許嶸，呂文律，曹學(xué)森，余金波，沈波，許佳瑞，徐辰祺，丁小強(qiáng)，鄒建洲，李正紅

肺動(dòng)脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）是維持性血液透析（maintained hemodialysis，MHD）患者常見且嚴(yán)重的心血管并發(fā)癥［1］，文獻(xiàn)報(bào)道其患病率為33%～40%［2-3］。研究表明，PAH是MHD患者心血管死亡和全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［2］。然而，MHD患者發(fā)生PAH的病因目前尚未明確，可能與內(nèi)皮功能紊亂、血管鈣化、心臟舒張功能減退、炎癥反應(yīng)及免疫紊亂等有關(guān)［4］。本研究旨在探究MHD患者發(fā)生PAH的危險(xiǎn)因素，以期為臨床防治PAH提供干預(yù)策略。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2012年11月至2021年3月在復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院血液透析中心治療的MHD患者335例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18周歲；（2）透析齡≥6個(gè)月［5］；（3）透析頻率為4 h/次，3次/周。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有惡性腫瘤史患者；（2）有慢性傳染病史患者；（3）腎移植患者；（4）有血液系統(tǒng)疾病患者；（5）近3個(gè)月內(nèi)服用過免疫抑制劑患者；（6）近期發(fā)生急性感染患者；（7）合并可能引起PAH的疾?。ㄏ忍煨孕呐K病、慢性阻塞性肺疾病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等）患者；（8）血液透析前有明確的PAH、肺栓塞、肺動(dòng)脈狹窄等肺部疾病史患者；（9）有心臟瓣膜病、風(fēng)濕性心臟病等心血管疾病史患者；（10）特發(fā)性、家族性PAH患者；（11）活動(dòng)性結(jié)核患者；（12）近期行手術(shù)治療、輸血治療患者；（13）合并甲狀腺疾病以及長(zhǎng)期應(yīng)用引起肺動(dòng)脈壓增高的藥物患者。本研究經(jīng)復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（B2021-067R）。所有患者簽署知情同意書。

1.2 觀察指標(biāo) （1）PAH發(fā)生情況及一般資料。使用連續(xù)多普勒超聲心動(dòng)圖檢查評(píng)估患者PAH發(fā)生情況，以肺動(dòng)脈收縮壓（pulmonary arterial systolic pressure，PASP）＞35 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）為發(fā)生PAH，根據(jù)PAH發(fā)生情況，將患者分為PAH組和非PAH組［6］。收集患者一般資料，包括性別、年齡、BMI、透析齡、血管通路類型、透析間期體質(zhì)量增長(zhǎng)率（透析間期體質(zhì)量增長(zhǎng)量與干體質(zhì)量的比值）、血壓（記錄患者透析前的血壓，并連續(xù)隨訪3個(gè)月，取其平均值）、合并高血壓情況、合并糖尿病情況、尿素清除指數(shù)（urea clearance index，Kt/V）。（2）實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)。于透析前檢測(cè)患者N末端腦鈉肽前體（N-terminal pro brain natriuretic peptide，NT-proBNP）、血尿素氮、血肌酐、血白蛋白、血鈣、血磷、血鎂、超敏C反應(yīng)蛋白、血紅蛋白、紅細(xì)胞分布寬度（redcell distribution width，RDW）、血甲狀旁腺激素、血β2微球蛋白、鐵蛋白、CD4+T淋巴細(xì)胞占比、CD8+T淋巴細(xì)胞占比、IL-1、IL-2R、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）。采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)NT-proBNP，采用HITCH-7080全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血生化指標(biāo)，采用自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫法檢測(cè)血甲狀旁腺激素，采用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞占比，采用化學(xué)發(fā)光定量檢測(cè)法檢測(cè)IL-1、IL-2R、IL-6、IL-8、TNF-α。（3）超聲心動(dòng)圖檢查結(jié)果。由本院心臟超聲科醫(yī)生采用彩色多普勒超聲心動(dòng)儀完成超聲心動(dòng)圖檢查。所有超聲心動(dòng)圖檢查于血液透析后完成，記錄患者左心房?jī)?nèi)徑、左心室舒張末期內(nèi)徑、主動(dòng)脈根部?jī)?nèi)徑、左心室收縮末期內(nèi)徑、室間隔厚度、左心室后壁厚度、左心室射血分?jǐn)?shù)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布計(jì)量資料以〔M（P25，P75）〕表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用多因素Logistic回歸分析探討MHD患者發(fā)生PAH的影響因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PAH發(fā)生情況及一般資料 本研究共有129例患者發(fā)生PAH。兩組性別、年齡、BMI、透析齡、血管通路類型、收縮壓、舒張壓、合并高血壓者占比、合并糖尿病者占比、Kt/V比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；PAH組透析間期體質(zhì)量增長(zhǎng)率高于非PAH組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組一般資料比較Table 1 Comparison of general data between the two groups

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)和超聲心動(dòng)圖檢查結(jié)果 兩組血尿素氮、血肌酐、血白蛋白、血磷、血鎂、超敏C反應(yīng)蛋白、血甲狀旁腺激素、血β2微球蛋白、鐵蛋白、CD4+T淋巴細(xì)胞占比、CD8+T淋巴細(xì)胞占比、IL-1、IL-2R、IL-6、IL-8、主動(dòng)脈根部?jī)?nèi)徑、室間隔厚度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。PAH組NT-proBNP、TNF-α高于非PAH組，RDW、左心房?jī)?nèi)徑、左心室舒張末期內(nèi)徑、左心室收縮末期內(nèi)徑、左心室后壁厚度大于非PAH組，血鈣、血紅蛋白、左心室射血分?jǐn)?shù)低于非PAH組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)、超聲心動(dòng)圖檢查結(jié)果比較Table 2 Comparison of laboratory examination indexes and echocardiography results between the two groups

2.3 MHD患者發(fā)生PAH影響因素的多因素Logisitic回歸分析 以表1、2中P＜0.1的變量為自變量（賦值：實(shí)測(cè)值），以MHD患者是否發(fā)生PHA為因變量（賦值：是=1，否=0），進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，NT-proBNP升高、血鈣降低、RDW增大和TNF-α升高是MHD患者發(fā)生PAH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見表3。

表3 MHD患者發(fā)生PAH影響因素的多因素Logistic回歸分析Talbe 3 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of PAH in MHD patients

3 討論

PAH是以肺循環(huán)阻力進(jìn)行性增加為特點(diǎn)的肺小動(dòng)脈疾病，是導(dǎo)致右心功能衰竭的主要原因。研究表明，合并PAH的MHD患者心血管疾病死亡及全因死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯增加［7-8］。肺動(dòng)脈壓長(zhǎng)期持續(xù)升高可導(dǎo)致肺血管結(jié)構(gòu)改變以及不同程度的右心室功能障礙，目前尚無可治愈的手段。因此，預(yù)防PAH的發(fā)生發(fā)展是改善MHD患者預(yù)后的關(guān)鍵。有研究表明，MHD患者發(fā)生PAH可能與年齡、透析齡、血管通路類型、內(nèi)皮功能紊亂、骨礦物質(zhì)代謝紊亂所致的血管鈣化、容量超負(fù)荷、炎癥和氧化應(yīng)激增加、心臟收縮和舒張功能減退等相關(guān)［9-10］。盡管國(guó)內(nèi)外探索MHD患者并發(fā)PAH影響因素的研究逐漸增多，但由于研究人群、研究類型、PAH診斷界值等方面差異較大，PAH的發(fā)病機(jī)制及影響因素仍存在較多爭(zhēng)議。

本研究結(jié)果顯示，MHD患者PAH發(fā)生率為38.5%（129/335），與既往研究報(bào)道的33%～40%［2-3］相符。既往研究結(jié)果顯示，合并PAH的MHD患者年齡、透析齡大于未合并PAH的MHD患者，收縮壓高于未合并PAH的MHD患者［11-12］。本研究結(jié)果顯示，非PAH組和PAH組年齡、透析齡、收縮壓、舒張壓比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這可能與本研究為單中心研究，且樣本量較小有關(guān)，也提示PAH與MHD患者年齡、透析齡及血壓之間的關(guān)系還有待更多研究證實(shí)。

本研究多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，NT-proBNP升高是MHD患者發(fā)生PAH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。容量超負(fù)荷是導(dǎo)致PAH的主要原因之一［9］，而MHD患者急性或慢性容量超負(fù)荷均可導(dǎo)致腦鈉肽（brainnatriuretic peptide，BNP）或者NT-proBNP升高。近年研究表明，MHD患者PASP與血NT-proBNP相關(guān)［13］，容量超負(fù)荷可能導(dǎo)致慢性肺充血，進(jìn)而直接引起肺損傷，從而引發(fā)PAH。陳新河等［14］研究發(fā)現(xiàn)，下調(diào)干體質(zhì)量，改善容量超負(fù)荷狀態(tài)可以有效降低PASP。

相關(guān)研究結(jié)果顯示，MHD患者骨礦物質(zhì)和鈣磷代謝紊亂可能參與了PAH的發(fā)生［15］。鈣可以異位沉積于肺血管，導(dǎo)致肺動(dòng)脈鈣化、血管僵硬度增加，增加肺循環(huán)阻力，從而形成PAH。LI等［1］研究發(fā)現(xiàn)，終末期腎臟病患者肺動(dòng)脈壓與血鈣水平呈負(fù)相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，血鈣降低是MHD患者發(fā)生PAH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。由此推測(cè)早期發(fā)現(xiàn)并干預(yù)鈣磷代謝紊亂有助于減少和延緩MHD患者發(fā)生PAH。

本研究結(jié)果還顯示，RDW增大是MHD患者發(fā)生PAH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與沈燕等［16］研究結(jié)果相似。LU等［17］研究也表明，慢性腎臟病患者RDW增大與心血管不良事件密切相關(guān)。分析原因可能與RDW增大與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活、營(yíng)養(yǎng)不良和內(nèi)皮功能紊亂等有關(guān)［18］。

陳榮毅等［5］研究結(jié)果顯示，透析患者外周血CD+8T淋巴細(xì)胞占比下降與PAH的發(fā)生獨(dú)立相關(guān)。而AUSTIN等［19］在特發(fā)性PAH研究中發(fā)現(xiàn)，PAH與外周血CD4+T淋巴細(xì)胞占比和CD8+T淋巴細(xì)胞占比無關(guān)，而與活化的效應(yīng)CD8+T淋巴細(xì)胞（CD45RA+CCR7-CD8+T淋巴細(xì)胞）占比升高相關(guān)。TNF-α是由巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞產(chǎn)生的促炎細(xì)胞因子。近年有研究提示，肺血管的微炎癥反應(yīng)可能參與了PAH的發(fā)生發(fā)展［5，20］。動(dòng)物及細(xì)胞實(shí)驗(yàn)顯示，肺動(dòng)脈管壁中及周圍活化的CD8+T淋巴細(xì)胞分泌的TNF-α可使肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞凋亡減少，從而引發(fā)PAH［20］。本研究結(jié)果顯示，兩組CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞占比比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但PAH組TNF-α高于非PAH組，且多因素Logisitc回歸分析結(jié)果顯示TNF-α升高是MHD患者發(fā)生PAH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與AUSTIN等［19］研究結(jié)果相似，提示PAH的形成與外周血CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞占比的改變無關(guān)，而與外周血活化的效應(yīng)CD8+T淋巴細(xì)胞（CD45RA+CCR7-CD8+T淋巴細(xì)胞）占比升高導(dǎo)致的TNF-α分泌增加相關(guān)。

綜上所述，NT-proBNP升高、血鈣降低、RDW增大和TNF-α升高是MHD患者發(fā)生PAH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對(duì)MHD患者進(jìn)行定期檢查、評(píng)估，并早期干預(yù)容量超負(fù)荷狀態(tài)，調(diào)節(jié)鈣磷代謝紊亂，改善營(yíng)養(yǎng)狀況及微炎癥狀態(tài)，有助于減少PAH的發(fā)生。但本研究為單中心研究，且樣本量小、數(shù)據(jù)不夠完善（缺乏患者動(dòng)脈血?dú)夥治?、肺功能檢查結(jié)果）等，未來需要多中心、大樣本量、前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證本研究結(jié)論。

作者貢獻(xiàn)：許嶸進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、資料收集，撰寫論文；鄒建洲進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析；呂文律、曹學(xué)森、沈波、許佳瑞、徐辰祺進(jìn)行資料整理；許嶸、余金波進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；鄒建洲、李正紅進(jìn)行論文的修訂，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；許嶸、李正紅對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。