楊玉涵，劉巖，袁如月，胡超越，張曄，張力，楊曉暉

心力衰竭是各種心臟病的終末階段，其具有患病率高、病死率高、再住院率高等特點(diǎn)［1］。2017年，全球心力衰竭患者約有6 430萬(wàn)例［2］，心力衰竭發(fā)病后5年內(nèi)死亡率約為50%［3］。在我國(guó)，心力衰竭患者人數(shù)約為890萬(wàn)，約占全球心力衰竭患者總數(shù)的13.8%［4］。2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）是心力衰竭的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，T2DM患者心力衰竭發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較非T2DM患者增加2～4倍［5］，心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)較非T2DM患者增加2倍［6］。T2DM患者合并心力衰竭后臨床癥狀、體征更明顯，心功能、生活質(zhì)量更差，死亡風(fēng)險(xiǎn)較未合并心力衰竭患者增加10～12倍［7］，故T2DM患者心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)防控形勢(shì)依然嚴(yán)峻。近年隨著研究不斷深入，T2DM患者發(fā)生心力衰竭的危險(xiǎn)因素被不斷發(fā)現(xiàn)，且國(guó)內(nèi)外研究者根據(jù)危險(xiǎn)因素構(gòu)建了多個(gè)T2DM患者發(fā)生心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，但鮮有研究對(duì)這些風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型進(jìn)行評(píng)價(jià)，這在一定程度上影響了風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型在醫(yī)療決策中的應(yīng)用。因此，本研究對(duì)T2DM患者發(fā)生心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以期為臨床醫(yī)生選擇合適的預(yù)測(cè)模型提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、維普網(wǎng)及中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)中有關(guān)T2DM患者發(fā)生心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的文獻(xiàn)，檢索時(shí)間從建庫(kù)至2022-04-30。采用主題詞和關(guān)鍵詞相結(jié)合的檢索方式，其中英文檢索詞：“diabetes/diabetes mellitus/type 2 diabetes mellitu/T2DM”“heart failure/cardiac dysfunction/incident heart failure/congestive heart failure”“risk prediction/risk score/risk assessment model/risk prediction model”；中文檢索詞：“糖尿病/2型糖尿病”“心力衰竭/心功能不全”“風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)/風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分/風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型”［8］。并手動(dòng)檢索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究對(duì)象：T2DM患者，種族、國(guó)籍、T2DM病程不限；（2）研究類型：開(kāi)發(fā)、更新或驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的研究；（3）結(jié)局指標(biāo)：心力衰竭，包括心力衰竭、再次發(fā)生心力衰竭、因心力衰竭住院、因心力衰竭死亡或殘疾。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）以包括心力衰竭在內(nèi)的復(fù)合終點(diǎn)為結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)；（2）會(huì)議摘要、灰色文獻(xiàn)等非正式發(fā)表的文獻(xiàn)；（3）綜述、述評(píng)及基于系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析建立風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的文獻(xiàn)；（4）基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)；（5）無(wú)法獲取全文的文獻(xiàn)。

1.3 資料提取 根據(jù)CHARMS清單制定資料提取表［9］，提取內(nèi)容包括納入文獻(xiàn)的基本特征（包括第一作者、發(fā)表時(shí)間、研究類型、數(shù)據(jù)來(lái)源、模型類型、研究對(duì)象、隨訪時(shí)間、結(jié)局指標(biāo)）、模型構(gòu)建情況〔包括樣本量、心力衰竭發(fā)生例數(shù)、候選變量情況（包括數(shù)量和連續(xù)變量處理方法）、缺失數(shù)據(jù)情況（包括數(shù)量和處理方法）、建模方法及變量選擇方法〕、模型預(yù)測(cè)效能〔包括AUC、校準(zhǔn)方法、內(nèi)部驗(yàn)證和外部驗(yàn)證（包括作者或其他研究者進(jìn)行外部驗(yàn)證）〕情況、模型變量及模型呈現(xiàn)形式。

1.4 偏倚風(fēng)險(xiǎn)與適用性評(píng)價(jià) 應(yīng)用預(yù)測(cè)模型偏倚風(fēng)險(xiǎn)和適用性評(píng)估工具（Prediction Model Risk of Bias Assessment Tool，PROBAST）評(píng)估模型構(gòu)建和驗(yàn)證的偏倚風(fēng)險(xiǎn)［10-11］，其中偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)內(nèi)容包括研究對(duì)象、預(yù)測(cè)因素、結(jié)局、分析4個(gè)領(lǐng)域共20個(gè)信號(hào)問(wèn)題，任意一個(gè)領(lǐng)域評(píng)為高風(fēng)險(xiǎn)或不清楚則為整體偏倚風(fēng)險(xiǎn)高；適用性評(píng)價(jià)內(nèi)容包括研究對(duì)象、預(yù)測(cè)因素和結(jié)局3個(gè)領(lǐng)域，任意一個(gè)領(lǐng)域適用性低則為整體適用性低。

1.5 質(zhì)量控制與數(shù)據(jù)分析 文獻(xiàn)篩選、資料提取、偏倚風(fēng)險(xiǎn)與適用性評(píng)價(jià)均由兩位經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的研究者平行完成，并交叉核對(duì)結(jié)果。若兩人意見(jiàn)存在分歧且經(jīng)過(guò)討論不能達(dá)成共識(shí)，則尋求第3方意見(jiàn)并達(dá)成共識(shí)。數(shù)據(jù)以描述性分析為主，計(jì)量資料以M（QR）表示，計(jì)數(shù)資料以絕對(duì)數(shù)表示。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 初步檢索相關(guān)文獻(xiàn)3 420篇，根據(jù)文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入12篇文獻(xiàn)［12-23］，均為英文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Figure 1 Literature screening process

2.2 文獻(xiàn)基本特征 12篇文獻(xiàn)［12-23］共構(gòu)建了14個(gè)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型。研究類型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)5篇［13，17-19，22］，隊(duì)列研究4篇［12，14，16，21］，醫(yī)療機(jī)構(gòu)電子數(shù)據(jù)2篇［20，23］，注冊(cè)研究1篇［15］；數(shù)據(jù)來(lái)源為歐洲4篇［13-16］，美洲4篇［17-18，20-21］，亞洲2篇［12，23］，全球26個(gè)國(guó)家2篇［19，22］；隨訪時(shí)間為2.1～17.6年。納入文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Table 1 Basic characteristics of included literature

2.3 模型構(gòu)建情況 14個(gè)模型的樣本量（M=8 756，QR=22 168）和心力衰竭發(fā)生例數(shù)（M=402.5，QR=976）間的差異較大，候選變量為6～109個(gè)。12個(gè)模型未提及缺失數(shù)據(jù)，6個(gè)模型未提及缺失數(shù)據(jù)處理方法。14個(gè)模型中建模方法為Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型10個(gè)，Weibull比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型2個(gè)，機(jī)器學(xué)習(xí)1個(gè)，參數(shù)比例風(fēng)險(xiǎn)模型1個(gè)；14個(gè)模型中變量選擇方法為逐步選擇法9個(gè)，彈性網(wǎng)正則化1個(gè)，隨機(jī)生存森林選擇1個(gè)，未提及變量選擇方法3個(gè)，見(jiàn)表2。

表2 模型構(gòu)建情況Table 2 Model construction

2.4 模型預(yù)測(cè)效能、模型變量及模型呈現(xiàn)形式 僅1個(gè)模型未提及AUC，13個(gè)模型的AUC為0.72～0.87；僅1個(gè)模型未提及校準(zhǔn)方法，13個(gè)模型報(bào)告了校準(zhǔn)方法；8個(gè)模型采用Bootstrap法進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，5個(gè)模型采用分割樣本法進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，1個(gè)模型采用交叉驗(yàn)證法進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證；8個(gè)模型是作者或其他研究者進(jìn)行外部驗(yàn)證，6個(gè)模型未進(jìn)行外部驗(yàn)證；14個(gè)模型包含3～16個(gè)模型變量，其中最常見(jiàn)的模型變量是年齡（8個(gè)模型）、糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）（8個(gè)模型）及BMI（7個(gè)模型）；模型最常見(jiàn)的呈現(xiàn)形式為評(píng)分分級(jí)（6個(gè)模型），其次為方程（5個(gè)模型），見(jiàn)表3。

2.5 偏倚風(fēng)險(xiǎn)及適用性評(píng)價(jià) 分別有8、13、3、2個(gè)模型在研究對(duì)象、預(yù)測(cè)因素、結(jié)局和分析領(lǐng)域被評(píng)為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)，偏倚風(fēng)險(xiǎn)方面存在的主要問(wèn)題如下：（1）未說(shuō)明預(yù)測(cè)因素的采集時(shí)間以致無(wú)法確定是否是在不清楚結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的情況下評(píng)估預(yù)測(cè)因素（1個(gè)模型）及預(yù)測(cè)因素評(píng)估和結(jié)局確定的時(shí)間間隔是否合理（9個(gè)模型）；（2）所有研究對(duì)象結(jié)局的定義可能不相同（2個(gè)模型）。14個(gè)模型整體均存在高偏倚風(fēng)險(xiǎn)，但整體適用性高，見(jiàn)表4～5。

表4 模型的研究對(duì)象、預(yù)測(cè)因素、結(jié)局、分析領(lǐng)域偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果Table 4 Bias risk assessment results of the research objects，predictors，results and analysis fields of the model

表5 模型的偏倚風(fēng)險(xiǎn)及適用性評(píng)價(jià)結(jié)果Table 5 Evaluation results of bias risk and applicability of the model

3 討論

2015年，WANG等［24］進(jìn)行的Meta分析共納入31篇文獻(xiàn)，但其文獻(xiàn)納排標(biāo)準(zhǔn)寬泛，主要研究目的是分析T2DM患者發(fā)生心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。2022年，RAZAGHIZAD等［25］考慮模型的實(shí)際應(yīng)用情況，要求模型有嚴(yán)格的納排標(biāo)準(zhǔn)，即提供模型的截距、預(yù)測(cè)因素系數(shù)等關(guān)鍵數(shù)據(jù)，最終納入15篇文獻(xiàn)，該研究有助于研究人員進(jìn)一步校準(zhǔn)、驗(yàn)證T2DM患者發(fā)生心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，但臨床醫(yī)生仍無(wú)法僅憑借相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型指導(dǎo)T2DM患者的預(yù)防用藥及制定護(hù)理措施。為了補(bǔ)充既往Meta分析的不足，本研究評(píng)價(jià)了T2DM患者發(fā)生心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的偏倚風(fēng)險(xiǎn)及適用性，同時(shí)延長(zhǎng)了文獻(xiàn)檢索時(shí)間，最終納入12篇文獻(xiàn)，共構(gòu)建了14個(gè)T2DM患者發(fā)生心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，其AUC為0.72～0.87，提示T2DM患者發(fā)生心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型具有一定區(qū)分度。

外部驗(yàn)證是驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型臨床適用性的必要步驟，但開(kāi)發(fā)模型的研究者在進(jìn)行外部驗(yàn)證時(shí)可能會(huì)傾向于選擇與開(kāi)發(fā)模型的隊(duì)列具有相似特征的人群，進(jìn)而導(dǎo)致對(duì)模型的預(yù)測(cè)效能過(guò)于樂(lè)觀［26］。本研究中6個(gè)模型由開(kāi)發(fā)模型的研究者完成外部驗(yàn)證，3個(gè)模型由其他研究者完成外部驗(yàn)證。COLLINS等［27］研究發(fā)現(xiàn)，由開(kāi)發(fā)模型的研究者進(jìn)行外部驗(yàn)證的平均AUC為0.78，高于其他研究者進(jìn)行外部驗(yàn)證的0.72。另一方面，考慮實(shí)際應(yīng)用模型的人群可能在基線特征、基線發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)等方面存在較大差異［28］，臨床應(yīng)用模型前需要多次進(jìn)行外部驗(yàn)證以明確其是否具有可推廣性。因此，研究者應(yīng)注重對(duì)現(xiàn)有模型的外部驗(yàn)證，確定模型的可重復(fù)性及可推廣性。

本研究14個(gè)模型整體均存在高偏倚風(fēng)險(xiǎn)，偏倚風(fēng)險(xiǎn)方面存在的主要問(wèn)題如下：（1）未說(shuō)明預(yù)測(cè)因素的采集時(shí)間以致無(wú)法確定是否是在不清楚結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的情況下評(píng)估預(yù)測(cè)因素（1個(gè)模型）及預(yù)測(cè)因素評(píng)估和結(jié)局確定的時(shí)間間隔是否合理（9個(gè)模型）；（2）所有研究對(duì)象結(jié)局的定義可能不相同（2個(gè)模型）。分析主要偏倚風(fēng)險(xiǎn)來(lái)源為缺失數(shù)據(jù)處理方法不當(dāng)（8個(gè)模型）、樣本量不足（6個(gè)模型）、連續(xù)變量處理方法不當(dāng)（3個(gè)模型）。首先，本研究中12個(gè)模型未提及缺失數(shù)據(jù)，6個(gè)模型未提及缺失數(shù)據(jù)處理方法。在臨床研究中，缺失數(shù)據(jù)多為非隨機(jī)缺失，通常與納入研究的人群或疾病特征相關(guān)，故直接排除缺失數(shù)據(jù)不僅會(huì)影響模型的預(yù)測(cè)效能，還會(huì)增加模型的偏倚風(fēng)險(xiǎn)［29-30］。其次，樣本量不足可能會(huì)錯(cuò)誤估計(jì)模型的預(yù)測(cè)效能［31］。樣本量大小通常以結(jié)局事件數(shù)與協(xié)變量個(gè)數(shù)比（the number of events per variable，EPV）進(jìn)行衡量。一般認(rèn)為，模型的EPV＜10提示存在過(guò)度擬合的可能性較大，偏倚風(fēng)險(xiǎn)高。許多研究者推薦EPV至少應(yīng)＞20以降低模型的潛在偏倚［32-34］，而對(duì)于使用機(jī)器學(xué)習(xí)建立的預(yù)測(cè)模型則需要更高的EPV（＞200）以減少過(guò)度擬合情況［35］。本研究納入研究中近一半研究EPV＜20，尤其是SEGAR等［18］采用機(jī)器學(xué)習(xí)建立風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，但其EPV僅為2.9，導(dǎo)致了高偏倚風(fēng)險(xiǎn)。最后，針對(duì)連續(xù)變量應(yīng)首先分析變量分布情況及其與結(jié)局指標(biāo)的關(guān)系，最佳處理方法是通過(guò)線性或非線性擬合后代入方程［30］。有時(shí)考慮實(shí)際需求，研究者會(huì)將連續(xù)變量根據(jù)切點(diǎn)轉(zhuǎn)換為分類變量，但若直接轉(zhuǎn)換為分類變量，由于數(shù)據(jù)信息丟失嚴(yán)重，會(huì)導(dǎo)致模型性能大幅下降且偏倚風(fēng)險(xiǎn)較高；當(dāng)采用3個(gè)或以上切點(diǎn)分割連續(xù)變量時(shí)，尤其是采用共識(shí)或指南中提供的切點(diǎn)時(shí)，模型的偏倚風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低［36-37］。本研究中PANDEY等［21］和BERG等［22］將相同的生物學(xué)指標(biāo)作為預(yù)測(cè)因素，前者選擇單一切點(diǎn)分割連續(xù)變量，偏倚風(fēng)險(xiǎn)較高；后者采用4個(gè)切點(diǎn)分割連續(xù)變量，偏倚風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低。

綜上所述，目前構(gòu)建的T2DM患者發(fā)生心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的AUC為0.72～0.87，具有一定區(qū)分度，但部分模型缺乏外部驗(yàn)證，且所有模型存在高偏倚風(fēng)險(xiǎn)。未來(lái)應(yīng)積極開(kāi)展模型的外部驗(yàn)證及更新，明確模型的可重復(fù)性及可推廣性；建立或驗(yàn)證模型時(shí)注重報(bào)告的完整性及方法學(xué)規(guī)范，可參考個(gè)體預(yù)后或診斷的多變量預(yù)測(cè)模型透明報(bào)告（Transparent Reporting of A Multivariable Prediction Model for Individual Prognosis or Diagnosis，TRIPOD）［38］及PROBAST［10］以降低模型偏倚風(fēng)險(xiǎn)。但本研究仍存在一定局限性：本研究?jī)H納入中文、英文文獻(xiàn)，未檢索灰色文獻(xiàn)，且納入的模型數(shù)量較少；因納入文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)來(lái)源不同且存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故未對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行定量分析。

作者貢獻(xiàn)：楊玉涵、劉巖、楊曉暉進(jìn)行文章的構(gòu)思及設(shè)計(jì)、可行性分析及統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；袁如月、胡超越、張曄負(fù)責(zé)研究的實(shí)施、資料收集；楊玉涵進(jìn)行資料整理，論文撰寫(xiě)；劉巖、張力、楊曉暉負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；楊曉暉對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。