孫慶陽 ，李文蕾，李 劍，徐寒梅

（1.中國藥科大學生命科學與技術學院, 江蘇 南京211198; 2.天士力生物醫(yī)藥股份有限公司, 天津 300410）

罕見病作為一種發(fā)病率極低、診斷難、誤診率高、癥狀危急的疾病，已日益成為醫(yī)療衛(wèi)生體系中需要著重提升的方向。雖然此類疾病患者比例極低，但在我國極大的人口基數(shù)下，患者群體的數(shù)目仍較多。因此，近年來我國越發(fā)著眼于罕見病的治療，相關政策法規(guī)也在逐步出臺與完善。

陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，PNH）是一種以慢性血管內(nèi)溶血與骨髓衰竭為主要表現(xiàn)的罕見病，其發(fā)病率約為百萬分之1.3，患病率約為百萬分之15.9[1]。目前，PNH的發(fā)生被認為與造血干細胞基因突變密切相關?；颊呒t細胞、骨髓和淋巴細胞在內(nèi)的所有血液譜系中，X染色體上的磷脂?；擒?A基因發(fā)生突變，使其子代細胞表面缺乏所有的糖基化磷脂酰肌醇錨定蛋白 （glycosylphosphatidy-linositol-anchored protein，GPI-AP）[2-3]，其中包含的兩種補體調(diào)節(jié)蛋白缺失會造成末端補體抑制功能喪失，使患者多種血細胞無法調(diào)節(jié)自身末端補體的裝配，其受到補體系統(tǒng)的作用進而發(fā)生膠體滲透性溶解[4]。

基于此發(fā)病機制，當前治療PNH有多種手段[5]：對于輕癥患者采用免疫抑制劑，難治患者則主要借助于輸血、抗體藥物、造血干細胞移植等。其中能夠治愈此病的醫(yī)療手段僅造血干細胞移植一項，但由于施治難度大，目前患者多使用藥物治療[6-7]。而專門用于治療PNH的上市藥物僅有2個，均為靶向補體成分5（the fifth component of complement，C5）的單克隆抗體[8-9]。

在補體系統(tǒng)中C5是一個共有分子，為3種激活途徑的“交集”，其已日益成為補體系統(tǒng)調(diào)控的研究熱點，且多種疾病的發(fā)病機制均被證實與該靶點異常激活密切相關。本文從PNH治療靶點入手，對C5的分子結(jié)構(gòu)、功能、調(diào)控機制及其藥物研發(fā)進展進行綜述，為該靶點的進一步開發(fā)與相關藥物研發(fā)等提供參考。

1 陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿的診斷與治療

近年來，PNH的檢測與診斷方法不斷更新：早期主要采用Ham試驗，其存在檢測敏感性偏低的問題[10]，為改善此現(xiàn)象研發(fā)出蛇毒因子試驗，但以上方法只適用患者突變紅細胞達到一定比例的情況；伴隨著科學家對于PNH發(fā)病機制的深入研究，針對于患者血細胞存在白細胞分化抗原55（cluster of differentiation 55，CD55）和CD59兩種補體調(diào)節(jié)蛋白的缺失，開發(fā)出流式細胞術用于診斷，大大提高了以上方法的特異性[11]，而后熒光標記的嗜水氣單胞菌溶素變異體（fluorescently labeled aerolysin，F(xiàn)LAER）分析法的出現(xiàn)則從根源上與膜上GPI蛋白結(jié)合，進一步提高了檢測的特異性與敏感性[12]。正因為診斷方法的不斷提高，目前國內(nèi)外均對于該疾病的診治出具了相關指南用于臨床[13-14]，使檢測方法趨向標準化。

回顧性分析表明，PNH患者的中位生存期為22年，10年死亡率約為30%[6,15-16]。相較于惡性腫瘤、心腦血管疾病等，PNH對于患者生活質(zhì)量的影響高于其對于患者生命的威脅。這正是PNH患者如今面對的最大問題，雖然診斷方法不斷更新?lián)Q代，PNH發(fā)病率低、病程隱匿的特點仍舊對診斷造成影響：在疾病初期僅有約25%的典型PNH患者出現(xiàn)血紅蛋白尿[15]，約半數(shù)患者則主要表現(xiàn)為貧血[10]，一定比例患者被診斷為再生障礙性貧血（aplastic anaemia，AA），加之醫(yī)療條件較差地區(qū)無法進行高特異性的檢測等均對患者確診產(chǎn)生極大的影響。

PNH患者往往具有貧血的癥狀，具體表現(xiàn)為乏力、頭暈等，若患者未能在疾病早期合理施治則將更易產(chǎn)生多種并發(fā)癥，其中包含肺動脈高壓、慢性腎病等[17]。患者多會出現(xiàn)由肺血管平滑肌失調(diào)導致的呼吸困難，同時溶血產(chǎn)生的血紅蛋白被重吸收分解后的產(chǎn)物沉積在腎小管上皮細胞中，造成腎小管損傷進而引發(fā)腎臟缺血，腎臟功能受損嚴重則最終導致腎衰竭[18]。目前PNH的主要致死原因為血栓的發(fā)生，據(jù)統(tǒng)計在發(fā)生血栓的患者中約有6成最終死亡，且血栓的產(chǎn)生會使死亡率增加5 ～ 10倍[12]。除此之外，年齡、診斷期等也與患者預后相關，對于55歲以上的血液病患者PNH篩查是極為必要的。

總而言之，此疾病易復發(fā)，且并發(fā)癥會對患者的日常生活造成極大的影響，生活質(zhì)量顯著降低，因此及早進行臨床治療在患者病程中顯得尤為重要。

1.1 傳統(tǒng)治療

PNH患者的典型癥狀即為血管內(nèi)溶血，臨床上常采用定期輸血予以治療[15]，補充患者由于溶血損失的紅細胞、血小板等，但長期輸血也有加重溶血的風險，且由于該病癥狀難以預測，極大地影響了患者的日常生活。

除輸血外，治療PNH的藥物主要著眼于以下3點：1）控制溶血癥狀的產(chǎn)生，常用免疫抑制劑如腎上腺糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢素等，降低免疫系統(tǒng)對于血細胞的攻擊；2）調(diào)節(jié)紅細胞的生成，達那唑與雄激素均為常用藥物；3）抗凝治療，由于血栓為PNH患者中致死率極高的并發(fā)癥，對已發(fā)生血栓患者使用抗凝血藥物進行預防，減少病情反復對于患者的影響[19]。遺憾的是，長期使用激素類藥物對于患者的代謝、免疫力、生殖系統(tǒng)等均有影響，需按周期使用。

因此，以上傳統(tǒng)治療手段無法保證患者的日常生活質(zhì)量，同時達不到根治PNH的目的。

1.2 C5抑制劑用于陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿治療

PNH的發(fā)病正是由于補體系統(tǒng)對于患者體內(nèi)發(fā)生基因突變的血細胞發(fā)生攻擊造成的，其中補體調(diào)節(jié)蛋白（CD55、CD59）的突變是PNH產(chǎn)生的直接因素，阻斷補體系統(tǒng)激活是控制疾病進展的有效手段。

而補體系統(tǒng)借助于三種協(xié)調(diào)有序的酶級聯(lián)反應而被激活[20]，即經(jīng)典途徑、選擇性途徑和凝集素途徑，從而形成膜攻擊復合物（membrane attack complex，MAC）。補體系統(tǒng)在人體內(nèi)發(fā)揮免疫保護作用，是先天免疫系統(tǒng)發(fā)揮效應的機制之一：能夠通過病原體識別、調(diào)理和裂解作用清除外來細胞[21]；并且結(jié)合免疫復合物和凋亡細胞，將其從循環(huán)和受損組織中清除[22]。此外補體系統(tǒng)對適應性免疫反應進行調(diào)節(jié)[23-24]，借助所釋放的過敏毒素達到招募吞噬細胞并激活白細胞、血小板等作用。

如圖1所示，3種激活途徑均生成C5這一中間組分，且有研究發(fā)現(xiàn)吞噬細胞（特別是肺巨噬細胞）可以利用結(jié)合絲氨酸蛋白酶，在不依賴于血漿補體系統(tǒng)的情況下裂解C5[25]；凝血因子FXa、FXIa和纖溶酶蛋白也有該作用[26]。因此在多種激活物存在的情況下，C5分子是末端補體通路激活所必需的關鍵節(jié)點，阻斷其發(fā)揮生物學作用即可有效調(diào)控末端補體系統(tǒng)生成MAC進而清除細胞。更為重要的是，C5位點的阻斷使C3b介導的調(diào)理和免疫復合物清除不受影響，對上游激活途徑的免疫保護和調(diào)節(jié)功能進行了最大程度的保留。

圖1 補體系統(tǒng)激活途徑Figure 1 Complement system activation pathway

正因如此，阻斷C5治療PNH成為科學家研究的方向之一。Hillmen等[27]使用一種重組人源化單克隆抗體，其通過阻斷C5分裂用于治療PNH患者臨床癥狀，統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明：該抗體能夠安全有效地減少患者血管內(nèi)溶血，使輸血率大大下降并顯著減少了96%血紅蛋白尿的發(fā)生，改善PNH患者生活質(zhì)量。在此基礎上，更多的臨床試驗數(shù)據(jù)驗證了C5這一靶點的有效性。PNH的并發(fā)癥是影響患者生活的最大因素，而C5抑制劑可顯著降低并發(fā)癥的出現(xiàn)，用藥患者兩項肺動脈高壓指標明顯改觀，并在后續(xù)治療中得到保持[28]；同時，對195例患者的治療結(jié)果表明，抑制劑的使用將血栓發(fā)生率降低約85%[29]。由此可見，選擇C5為PNH治療的靶點是可取的，具有極大的前景。

2 C5的結(jié)構(gòu)與功能

C5是活化后具有酶活性的一種糖蛋白，作為補體系統(tǒng)的組分之一，分布于人體的血清和組織液中。該基因在人類中處于9號染色體，全長79kb，包含40個內(nèi)含子與41個外顯子[30]。翻譯后得到無活性的單鏈C5前體蛋白，進一步加工形成相對分子量為190 000，通過二硫鍵鏈接含α、β鏈的雙鏈蛋白。在C5轉(zhuǎn)化酶的作用下，蛋白在α鏈N端的作用位點裂解形成兩個活性片段：1）釋放進入組織液中的α鏈N末端為C5a，是一種具有強致痙攣和趨化活性的過敏毒素[31]，與C5a受體1（C5a receptor 1，C5aR1）結(jié)合可引起多種反應，且能夠刺激多形核白細胞的運動并引導其向炎癥部位遷移。更為重要的是，C5a能夠增強機體免疫應答，誘導淋巴細胞產(chǎn)生抗體，單核細胞分泌細胞因子[24]；2）其余部分則構(gòu)成C5b結(jié)合在細胞膜表面，可作為亞基進一步與C6結(jié)合最終形成MAC，其對細胞膜發(fā)揮作用形成穿膜孔洞致孔，使胞內(nèi)滲透壓低于細胞外液，細胞溶脹破裂。

3 補體系統(tǒng)與疾病發(fā)展

目前，多種疾病的發(fā)生發(fā)展被研究證實均與補體系統(tǒng)異常激活密切相關。對大部分疾病而言補體系統(tǒng)僅會使患者的疾病發(fā)展進程加快（放大、加重炎癥與損傷）；而小部分病癥的發(fā)病則與補體功能失調(diào)直接相關，這其中就包含原發(fā)性調(diào)節(jié)障礙、自身免疫病、退行性疾病[32]、缺血再灌注損傷[33]等。

非典型溶血性尿毒癥綜合征（atypical hemolytic uremic syndrome，aHUS）是由補體系統(tǒng)失衡所引起的一類原發(fā)性失調(diào)疾病。此類患者往往出現(xiàn)1個或多個補體抑制因子基因突變，使患者出現(xiàn)微血管病變性溶血性貧血、血小板減少和腎功能衰竭等臨床癥狀[34]。在aHUS患者中，補體因子H（complement factor H，CFH）的C端表面識別域內(nèi)的錯義突變最為常見[35]，突變的CFH無法調(diào)節(jié)腎內(nèi)皮上補體替代途徑的激活。而研究表明在CFH突變的轉(zhuǎn)基因小鼠模型中，補體C5的缺乏可防止血栓形成的微血管病變[36]，提示C5在aHUS中起關鍵作用。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種自身性免疫疾病。目前未有確切病因發(fā)現(xiàn)，但家族遺傳史、免疫系統(tǒng)與環(huán)境因素均為影響因素。SLE患者最具病理學特征的器官是腎臟，而末端補體通路與狼瘡性腎炎這一并發(fā)癥的發(fā)生有極大的相關性：C5b-9主要對于SLE患者的腎小球產(chǎn)生損傷[37]，在腎小球內(nèi)沉積的免疫復合物被補體系統(tǒng)識別，通過激活補體級聯(lián)引起細胞增殖、壞死和纖維化[38]。此外，C5酶切產(chǎn)生的強有力促炎副產(chǎn)物C5a和C5b-9已被證明是腎小管中中性粒細胞積累的直接原因[39]。更有研究發(fā)現(xiàn)，在給予功能性阻斷抗C5單克隆抗體6個月后，自身免疫綜合征模型小鼠表現(xiàn)出了蛋白尿的延遲發(fā)作和生存率顯著增加[40]，表明在SLE動物模型中，抗C5抗體對終末補體成分的抑制可防止腎臟疾病的進展及其導致的死亡。

此外在炎癥損傷方面，如黃斑變性[41]、動脈粥樣硬化[42]、慢性阻塞性肺病[43]等疾病中，補體系統(tǒng)同樣發(fā)揮重要作用。因此開發(fā)C5抑制劑可減緩或阻斷多種疾病的進展，發(fā)揮調(diào)節(jié)補體系統(tǒng)的作用。

4 C5靶點藥物

4.1 已上市藥物

4.1.1 EculizumabEculizumab（Soliris?）為重組人源化IgG2/4κ單克隆抗體，是第一種以C5為靶點的補體抑制劑，通過與C5的高親和力結(jié)合來抑制補體末端通路的激活。該藥于2007年3月16日通過美國FDA上市審批[44]，成為首個獲批專門用于治療PNH的藥物。在此基礎上eculizumab在aHUS、抗乙酰膽堿受體抗體陽性的全身性重癥肌無力（generalized myasthenia gravis，gMG）、視神經(jīng)脊髓炎譜系障礙（neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD）的臨床研究中均取得進展，通過上市審批，適應證范圍擴展至4種罕見病。該藥物在兒童患者人群中的安全性與有效性也得到證明[45]，在藥動學與藥效學數(shù)據(jù)的基礎上根據(jù)兒童體重劃分用藥劑量，最終在臨床試驗中得到成功驗證。

但目前eculizumab的應用上仍存在一些風險，該藥增加了腦膜炎奈瑟菌的感染概率，患者必須在治療前接種疫苗并全程監(jiān)測[46]。盡管對C5進行阻斷，但eculizumab仍然無法對疾病達到根治：補體上游未被阻斷處于持續(xù)激活狀態(tài)，使用該藥的患者產(chǎn)生了C3在PNH紅細胞上沉積的現(xiàn)象[47]，仍有輕中度的血管外溶血癥狀。此外，eculizumab的使用頻率高、兩周一次靜脈注射對患者從經(jīng)濟到用藥依從性上都是極大的負擔。而該藥物在不同人群中出現(xiàn)的耐受現(xiàn)象也不容忽視，對耐受患者的C5基因序列進行分析，這些患者中均有1個C5雜合子突變即C5蛋白的885位氨基酸由精氨酸（Arg）突變?yōu)榻M氨酸（His）（Arg885His）[48]，因此尋找不同結(jié)合位點的C5拮抗劑也成為亟待解決的問題。

4.1.2 RavulizumabRavulizumab（Ultomiris?）則是以eculizumab為結(jié)構(gòu)基礎改造得到的長效抗體藥物，與eculizumab具有相同的表位。在該藥物可變區(qū)引入組氨酸殘基，并通過改造其可結(jié)晶段（crystalline fragment，F(xiàn)c）部分以增強與新生兒Fc受體（neonatal Fc receptor，F(xiàn)cRn）的結(jié)合，獲得了變體ALXN1210（ravulizumab）[49]。這種結(jié)構(gòu)改造極大地延長了藥物半衰期，其末端半衰期提升約4倍，從而達到降低藥物清除率與輸液頻率的作用，使用藥間隔延長至每8周一次。而其皮下制劑正處于臨床研發(fā)階段，Ⅲ期臨床數(shù)據(jù)顯示皮下制劑可以提供與靜脈制劑相同的補體抑制效果[50]。

但與eculizumab相似，ravulizumab同樣存在使被注射患者腦膜炎奈瑟菌感染概率增加的風險，且對于少數(shù)具有C5（Arg885His）的多態(tài)性突變患者仍起不到治療作用。

4.2 在研藥物

鑒于目前已上市藥物的使用存在局限性，目前抗C5藥物的開發(fā)主要著眼于以下幾點：1）提高藥物安全性、有效性；2）提高藥物的給藥間隔，增加半衰期；3）改善現(xiàn)有靜脈注射方式，提高患者依從性；4）開發(fā)新的結(jié)合位點以對應上市藥物無效現(xiàn)象；5）采用聯(lián)合用藥方式提升療效，減少現(xiàn)存不良反應；6）拓展新的適應證范圍。目前在研藥物以單克隆抗體、核酸、多肽、小分子類藥物為主，同時，對上市藥物進行重開發(fā)以滿足上述要求。

4.2.1 單克隆抗體類藥物目前以C5為靶點的抑制劑開發(fā)多以單克隆抗體為主，各制藥公司采用多種篩選方法得到全人源化單克隆抗體及其單鏈抗體或抗原結(jié)合片段（fragment of antigen binding，F(xiàn)ab）抗體等，已有多種藥物進入臨床研發(fā)階段（見表1）。

表1 處于臨床研發(fā)階段的抗C5單克隆抗體Table 1 Anti-C5 monoclonal antibodies under clinical trials

由于血漿中C5濃度高，當C5與抗體發(fā)生相互作用構(gòu)成免疫復合物時，傳統(tǒng)的抗C5抗體會減少C5的清除，從而導致C5在血漿中積累。SKY59/RO711268是一種長效循環(huán)人源化抗C5單抗，通過pH依賴結(jié)合達到靶向C5的作用[51]，即在核內(nèi)體酸性條件下免疫復合物分解，C5被運輸?shù)饺苊阁w中降解，而無C5結(jié)合的抗體循環(huán)進入血漿再次發(fā)揮作用。此外SKY59溶解度高、注射體積小；且其可特異性抑制C5b6在細胞膜上的沉積[52]，進一步限制細胞膜攻擊介導的復雜組織損傷。

而LFG316則是通過噬菌體庫篩選得到的重組人源化IG1/λ單克隆抗體，正開發(fā)多個適應證，其對于eculizumab耐受的日本患者有明顯療效[53]，而針對年齡相關性黃斑變性開發(fā)的eculizumab玻璃體內(nèi)注射制劑，在所有治療組中安全、耐受性好，未發(fā)現(xiàn)與藥物有關的全身或眼部不良事件[54]，且血清中LFG316濃度低，對補體替代途徑無抑制作用。

4.2.2 核 酸 類 藥 物Zimura（avacincaptad pegol，ARC1905）是一種全合成聚乙二醇化RNA適配體，能夠選擇性抑制C5裂解[55]。藥物最初被設計用于與抗血管內(nèi)皮生長因子藥物聯(lián)合給藥，為抗血管內(nèi)皮生長因子單一療法提供協(xié)同優(yōu)勢。研究認為zimura有潛力減緩視網(wǎng)膜細胞退行性病變的進程，并且在治療年齡相關性黃斑變性繼發(fā)地理萎縮方面取得進展。Jaffe等[56]在兩組患者玻璃體腔內(nèi)連續(xù)12個月分別給藥zimura 2和4 mg，發(fā)現(xiàn)給藥可顯著減緩患者眼內(nèi)萎縮的進展。第2個驗證性關鍵臨床試驗正在進行中，以確認zimura治療作用的有效性和安全性。

小干擾核糖核酸（small interfering RNA，siRNA）是一種新的藥物類型，其利用天然的RNA干擾（RNA interference，RNAi）機制來控制目標基因的表達[57]：沉默復合物上的siRNA被存在于細胞質(zhì)中的RNA誘導，能夠特異性地靶向切割互補的mRNA，從而減少致病蛋白質(zhì)的合成。因此，這一機制為完全阻斷C5激活提供了新的途徑。ALNCC5是一種化學修飾的雙鏈siRNA，由21個核苷酸組成正義鏈，25個核苷酸構(gòu)成反義鏈。正義鏈的3”末端結(jié)合到三配體的N-乙酰半乳糖胺上通過與肝細胞上的一種高表達跨膜糖蛋白——去唾液酸糖蛋白受體（asialoglycoprotein receptors，ASGPR）結(jié)合，靶向輸送到肝臟[58]。一旦進入肝細胞胞漿，ALNCC5利用內(nèi)源性RNAi途徑特異性靶向并切割C5 mRNA，導致肝臟內(nèi)蛋白合成減少，C5蛋白循環(huán)水平降低[59]。但該藥物也存在一些缺陷，在給藥與藥物發(fā)揮療效之間存在顯著的滯后現(xiàn)象，導致其用藥頻率增加。

4.2.3 多肽類藥物相較于抗體藥物，多肽的作用機制則更為多元化，加之皮下注射方便了患者自我給藥，已成為補體失調(diào)疾病與C5多態(tài)性患者的又一選擇。

Zilucoplan是一個相對分子質(zhì)量為3 500，包含15個氨基酸殘基的大環(huán)肽，與C5具有高親和力和特異性。該藥一方面抑制C5裂解為補體成分C5a和C5b；另一方面也可結(jié)合到C5對應于C5b的區(qū)域，從而阻斷C5b與C6的結(jié)合[60]。這種雙重作用機制阻止了末端補體通路的激活與MAC的裝配。Zilucoplan在Ⅱ期臨床研究中的安全性和耐受性良好[61]，在12周內(nèi)對中度至重度gMG患者產(chǎn)生了快速、持續(xù)的改善效果，而后將以0.3 mg · kg-1劑量進行進一步Ⅲ期臨床研究（NCT04115293）。

Nomacopan（Coversin）是一個相對分子質(zhì)量為17 000，最初來源于蜱唾液的多肽分子，具有隔離白三烯B4和抑制C5活化的雙重功能[62]。臨床試驗表明，對于PNH皮下注射Coversin具有生物有效性，并且患者依從性強，但出現(xiàn)血管內(nèi)溶血的比例過高仍需改進治療方案[63]。而Coversin對自身免疫性葡萄膜炎同樣有治療作用。在小鼠模型中可防止視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)損傷，使效應Th17細胞和炎性巨噬細胞顯著減少，可作為潛在抑制眼內(nèi)炎癥的新型藥物[64]。

4.2.4 小分子藥物為了避免已上市藥物存在的增加腦膜炎奈瑟菌感染風險的問題，目前研究人員開發(fā)了一種優(yōu)先輸送C5補體抑制劑到涉及病理過程器官的小分子重組蛋白ergidina。該蛋白是通過融合C5中和抗體[65]（Mubodina）與環(huán)化的精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（RGD）多肽得到的。融合蛋白與表達RGD結(jié)合位點的整合素相互作用，使中和C5抗體優(yōu)先歸巢腎缺血內(nèi)皮細胞[66]，并能有效控制大鼠腎缺血再灌注損傷模型中的組織損傷程度。由于其獨有的歸巢特性，該分子完全抑制組織水平的補體激活，并在不影響C5循環(huán)的情況下保護補體介導的局部組織損傷，彌補了增加藥物感染風險的臨床現(xiàn)狀。

此外，研究發(fā)現(xiàn)ergidina的體外結(jié)合不僅局限于腎臟，也可以在缺血的心臟上看到，這表明這種藥物可能是移植前治療器官的有用工具[67]。

綜合目前在研藥物的研發(fā)進程，除已有上市藥物單克隆抗體之外，核酸、多肽、小分子藥物的研發(fā)中同樣取得了多樣的進展，從不同層面抑制補體C5的激活，并在一定程度上解決現(xiàn)有耐受患者的治療問題，市場前景廣闊。

5 結(jié)語與展望

近年來，受PNH靶向治療藥物eculizumab的研發(fā)與治療成果啟發(fā)，并且被證實與C5激活相關的疾病也與日俱增，越來越多的藥物以C5為靶點進行開發(fā)。作為首個靶向C5的上市藥物eculizumab不斷擴展其適應證范圍，在多個疾病治療領域驗證了其安全性與有效性，并針對自身不足開發(fā)出長效化抗體滿足患者用藥需求?；趀culizumab的成功，多家醫(yī)藥公司相繼開展研發(fā)工作，在單克隆抗體類藥物中以開發(fā)新的結(jié)合位點與拓展適應證為主，有多個單抗進入臨床試驗階段。同時多元化的核酸、多肽、小分子類藥物研發(fā)，將C5抑制劑的作用機制大幅度延伸，以期滿足不同患者對于疾病治療的需求。相信未來C5的靶向藥物應用將更加廣泛。

Li等[68]在對青蒿素治療補體相關自身免疫病的研究中發(fā)現(xiàn)，其水解衍生物青蒿琥酯（artesunate，ART）劑量依賴性地通過效應通路抑制C4、C3激活和終末補體復合物組裝。利用ART結(jié)合的介孔二氧化硅顆粒進行的流式細胞儀（fluorescence activated cell sorter，F(xiàn)ACS）分析顯示，ART特異性地將C1q、C3和C5的關鍵治療靶點結(jié)合在微粒上，揭示了ART的治療作用機制。而在近期新型冠狀病毒感染（Coronavirus Disease 2019，COVID-19）治療中，補體抑制劑（如C3和C5抑制劑）也被認為是一種很有前景的治療嚴重COVID-19的藥物[69]，可以減少新型冠狀病毒導致的相關肺損傷和全身血栓形成，加之C5a/C5aR1軸與COVID-19肺病理間的作用機制已被闡明[70]，顯示出C5抑制劑在此領域的開發(fā)潛力。

基于目前藥物治療中的局限性，雙靶點阻斷已成為克服抑制劑開發(fā)瓶頸的新手段。Barratt-Due等[71]提出將阻斷補體系統(tǒng)和toll樣受體家族的關鍵上游分子作為一種治療方案，治療先天免疫識別導致的不受控制的激活。而已開發(fā)藥物中針對C5補體的RNAi藥物ALN-CC5也將與抗C5單克隆抗體REGN3918開發(fā)聯(lián)用治療方案，評估其在C5介導疾病中的效果。

對于靶向C5抑制劑市場而言，雖然已上市與臨床研發(fā)藥物在罕見病的應用中表現(xiàn)出優(yōu)異的療效，但其在常見疾病中的應用仍存在大片空白且進展緩慢，這可能成為此類藥物今后的開發(fā)方向。