)的患者，其中術(shù)前行MRI檢查(包括DWI序列)且具有完整資料的膽囊癌患者共43例，其中男17例，女26例，年齡45～87歲，平均年齡67歲，所有病例均經(jīng)病理證實(shí)。按照病理學(xué)分級(jí)將其分為三組，其中Ⅰ級(jí)(高分化)組14例，Ⅱ級(jí)(中分化)組13例，Ⅲ級(jí)(低分化)組16例。

2.檢查方法

MRI檢查采用3.0T超導(dǎo)磁共振掃描儀(Achieva TX 3.0T，Philips)，腹部專用16通道Torso線圈。常規(guī)MRI序列包括軸面T1WI、T2WI和冠狀面T2WI，DWI檢查采用軸面自由呼吸平面回波成像(echo planar imaging，EPI) 序列及并行采集技術(shù)，掃描參數(shù)：b值取0、400、800 s/mm2，TR/TE為3000 ms/53 ms，加速因子2，相位編碼方向?yàn)榍昂蠓较颍?lì)次數(shù)4，層厚7 mm，層間距1 mm，視野375 mm×351 mm，矩陣124×115，采集時(shí)間4 min 6 s，抑脂技術(shù)采用SPAIR。ADC圖通過工作站自動(dòng)計(jì)算生成。

3.圖像分析

參考軸面T2WI及DWI圖像，在ADC圖像上病灶實(shí)質(zhì)部分(厚壁型病變?nèi)〔≡詈穸茸畲筇?設(shè)置感興趣區(qū)(Region of Interest，ROI)，測(cè)量病灶A(yù)DC值，注意盡量最大程度包含病灶，避免包含壞死、囊變和出血區(qū)域，采用2次測(cè)量的平均值作為病灶的最終ADC值。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。通過秩和檢驗(yàn)對(duì)膽囊癌Ⅰ級(jí)與Ⅱ級(jí)組、Ⅱ級(jí)與Ⅲ級(jí)組的ADC值進(jìn)行比較，對(duì)組間比較結(jié)果存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異者，根據(jù)ADC值繪制組間鑒別診斷的受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線，計(jì)算曲線下面積(area under curve，AUC)，確定組間進(jìn)行鑒別診斷的最佳診斷閾值(cut-off value)，并計(jì)算其診斷敏感度、特異度及準(zhǔn)確度。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

Ⅰ級(jí)(高分化)膽囊癌(圖1)組的平均ADC值為(1.58±0.25)×10-3mm2/s，高于Ⅱ級(jí)(中分化)膽囊癌(圖2)組的(1.25±0.21)×10-3mm2/s，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(統(tǒng)計(jì)量=-3.351，P=0.001)。Ⅱ級(jí)(中分化)膽囊癌組的平均ADC值高于Ⅲ級(jí)(低分化)膽囊癌(圖3)組[(1.00±0.17)×10-3mm2/s]，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(統(tǒng)計(jì)量=-3.291，P=0.001)(圖4)。

圖1 Ⅰ級(jí)(高分化)膽囊癌患者，男，61歲。a) T2WI示膽囊腔內(nèi)結(jié)節(jié)狀稍低信號(hào)(箭); b) DWI(b=800s/mm2)圖像示病變呈高信號(hào)(箭)； c) ADC圖示病灶信號(hào)減低(箭)，ADC值為1.58×10-3mm2/s； d) 病理圖示高分化腺癌，癌腫浸潤(rùn)膽囊壁肌層近外膜(×100，HE)。 圖2 Ⅱ級(jí)(中分化)膽囊癌患者，女性，73歲。a) T2WI示膽囊頸部結(jié)節(jié)狀稍低信號(hào)灶(箭); b) DWI(b=800s/mm2)圖像示病變呈高信號(hào)(箭)； c) ADC圖示病灶信號(hào)減低(箭)，ADC值為1.18×10-3mm2/s； d) 病理圖示膽囊腺癌，中度分化，癌腫浸潤(rùn)膽囊壁全層(×100，HE)。 圖3 Ⅲ級(jí)(低分化)膽囊癌患者，女，68歲。a) T2WI示膽囊底部結(jié)節(jié)狀低信號(hào)灶(箭); b) DWI(b=800s/mm2)圖像示病變呈高信號(hào)(箭)； c) ADC圖示病灶信號(hào)減低(箭)，ADC值為1.02×10-3mm2/s； d) 病理圖示膽囊低分化腺癌，癌組織浸潤(rùn)膽囊壁全層并侵犯肝組織，脈管內(nèi)見癌栓，神經(jīng)束見癌侵犯(×100，HE)。

ADC值鑒別Ⅰ級(jí)(高分化)與Ⅱ級(jí)(中分化)膽囊癌的ROC曲線下面積為0.879(95%CI:0.735～1.00)，當(dāng)cut-off值取1.38×10-3mm2/s時(shí)，診斷敏感度、特異度、準(zhǔn)確度分別為85.7%、92.3%、88.9%(圖5)。

圖4 膽囊癌各病理分級(jí)(Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí))組的ADC值箱式圖。 圖5 ADC值鑒別Ⅰ級(jí)(高分化)組與Ⅱ級(jí)(中分化)膽囊癌的ROC曲線，曲線下面積為0.879。 圖6 ADC值鑒別Ⅱ級(jí)(中分化)與Ⅲ級(jí)(低分化)膽囊癌的ROC曲線，曲線下面積為0.861。

ADC值鑒別Ⅱ級(jí)(中分化)與Ⅲ級(jí)(低分化)膽囊癌的ROC曲線下面積為0.861(95%CI:0.722～0.999)，當(dāng)cut-off值取1.135×10-3mm2/s時(shí)，診斷敏感度、特異度、準(zhǔn)確度分別為76.9%、81.2%、82.8%(圖6)。

討 論

膽囊癌是一種相對(duì)少見的惡性腫瘤，患者常無特異性臨床表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)時(shí)常為晚期，腫瘤惡性程度高，總體預(yù)后差，手術(shù)切除仍然是目前唯一有效的治療手段[11]，盡管有治愈的可能，但可行腫瘤切除術(shù)的患者比例仍小于10%。因此，術(shù)前的精準(zhǔn)評(píng)估是提高膽囊癌診治療效的重要措施[12-13]，已知病理學(xué)分級(jí)是影響膽囊癌預(yù)后的主要因素之一，病理學(xué)分級(jí)低的膽囊癌其分化程度較高，預(yù)后相對(duì)較好，I級(jí)(高分化)膽囊癌的2年生存率可達(dá)30%，而Ⅲ級(jí)(低分化)膽囊癌的2年生存率僅為8%，病理學(xué)分級(jí)的預(yù)測(cè)能為臨床診療方案的制定、手術(shù)切除可行性及手術(shù)方式的判斷提供一定幫助[4,14]。

DWI可反映人體內(nèi)水分子的微觀運(yùn)動(dòng)情況，可從細(xì)胞與分子水平研究人體內(nèi)組織結(jié)構(gòu)和功能狀態(tài)，近年來DWI在膽囊病變?cè)\斷中的應(yīng)用逐漸增多[15-18]。不同組織、器官與病變的DWI信號(hào)強(qiáng)度間存在差異，DWI信號(hào)除了主要受b值與水分子運(yùn)動(dòng)的影響外，還可受到體內(nèi)呼吸運(yùn)動(dòng)、脈搏、微循環(huán)變化和T2穿透效應(yīng)等因素的干擾，因此臨床工作中常測(cè)量病灶的ADC值，以消除上述干擾因素對(duì)DWI的影響，從而準(zhǔn)確反映組織內(nèi)水分子的擴(kuò)散情況[19]。

已有文獻(xiàn)研究表明ADC值定量分析在預(yù)測(cè)肝臟、膀胱、腎臟、直腸病理學(xué)亞型及分級(jí)等方面具有明確的臨床價(jià)值，研究結(jié)果顯示，病變的ADC值越低，病理學(xué)分級(jí)往往越高，提示患者往往有相對(duì)較差的預(yù)后，可為臨床診治提供了一定信息[7-10]。然而，ADC值定量分析在膽囊癌病理學(xué)分級(jí)評(píng)估中的價(jià)值尚有待于進(jìn)一步研究。

本研究中，膽囊癌I級(jí)(高分化)組的平均ADC值為(1.58±0.25)×10-3mm2/s，高于Ⅱ級(jí)(中分化)組[(1.25±0.21)×10-3mm2/s]，II級(jí)(中分化)組的平均ADC值又高于Ⅲ級(jí)(低分化)組[(1.00±0.17)×10-3mm2/s]，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；研究結(jié)果表明，隨著膽囊癌病理分級(jí)的升高，病變的ADC值逐漸減低。Lee等[4]對(duì)43例膽囊癌的ADC值進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，結(jié)果顯示，Ⅰ級(jí)膽囊癌的ADC值(1.290×10-3mm2/s)高于Ⅱ、Ⅲ級(jí)膽囊癌(1.104×10-3mm2/s、0.915×10-3mm2/s)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，當(dāng)cut-off值取1.041×10-3mm2/s時(shí)，鑒別兩者的敏感度、特異度分別為66.7%、100%；而Ⅱ級(jí)膽囊癌的平均ADC值低于Ⅲ級(jí)，但兩組間的差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與樣本量較少有關(guān)，且ADC值受到多種因素的影響，需要大樣本量研究的進(jìn)一步證實(shí)。奇麗霞等[20]對(duì)50例膽囊癌的ADC值進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，其中包括Ⅰ級(jí)8例、Ⅱ級(jí)22例、Ⅲ級(jí)20例，研究結(jié)果顯示，I級(jí)膽囊癌的ADC值(1.470×10-3mm2/s)高于Ⅱ級(jí)膽囊癌(1.15×10-3mm2/s)，Ⅱ級(jí)膽囊癌的ADC值高于Ⅲ級(jí)膽囊癌(0.94×10-3mm2/s)，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)果與本研究相符，但該研究由1.5T及3.0T兩臺(tái)磁共振掃描儀共同完成，不同的掃描儀由于參數(shù)差異，對(duì)ADC值的計(jì)算會(huì)產(chǎn)生一定誤差，且該研究Ⅰ級(jí)膽囊癌樣本量相對(duì)較少，需要更完善的研究進(jìn)一步證實(shí)。

相關(guān)研究結(jié)果顯示，當(dāng)膽囊癌病變的ADC值較高時(shí)，其病理分級(jí)往往較低，分化程度較好，提示有相對(duì)較好的預(yù)后；相反，當(dāng)膽囊癌病變的ADC值較低時(shí)，其病理分級(jí)往往較高，分化程度較差，提示有相對(duì)較差的預(yù)后。這可能與隨著膽囊癌分化程度的減低，其內(nèi)腺體結(jié)構(gòu)逐漸減少、細(xì)胞更加致密有關(guān)；此外，高級(jí)別腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞核增大、核質(zhì)比增加、核膜不規(guī)則、染色質(zhì)團(tuán)增多，從而有可能進(jìn)一步導(dǎo)致水分子運(yùn)動(dòng)受限[19]。然而，ADC值受多種因素的影響，ADC值與病理分級(jí)之間的相關(guān)性研究存在一定局限，需要大樣本量的研究進(jìn)一步證實(shí)。

本研究存在以下局限性：①本研究屬于回顧性分析，僅納入了經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)的病例，且樣本量較少，研究結(jié)果會(huì)存在一定偏倚，需要大樣本前瞻性研究來進(jìn)一步證實(shí)；②本研究的膽囊癌病例均為腺癌，膽囊癌的組織學(xué)類型包括腺癌(約占90%)、鱗癌、腺鱗癌，膽囊其他惡性病變還包括肉瘤、淋巴瘤、類癌、轉(zhuǎn)移瘤等，而組織學(xué)類型是否會(huì)影響ADC值，需要進(jìn)一步研究證實(shí)；③本研究的膽囊癌病例包括息肉樣、厚壁型、腫塊型，病灶的不同形態(tài)(尤其是厚壁型)對(duì)病變感興趣區(qū)的測(cè)量可能存在一定影響。

綜上所述，DWI檢查速度快、無創(chuàng)、無需對(duì)比劑，ADC值的測(cè)量簡(jiǎn)便、可重復(fù)性強(qiáng)，通過對(duì)病變ADC值的測(cè)量、分析，可為膽囊癌病理分級(jí)的預(yù)測(cè)提供一定依據(jù)，從而對(duì)臨床診療方案的制定提供一定幫助。