徐守權(quán)，唐國文，黃舞標(biāo)，包仲明，陳錦鳳，李超杰，彭美玲，賴瑜梅，文黛薇

急性腦梗死（acute cerebral infarction，ACI）具有較高的致殘率和致死率，可嚴(yán)重威脅人們的生命安全。目前臨床上建議ACI患者采取超早期治療，以減少因血栓堵塞造成的供血區(qū)神經(jīng)元死亡并挽救缺血腦組織［1］。既往研究證實，ACI發(fā)病4.5 h內(nèi)采用重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue-type plasminogen activator，rt-PA）治療是有效的［2-3］。但ACI發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，部分患者行溶栓治療后伴有神經(jīng)功能缺損癥狀加重，即出現(xiàn)早期神經(jīng)功能惡化（early neurological deterioration，END），導(dǎo)致患者預(yù)后不良，甚至死亡［4-5］。因此，早期預(yù)測END發(fā)生風(fēng)險對調(diào)整ACI患者治療策略、評估患者預(yù)后具有重要意義。目前，臨床上多采用回歸分析篩選ACI患者發(fā)生END的影響因素，但回歸分析存在無法處理非線性數(shù)據(jù)、僅適用半定量資料等局限。數(shù)據(jù)挖掘是一種新興的統(tǒng)計學(xué)方法。本研究旨在比較BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、隨機(jī)森林和決策樹預(yù)測ACI患者靜脈溶栓后發(fā)生END的效能，旨在尋找一種能有效預(yù)測ACI患者靜脈溶栓后發(fā)生END的風(fēng)險預(yù)測模型，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2021年3月至2022年3月在梧州市中醫(yī)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科接受靜脈溶栓治療的ACI患者342例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》［6］中ACI的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)顱腦CT和/或MRI檢查證實；（2）美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分≥4分；（3）發(fā)病至入院時間≤4.5 h；（4）臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）溶栓治療前或溶栓治療后24 h內(nèi)未完善頭頸部血管檢查者；（2）出現(xiàn)癥狀性出血轉(zhuǎn)化者；（3）靜脈溶栓治療后行橋接血管內(nèi)治療者；（4）伴有嚴(yán)重的心、腎、肺等臟器功能損傷、自身免疫系統(tǒng)疾病及惡性腫瘤者；（5）既往有腦外傷、腦卒中及腦腫瘤史者；（6）住院時間＜24 h者；（7）伴有腦底異常血管網(wǎng)癥、血管炎者；（8）其他原因?qū)е碌腅ND者，如惡性腦水腫、癇性發(fā)作等。根據(jù)患者是否發(fā)生END將其分為END組（n=66）與非END組（n=276）。本研究經(jīng)梧州市中醫(yī)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)（ZY-021378）。

1.2 END診斷標(biāo)準(zhǔn) 溶栓治療24 h內(nèi)患者NIHSS評分較入院時增加≥4分或死亡定義為END［7-8］。

1.3 方法

1.3.1 rt-PA靜脈溶栓治療方法 所有患者采用rt-PA靜脈溶栓治療，rt-PA治療總劑量為0.9 mg/kg，其中1/10靜脈推注，其余靜脈泵注（1 h內(nèi)完成），rt-PA最大治療劑量為90 mg。

1.3.2 臨床資料收集 查閱醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)，收集符合納入與排除標(biāo)準(zhǔn)的患者的臨床資料，包括性別、年齡、BMI、合并癥〔腦梗死/短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）、糖尿病、高血壓、冠心病、心房顫動〕情況、吸煙情況、用藥情況（使用抗血小板聚集、他汀類藥物情況）、發(fā)病至靜脈溶栓時間、入院至靜脈溶栓時間、TOAST分型（分為大動脈粥樣硬化型卒中、小動脈閉塞型卒中、心源性腦卒中及其他）、基線NIHSS評分、大腦中動脈高密度征（hyperdense middle cerebral artery sign，HMCAS）發(fā)生情況及溶栓前血壓（收縮壓和舒張壓）、實驗室檢查指標(biāo)〔包括空腹血糖、白細(xì)胞計數(shù)、纖維蛋白原、D-二聚體（D-dimer，D-D）、LDL-C、HDL-C、尿酸、單核細(xì)胞與高密度脂蛋白比值（monocyte to high-density lipoprotein cholesterol ratio，MHR）〕。

1.4 預(yù)測模型

1.4.1 BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò) 采用多層感知器，將篩選出的變量作為輸入變量，將是否發(fā)生END作為輸出變量，隱藏層設(shè)置為自動計算，構(gòu)建BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。

1.4.2 隨機(jī)森林 采用Rstudio軟件中的randomforest包（包含mtry和ntree參數(shù)）構(gòu)建隨機(jī)森林分類識別模型，其中mtry參數(shù)的取值方法為輸入變量數(shù)量開平方根，本研究輸入10個變量，故參數(shù)mtry設(shè)置為3；ntree為隨機(jī)森林中包含的決策樹數(shù)目（默認(rèn)為500）。

1.4.3 決策樹 采用CHAID算法，以是否發(fā)生END為因變量，以篩選出的影響因素為自變量，采用交叉驗證的方式進(jìn)行剪枝，設(shè)置母節(jié)點、子母節(jié)點最小樣本量，生成決策樹。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 24.0和Rstudio軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗；計數(shù)資料以〔n（%）〕表示，組間比較采用χ2檢驗；將所有患者按照7∶3的比例分成訓(xùn)練集和測試集，訓(xùn)練集用于構(gòu)建BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、隨機(jī)森林和決策樹，測試集用于評估BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、隨機(jī)森林和決策樹的預(yù)測效能。繪制ROC曲線以評估BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、隨機(jī)森林、決策樹預(yù)測ACI患者靜脈溶栓后發(fā)生END的效能，并計算AUC、精確率、召回率、靈敏度、特異度、正確率，AUC的比較采用Delong檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床資料比較 兩組性別、年齡、BMI、糖尿病發(fā)生率、高血壓發(fā)生率、冠心病發(fā)生率、心房顫動發(fā)生率、用藥情況、入院至靜脈溶栓時間、基線NHISS評分及溶栓前舒張壓、纖維蛋白原、LDL-C、HDL-C、尿酸比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；兩組腦梗死/TIA發(fā)生率、吸煙率、發(fā)病至靜脈溶栓時間、TOAST分型、HMCAS發(fā)生率及溶栓前收縮壓、空腹血糖、白細(xì)胞計數(shù)、D-D、MHR比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between the two groups

2.2 ACI患者靜脈溶栓后發(fā)生END的預(yù)測模型

2.2.1 BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò) 將表1中有統(tǒng)計學(xué)差異的指標(biāo)〔腦梗死/TIA（賦值：未發(fā)生=0，發(fā)生=1），吸煙（賦值：否=0，是=1），TOAST分型（賦值：大動脈粥樣硬化型卒中=1，小動脈閉塞型卒中=2，心源性腦卒中=3，其他=4），HMCAS（賦值：未發(fā)生=0，發(fā)生=1），發(fā)病至靜脈溶栓時間及溶栓前收縮壓、空腹血糖、白細(xì)胞計數(shù)、D-D、MHR均為實測值〕作為輸入變量，將是否發(fā)生END（賦值：否=0，是=1）作為輸出變量，納入訓(xùn)練集構(gòu)建BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，結(jié)果顯示，隱藏層數(shù)為1，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的輸入層層數(shù)與輸入變量數(shù)量相同，共包含10個節(jié)點。根據(jù)輸入變量對網(wǎng)絡(luò)的影響程度由高到低依次為HMCAS、腦梗死/TIA、吸煙、白細(xì)胞計數(shù)、溶栓前D-D、溶栓前空腹血糖、溶栓前MHR、發(fā)病至靜脈溶栓時間、TOAST分型及溶栓前收縮壓，見圖1。

圖1 ACI患者靜脈溶栓后發(fā)生END的BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)Figure 1 BP neural network for the risk of END in patients with ACI after intravenous thrombolytic

2.2.2 隨機(jī)森林 以mtry=3建立隨機(jī)森林訓(xùn)練模型，當(dāng)ntree＞100時，模型誤差率的變動幅度開始減小且趨于平穩(wěn)，見圖2；結(jié)合輸入變量重要性測度結(jié)果（見圖3），得出影響ACI患者靜脈溶栓后發(fā)生END的變量排序，依次為溶栓前D-D、溶栓前空腹血糖、發(fā)病至靜脈溶栓時間、溶栓前白細(xì)胞計數(shù)、溶栓前MHR、溶栓前收縮壓、腦梗死/TIA、HMCAS、TOAST分型、吸煙。

圖2 模型錯誤率與隨機(jī)森林樹目關(guān)系的可視化結(jié)果Figure 2 Visualization results of relationship between model error rate and random forest trees

圖3 輸入變量重要性測度結(jié)果Figure 3 Importance measure results of input variables

2.2.3 決策樹 構(gòu)建ACI患者靜脈溶栓后發(fā)生END的決策樹，共篩選出3個解釋變量，分別是溶栓前D-D、發(fā)病至靜脈溶栓時間、溶栓前白細(xì)胞計數(shù)。結(jié)果顯示，溶栓前D-D是ACI患者靜脈溶栓后發(fā)生END的首層影響因素，其中溶栓前D-D≥2.8 mg/L者END發(fā)生率為10%，溶栓前D-D≥1.9 mg/L、發(fā)病至靜脈溶栓時間≥4.1 min、溶栓前白細(xì)胞計數(shù)＞7.1×109/L者END發(fā)生率為5%，見圖4。

圖4 ACI患者靜脈溶栓后發(fā)生END的決策樹Figure 4 Decision tree of END after intravenous thrombolysis in ACI patients

2.3 BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、隨機(jī)森林、決策樹的預(yù)測效能比較ROC曲線分析結(jié)果顯示，BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)預(yù)測訓(xùn)練集ACI患者發(fā)生END的AUC為0.963，隨機(jī)森林為1.000，決策樹為0.916，見表2。BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)預(yù)測測試集ACI患者發(fā)生END的AUC為0.957〔95%CI（0.918，0.995）〕，隨機(jī)森林為0.969〔95%CI（0.913，1.000）〕，決策樹為0.848〔95%CI（0.737，0.959）〕。Delong檢驗結(jié)果顯示，隨機(jī)森林預(yù)測測試集ACI患者發(fā)生END的AUC大于決策樹，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（D=-1.982，P=0.049）；BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)與決策樹、BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)與隨機(jī)森林預(yù)測測試集ACI患者發(fā)生END的AUC比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（D值分別為-1.813、0.254，P值分別為0.072、0.780），見表3、圖5。

圖5 BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、隨機(jī)森林、決策樹預(yù)測測試集ACI患者靜脈溶栓后發(fā)生END的ROC曲線Figure 5 ROC curve of BP neural network, random forest and decision tree in predicting END after intravenous thrombolysis in test set ACI patients

表2 BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、隨機(jī)森林和決策樹預(yù)測訓(xùn)練集ACI患者發(fā)生END的效能Table 2 Efficiency of BP neural network，random forest and decision tree in predicting the END after intravenous thrombolysis in training sets ACI patients

表3 BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、隨機(jī)森林和決策樹預(yù)測測試集ACI患者發(fā)生END的效能Table 3 Efficiency of BP neural network，random forest and decision tree in predicting END after intravenous thrombolysis in test set ACI patients

3 討論

數(shù)據(jù)顯示，ACI患者溶栓后END發(fā)生率為6.7%～29.8%［9-10］，由于END病因不明確，故早期診斷并評估END有助于ACI患者選擇治療策略及評估預(yù)后。既往研究表明，年齡、性別、基礎(chǔ)NIHSS評分、高血壓、糖尿病、高同型半胱氨酸血癥是ACI患者發(fā)生END的重要誘發(fā)因素［11-12］。本研究結(jié)果顯示，腦梗死/TIA、吸煙、發(fā)病至靜脈溶栓時間、TOAST分型、HMCAS及溶栓前收縮壓、空腹血糖、白細(xì)胞計數(shù)、D-D、MHR可能是ACI患者靜脈溶栓后發(fā)生END的影響因素，分析機(jī)制可能如下：（1）腦梗死/TIA發(fā)生機(jī)制較為復(fù)雜，該疾病患者可伴有頸動脈斑塊，動脈管腔狹窄發(fā)生風(fēng)險較高，進(jìn)而增加其END發(fā)生風(fēng)險［13］。（2）研究表明，吸煙患者煙草依賴程度越重，其腦血流量下降程度越明顯，導(dǎo)致神經(jīng)功能缺損癥狀加重，進(jìn)而導(dǎo)致腦血管事件發(fā)生風(fēng)險增加［14］。（3）研究表明，在發(fā)病至靜脈溶栓治療時間窗內(nèi)，發(fā)病至靜脈溶栓治療時間越長患者溶栓后發(fā)生END的概率越高，預(yù)后越差［15］。（4）既往研究表明，TOAST分型為大動脈粥樣硬化型卒中是預(yù)測ACI患者發(fā)生END的獨立危險因素［16］。研究表明，大動脈粥樣硬化所致ACI患者靜脈溶栓效果有限，分析其原因主要為：血栓溶解過程中具有明顯致栓性的動脈粥樣硬化斑塊暴露，使血栓擴(kuò)大，而較大的斑塊溶解后形成小栓子并進(jìn)入血液循環(huán)，進(jìn)而堵塞遠(yuǎn)端分支動脈，導(dǎo)致腦組織缺血缺氧，臨床癥狀加重［17］。（5）HMCAS的出現(xiàn)提示機(jī)體血液流速變慢，甚至出現(xiàn)栓塞、閉塞。宋紅松等［18］研究結(jié)果顯示，HMCAS陽性患者發(fā)病24 h后腦梗死面積大于HMCAS陰性患者，NIHSS評分高于HMCAS陰性患者。因此，伴有HMCAS的ACI患者溶栓后END發(fā)生風(fēng)險升高。（6）研究顯示，基線收縮壓與腦梗死面積呈正比，且其是腦梗死患者發(fā)生不良臨床結(jié)局的重要影響因素［19］。（7）SAQQUR等［20］研究發(fā)現(xiàn)，入院時高血糖是急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓后發(fā)生END的獨立危險因素，分析原因可能為：腦卒中后血糖應(yīng)激性升高，抑制了溶栓藥物繼發(fā)的纖溶系統(tǒng)亢進(jìn)，進(jìn)而導(dǎo)致缺血半暗帶血流灌注減少，腦梗死面積擴(kuò)大，END發(fā)生風(fēng)險升高。（8）白細(xì)胞計數(shù)與中性粒細(xì)胞計數(shù)升高是腦梗死患者神經(jīng)功能損傷加重、死亡的危險因素［21］。CHENG等［22］通過分析ACI患者靜脈溶栓后的預(yù)后與白細(xì)胞計數(shù)的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞計數(shù)升高是ACI患者溶栓治療后發(fā)生END、3個月后預(yù)后不良及死亡的獨立危險因素。（9）國外學(xué)者HSU等［23］研究結(jié)果顯示，腦卒中后24 h內(nèi)D-D水平升高的患者出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險增加，且D-D水平與預(yù)后不良相關(guān)。（10）單核細(xì)胞是一種免疫細(xì)胞，高密度脂蛋白可逆向轉(zhuǎn)運(yùn)脂肪，是ACI的保護(hù)因素［24］，故較高的MHR提示ACI患者病情嚴(yán)重。趙妮等［25］研究表明，MHR升高提示ACI患者氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)劇烈，故患者溶栓后發(fā)生END的概率升高。

近年臨床數(shù)據(jù)越來越復(fù)雜，傳統(tǒng)數(shù)據(jù)分析方法與數(shù)據(jù)分析工具已無法滿足當(dāng)前需求，而機(jī)器學(xué)習(xí)算法顯示出明顯優(yōu)勢，常用的機(jī)器學(xué)習(xí)算法有可處理非線性關(guān)系的預(yù)測模型（BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和決策樹）及具有較高穩(wěn)健性與容錯性、可高效處理大數(shù)據(jù)集的隨機(jī)森林。本研究收集ACI患者病歷資料，分別基于BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、隨機(jī)森林和決策樹構(gòu)建ACI患者靜脈溶栓后發(fā)生END的風(fēng)險預(yù)測模型，以期能選擇出最優(yōu)的風(fēng)險預(yù)測模型，這對指導(dǎo)臨床醫(yī)務(wù)工作者采取治療策略、降低END發(fā)生率具有重要意義。

本研究基于上述10個危險因素分別構(gòu)建BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、隨機(jī)森林和決策樹，結(jié)果顯示，BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)預(yù)測訓(xùn)練集ACI患者發(fā)生END的AUC為0.963，隨機(jī)森林為1，決策樹為0.916，提示三種模型的擬合效果較好；BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)預(yù)測測試集ACI患者發(fā)生END的AUC為0.957〔95%CI（0.918，0.995）〕，隨機(jī)森林為0.969〔95%CI（0.913，1.000）〕，決策樹為0.848〔95%CI（0.737，0.959）〕；Delong檢驗結(jié)果顯示，隨機(jī)森林預(yù)測測試集ACI患者發(fā)生END的AUC大于決策樹，BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)與決策樹、BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)與隨機(jī)森林預(yù)測測試集ACI患者發(fā)生END的AUC比較無統(tǒng)計學(xué)差異。提示BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、決策樹及隨機(jī)森林對ACI患者發(fā)生END的預(yù)測效能均良好，其中隨機(jī)森林對ACI患者發(fā)生END的區(qū)分度優(yōu)于決策樹。分析原因可能如下：與決策樹相比，隨機(jī)森林具有隨機(jī)特征，且不存在過度擬合情況。隨機(jī)森林的主要優(yōu)勢是分析復(fù)雜的非線性關(guān)系的數(shù)據(jù)，且不會限制預(yù)測變量數(shù)量，此外其還能根據(jù)特征變量重要程度進(jìn)行排序，并同時處理連續(xù)變量與分類變量［26-27］。但考慮BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、隨機(jī)森林及決策樹均為機(jī)器學(xué)習(xí)算法，且三者預(yù)測ACI患者靜脈溶栓后發(fā)生END的效能均良好。因此，臨床上可結(jié)合患者實際情況選擇風(fēng)險預(yù)測模型。

綜上所述，BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、決策樹及隨機(jī)森林對ACI患者靜脈溶栓后發(fā)生END的預(yù)測效能均良好，其中隨機(jī)森林對ACI患者靜脈溶栓后發(fā)生END的區(qū)分度優(yōu)于決策樹。但本研究仍存在以下不足：（1）本研究為單中心、回顧性研究，且樣本量較小，可能存在選擇偏倚和信息偏倚；（2）本研究納入的ACI患者發(fā)生END的危險因素并不全面，仍有待未來研究構(gòu)建更有效的風(fēng)險預(yù)測模型。

作者貢獻(xiàn)：徐守權(quán)進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計，并對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；徐守權(quán)、包仲明進(jìn)行研究的實施與可行性分析；徐守權(quán)、唐國文、陳錦鳳、李超杰、彭美玲進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理、分析；徐守權(quán)、賴瑜梅進(jìn)行結(jié)果分析與解釋；徐守權(quán)、黃舞標(biāo)負(fù)責(zé)撰寫、修訂論文；徐守權(quán)、文黛薇負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。