李樂(lè)， 韓曉明， 李艷， 姚林艷， 張?zhí)m花

糖尿病是一種慢性代謝性疾病，可通過(guò)多種復(fù)雜的機(jī)制誘發(fā)和促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展，是動(dòng)脈粥樣硬化性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，空腹血糖及糖化血紅蛋白水平與腦卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)[1-2]。目前，對(duì)血糖控制與頸動(dòng)脈和冠狀動(dòng)脈斑塊特征關(guān)系的研究較多[3-5]。以往對(duì)糖尿病與顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化血管關(guān)系的研究多數(shù)是采用MRA和CTA來(lái)觀察顱內(nèi)狹窄血管的數(shù)量和管腔狹窄程度，而高分辨率磁共振成像(high resolution magnetic resonance imaging，HR-MRI)要優(yōu)于傳統(tǒng)MRA及CTA，能夠更清晰地顯示顱內(nèi)動(dòng)脈管壁斑塊的數(shù)量、形態(tài)和大小等，是目前無(wú)創(chuàng)性評(píng)估顱內(nèi)動(dòng)脈疾病的最佳成像技術(shù)[6-7]。本研究應(yīng)用HR-MRI來(lái)探討血糖控制水平與顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形態(tài)學(xué)特征的相關(guān)性，并分析了顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的臨床風(fēng)險(xiǎn)因素，旨在了解血糖控制不良和顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形態(tài)學(xué)特征之間的關(guān)系。

材料與方法

1.臨床資料

本研究為回顧性研究，研究方案經(jīng)本院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)(2022-7th-HIRBSR-038)。

回顧性搜集2020年4月-2022年1月在本院行頭顱HR-MRI檢查且符合本研究要求的82例患者的臨床和影像資料。82例中62例(75.6%)因急性腦梗死相關(guān)癥狀就診且影像診斷為急性腦梗死，14例(17.1%)因頭暈、頭脹而就診，6例(7.3%)因其它原因就診。納入標(biāo)準(zhǔn)：①HR-MRI顯示顱內(nèi)動(dòng)脈管壁至少有一個(gè)斑塊；②臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①顱外段頸部動(dòng)脈(包括頸內(nèi)、頸外動(dòng)脈及椎動(dòng)脈)狹窄率大于50%；②有頭頸部動(dòng)脈夾層；③有動(dòng)脈炎或自身免疫性疾病；④圖像質(zhì)量不佳。

記錄每例患者的臨床資料，包括性別、年齡、身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)及糖化血紅蛋白、總膽固醇(totalcholesterol，TC)、總甘油三酯(total triglyceride，TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDLC)和高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDLC)水平、既往有無(wú)腦梗死、高血壓和糖尿病史。2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)為空腹血糖≥7.0 mmol/L、或隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L、或正在服用降糖藥物。糖尿病患者中糖化血紅蛋白<7%為血糖控制良好，糖化血紅蛋白≥7%為血糖控制不良[8]。本研究中糖化血紅蛋白檢測(cè)時(shí)間與HR-MRI檢查時(shí)間間隔不超過(guò)2周。根據(jù)臨床資料將患者分為無(wú)糖尿病組、血糖控制良好組和血糖控制不良組。

2.HR-MRI檢查方法

使用Siemens Magnetom Skyra 3.0T磁共振儀和16通道頭部線圈，采用三維T1加權(quán)可變反轉(zhuǎn)角快速自旋回波序列(three dimensional T1-weighted sampling perfection with application-optimized contrasts by using different flip angle evolutions，3D T1-SPACE)進(jìn)行HR-MRI掃描，掃描參數(shù)：TR 900 ms，TE 11 ms，層厚0.72 mm，層間距0.00 mm，視野230 mm×230 mm，矩陣320×320，掃描時(shí)間8 min 29 s。

3.圖像后處理和分析

將每例患者的HR-MRI原始圖像導(dǎo)入Simens syngo.via工作站，由一位具有7年放射診斷經(jīng)驗(yàn)的主治醫(yī)師在不知道患者臨床資料的情況下進(jìn)行圖像分析和斑塊特征指標(biāo)的測(cè)量。因?yàn)轱B內(nèi)血管較細(xì)，本研究?jī)H觀察大腦前動(dòng)脈A1和A2段、大腦中動(dòng)脈M1和M2段、大腦后動(dòng)脈P1和P2段、基底動(dòng)脈及椎動(dòng)脈V4段，如患者有多支顱內(nèi)血管存在斑塊和血管狹窄病變時(shí)，僅測(cè)量血管最狹窄處斑塊和局部血管的特征指標(biāo)值。在工作站上根據(jù)最狹窄部位顱內(nèi)血管的走行方向進(jìn)行血管長(zhǎng)軸和短軸方位的圖像重建，在血管長(zhǎng)軸位重組圖像上測(cè)量斑塊的長(zhǎng)度，在血管短軸位重組圖像上測(cè)量斑塊最大厚度及狹窄處管腔內(nèi)徑，每個(gè)指標(biāo)重復(fù)測(cè)量3次，每2次測(cè)量的時(shí)間間隔為2周，最后取3次測(cè)量值的平均值作為每個(gè)指標(biāo)的最終值。管腔狹窄率的計(jì)算公式為(1-血管最狹窄層面管腔內(nèi)徑/狹窄處近端或遠(yuǎn)端正常血管的內(nèi)徑)×100%[9]。

4.統(tǒng)計(jì)分析方法

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均值±標(biāo)準(zhǔn)差來(lái)描述，偏態(tài)分布的計(jì)量資料采用M(P25，P75)來(lái)描述。分類數(shù)據(jù)采用例數(shù)和構(gòu)成比來(lái)描述。采用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)(intraclass correlation coefficient，ICC)分析各項(xiàng)斑塊定量指標(biāo)3次測(cè)量值之間的一致性。無(wú)糖尿病組、血糖控制良好組及血糖控制不良組之間呈正態(tài)分布的計(jì)量資料的比較采用單因素方差分析，三組之間呈偏態(tài)分布的計(jì)量資料的比較采用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)，三組之間計(jì)數(shù)資料的比較采用卡方檢驗(yàn)。分別按照顱內(nèi)動(dòng)脈最狹窄處斑塊的長(zhǎng)度和厚度及局部管腔狹窄率的中位數(shù)將82例患者分成兩組(即將3項(xiàng)指標(biāo)作為二分類變量)，采用logistic回歸分析研究這3項(xiàng)指標(biāo)的臨床風(fēng)險(xiǎn)因素。在進(jìn)行此分析的過(guò)程中，將臨床資料中的實(shí)驗(yàn)室檢查資料也進(jìn)行二分類處理，包括高總膽固醇水平(≥5.69 mmol/L)、高甘油三酯水平(≥1.47 mmol/L)和高糖化血紅蛋白水平(≥7%)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.臨床資料

所有入組患者HR-MRI圖像質(zhì)量佳，斑塊顯示清晰(圖1)。82例患者的年齡為34～90歲，平均(65.76±12.06)歲。三組患者的基線臨床資料的比較見表1。三組之間各項(xiàng)基線臨床資料間的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的特征

圖1 糖尿病患者，男性，51歲，糖化血紅蛋白為9.1% 。a)MRA顯示左側(cè)大腦中動(dòng)脈M1段局部重度狹窄(箭)；b)3D T1-SPACE 曲面重組圖像顯示左側(cè)大腦中動(dòng)脈M1近段局部管壁明顯增厚(箭)；c)左側(cè)大腦中動(dòng)脈M1近段狹窄處血管短軸位重組圖像，顯示局部管壁偏心增厚(箭)，管腔重度狹窄。

表1 三組患者基線臨床資料的比較

三組患者顱內(nèi)斑塊的長(zhǎng)度和厚度及局部管腔狹窄率的比較見表2。三組之間顱內(nèi)斑塊長(zhǎng)度的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。采用Bonferroni方法進(jìn)一步進(jìn)行組間兩兩比較，血糖控制不良組的斑塊長(zhǎng)度顯著大于無(wú)糖尿病組(P<0.05)；血糖控制不良組斑塊長(zhǎng)度的中位數(shù)大于血糖控制良好組，但其在兩組間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。三組之間顱內(nèi)斑塊厚度和管腔狹窄率的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表2 三組患者的顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊長(zhǎng)度、厚度及管腔狹窄率的比較

3.斑塊特征和管腔狹窄程度的風(fēng)險(xiǎn)因素分析

對(duì)斑塊特征和管腔狹窄程度的單因素和多因素logistic回歸分析結(jié)果見表3。

表3 顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊特征的logistic回歸分析

單因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，血糖控制不良對(duì)顱內(nèi)斑塊長(zhǎng)度的影響具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=2.03，95%CI：1.23～3.34，P=0.005)，甘油三酯升高對(duì)顱內(nèi)斑塊厚度的影響具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=3.37，95%CI：1.36～8.37，P=0.005)，甘油三酯升高對(duì)顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化管腔狹窄率的影響具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=3.01，95%CI：1.22～7.41，P=0.016)。

納入年齡、有無(wú)高血壓、血糖控制情況和甘油三酯水平四項(xiàng)指標(biāo)分別構(gòu)建預(yù)測(cè)各項(xiàng)斑塊特征的多因素logistic回歸方程，結(jié)果顯示，血糖控制不良是顱內(nèi)斑塊長(zhǎng)度的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素(OR=1.98，95%CI 1.15～3.41，P=0.013)，甘油三酯水平是顱內(nèi)斑塊厚度和管腔狹窄率的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素(OR=3.36，95%CI:1.27～8.89，P=0.014；OR=4.04，95%CI:1.48～10.99，P=0.006)。

4.一致性分析

顱內(nèi)斑塊長(zhǎng)度、厚度和管腔狹窄率的重復(fù)測(cè)量一致性均很高， ICC值分別為0.987(95%CI：0.959～0.997，P<0.001)、0.921(95%CI：0.800～0.976，P<0.001)和 0.954(95%CI：0.866～0.989，P<0.001)。

討 論

糖尿病致動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜且目前尚未完全闡明，相關(guān)機(jī)制包括巨噬細(xì)胞極化、糖基化終產(chǎn)物途徑、胰島素抵抗、泛素-蛋白酶體系統(tǒng)激活和血小板源性生長(zhǎng)因子激活途徑等[10]。長(zhǎng)期高血糖可通過(guò)多種機(jī)制損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，在氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)的刺激下血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)黏附分子并分泌趨化因子，促進(jìn)白細(xì)胞和血小板等黏附浸潤(rùn)至血管壁的內(nèi)膜層，誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的形成[11]。糖尿病復(fù)雜的病理機(jī)制導(dǎo)致患者多合并血壓和血脂的異常，這些影響累積增加，損傷動(dòng)脈管壁的結(jié)構(gòu)和功能，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展，增加各種血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[12]。糖化血紅蛋白是血液中紅細(xì)胞內(nèi)的血紅蛋白與血糖結(jié)合的產(chǎn)物，可以反映患者在過(guò)去幾個(gè)月的血糖控制情況，糖化血紅蛋白水平的升高與顱內(nèi)狹窄血管的數(shù)量密切相關(guān)[13]。糖化血紅蛋白水平越高，患者發(fā)生顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化和腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)越高[14]。HR-MRI能比較直觀地顯示顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，可以準(zhǔn)確評(píng)估糖尿病患者顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化程度。

本研究結(jié)果顯示血糖控制良好組和血糖控制不良組的顱內(nèi)動(dòng)脈斑塊長(zhǎng)度的中位數(shù)均大于無(wú)糖尿病組，其中血糖控制不良組與無(wú)糖尿病組之間該指標(biāo)值的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，血糖控制不良是顱內(nèi)斑塊長(zhǎng)度的獨(dú)立影響因素(OR=1.98，95%CI:1.15～3.41，P=0.013)，上述結(jié)果表明顱內(nèi)動(dòng)脈管壁斑塊長(zhǎng)度與血糖控制水平相關(guān)。一項(xiàng)回顧性研究結(jié)果亦顯示糖尿病患者的顱內(nèi)斑塊最大長(zhǎng)度明顯高于非糖尿病患者(P<0.001)，而血糖控制不良患者與血糖控制良好患者之間顱內(nèi)斑塊長(zhǎng)度的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.117)[15]。但是，Li等[16]的研究結(jié)果顯示糖尿病組與非糖尿病組之間顱內(nèi)斑塊長(zhǎng)度的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與本研究結(jié)果相反。筆者分析兩個(gè)研究結(jié)果不一致的原因，可能是本研究與Li等[16]的研究中納入的急性缺血性腦卒中患者的占比不同，本研究82例患者中急性缺血性腦卒中患者62例，占75.6%，而Li等[16]的研究中全部為急性缺血性卒中患者，總體上而言其納入的患者動(dòng)脈粥樣硬化病變的程度更嚴(yán)重一些。

最近的一項(xiàng)研究結(jié)果顯示血糖控制水平與顱內(nèi)動(dòng)脈管腔狹窄率和斑塊厚度相關(guān)[17]，但本研究中并未發(fā)現(xiàn)血糖控制水平與顱內(nèi)斑塊厚度和管腔狹窄率有顯著相關(guān)性。本研究結(jié)果顯示甘油三酯升高是顱內(nèi)血管管腔狹窄率和斑塊厚度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。多項(xiàng)研究結(jié)果表明甘油三酯水平與動(dòng)脈粥樣硬化水平顯著相關(guān)，甘油三酯水平的升高可能通過(guò)直接或間接的作用機(jī)制加速動(dòng)脈粥樣硬化[18]。Huang等[15]的研究亦顯示血糖控制不良組與血糖控制良好組之間顱內(nèi)動(dòng)脈管壁厚度和管腔狹窄率的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Du等[3]的研究結(jié)果顯示在同時(shí)患有高血壓和糖尿病的老年患者中，頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中膜(肌層)厚度與血壓控制水平顯著相關(guān)，而與血糖控制水平無(wú)顯著相關(guān)性，與本研究結(jié)果基本一致。

本研究具有一定的局限性：一、本研究為回顧性研究，研究對(duì)象的納入存在選擇偏倚；二、未考慮顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的數(shù)量和斑塊體積等因素，這些都可能與2型糖尿病患者血糖控制水平相關(guān)；三、本研究的樣本量較小，研究結(jié)論尚需在大樣本量的前瞻性研究中進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，2型糖尿病患者血糖控制和顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊特征有一定的相關(guān)性，血糖控制不良是影響顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊長(zhǎng)度的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，甘油三酯升高是影響顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊厚度和管腔狹窄率的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。HR-MRI可以幫助我們更好的了解血糖控制不良與顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊特征的關(guān)系。