陳靜，劉洋，支文冰，安玉葉，李莎莎，劉琪琪，李曄,，張紅,

（1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，陜西 咸陽 712046；2.陜西省中醫(yī)藥研究院，陜西 西安 710003）

苦豆子（Sophora alopecuroides），為豆科槐屬植物，其全草、根及種子皆可入藥，別名為布亞、苦甘草、苦豆根等，其味苦，性寒，歸心、肺經(jīng)，具有清熱潤燥、止痛、殺蟲的功效[1]，主要分布于我國內(nèi)蒙古、寧夏、甘肅和青海等地?？喽棺泳哂兄匾乃幱脙r(jià)值，臨床常用于治療痢疾、帶下、濕疹、頑癬、牙痛、胃痛及瘡瘍等癥?，F(xiàn)代研究表明，苦豆子的化學(xué)成分主要為生物堿和黃酮類，除此之外，還有揮發(fā)油、多糖、有機(jī)酸和香豆素類成分?？喽棺由飰A具有抗腫瘤、抗炎及鎮(zhèn)痛作用[2]，黃酮類成分具有抗糖尿病[3]和抗心律失常的作用[4]，多糖類具有免疫調(diào)節(jié)和抗氧化作用[5]?？喽棺舆€具有一定的毒性，主要表現(xiàn)在對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)與肝臟的毒性。本文對苦豆子不同用藥部位的化學(xué)成分、藥理作用、毒性進(jìn)行系統(tǒng)的綜述，可為其后續(xù)研究提供依據(jù)。

1 化學(xué)成分

苦豆子的化學(xué)成分主要有生物堿、黃酮、揮發(fā)油、多糖、微量元素及其他類成分[6]。

1.1 生物堿類

生物堿是苦豆子的主要藥效成分?？喽棺又参锏厣喜糠挚偵飰A含量約為6.11%~8.03%，其種子中總生物堿含量為8.11%[7]?？喽棺宇惿飰A大多數(shù)為喹諾里西啶類。劉學(xué)楠[8]對苦豆子不同提取物化學(xué)成分進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)13種生物堿成分，其中膽堿、鹽酸胡蘆巴堿、N-甲基野靛堿、水蘇堿、野靛堿和槐胺堿含量比例較高。Li等[9]從苦豆子種子中分離得到43種生物堿，包括12種新的苦參堿型生物堿即SophalodesA-L。萬傳星等[10]采用GC-MS法檢測分析出苦豆子中13種生物堿，主要有槐定堿、槐果堿、槐胺堿、苦參堿、羽扇豆堿和野啶堿等。根據(jù)近年來研究總結(jié)了苦豆子不同藥用部位的生物堿成分，種子中生物堿種類最多，見表1。

表1 苦豆子中分離的單體生物堿種類Table 1 The species of alkaloid isolated from S.alopecuroides

續(xù)表

1.2 黃酮類

黃酮類化合物是苦豆子的主要化學(xué)成分。熱娜·卡斯木等[18]采用大孔吸附樹脂和聚酰胺柱層析法等方法從新疆苦豆子中首次分離得到3′,4′-二羥基異黃酮-7-O--D-吡喃葡萄糖苷、7,3′-二羥基二氫黃酮-4′-O--D-吡喃葡萄糖苷和蘆丁3種黃酮類化合物。卞海濤[19]采用硅膠和Sephadex LH-20等色譜技術(shù)分離純化苦豆子中的化學(xué)成分，并通過波譜技術(shù)及理化性質(zhì)進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定，結(jié)果檢測出苦豆子中5種黃酮類化合物，分別為苦豆雙黃酮苷、5,6-二羥基-3,7,3” ,4” -四甲氧基黃酮、紫鉚查耳酮、-胡蘿卜苷和3” -甲氧基木犀草素。Rong等[20]從苦豆子的干燥種子提取物中分離出3個(gè)新的異黃酮糖苷，即kudonolA~C，兩個(gè)新的苯丙素酯衍生物，kudolignanA和B與5個(gè)已知的化合物，（-）-苦豆素、新木姜子素、4-香豆酸甲酯、阿魏酸甲酯和（+）-苦豆醇。目前，文獻(xiàn)已報(bào)道的苦豆子黃酮類成分較多，詳見表2。

表2 苦豆子中分離的單體黃酮種類Table 2 The species of flavonoids from S.alopecuroides

續(xù)表

1.3 揮發(fā)油類

苦豆子含有多種揮發(fā)油類成分。李吉林等[26]對青海地區(qū)的苦豆子全草揮發(fā)油組分進(jìn)行提取，測得苦豆子全草揮發(fā)油含量為1.9%，并用GC-MS法從其揮發(fā)油中分離出20種化合物。陳文娟等[27]利用GC-MS法測定苦豆子不同部位的揮發(fā)油成分，結(jié)果從苦豆子的種子、根、葉和莖中分別得到30、12、15、12個(gè)揮發(fā)油成分。王凱等[28]采用水蒸氣蒸餾法和索氏提取法對寧夏苦豆子種子揮發(fā)油進(jìn)行了提取，利用GC-MS分析了揮發(fā)油的成分，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，采用水蒸氣蒸餾法分離得到29個(gè)色譜峰，鑒定出27種物質(zhì)，采用索氏提取法分離得到28個(gè)色譜峰，鑒定出23種物質(zhì)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，水蒸氣蒸餾法分離得到29個(gè)色譜峰，鑒定出27種物質(zhì)，并發(fā)現(xiàn)采用索氏提取法得到揮發(fā)油的含量較高。苦豆子的揮發(fā)油成分主要存在于其種子中，見表3。

表3 苦豆子中分離的單體揮發(fā)油種類Table 3 The species of volatile oil from S.alopecuroides

續(xù)表

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1.4 多糖

陳香榮等[29]采用高效凝膠滲透色譜、氣相色譜、紫外吸收以及紅外吸收光譜對多糖組分進(jìn)行分析，分離得到6種單糖，分別為鼠李糖、半乳糖、阿拉伯糖、葡萄糖、木糖和甘露糖。曹楠楠等[30]利用高效體積排阻色譜（HPSEC）和高效陰離子交換色譜（HPAEC）法測定苦豆子粗多糖的單糖組成與上述結(jié)果一致。陳遵威等[31]對純化苦豆子多糖最佳的大孔吸附樹脂工藝條件進(jìn)行研究，多糖的質(zhì)量分?jǐn)?shù)比純化前提高了17.6%，回收率達(dá)到90.62%。艾連中[32]采用響應(yīng)面分析法對苦豆子多糖的提取工藝進(jìn)行優(yōu)化，得到苦豆子多糖以水提取的最佳工藝條件為提取溫度75℃、提取時(shí)間3 h、水料比25:1（mL/g），在此條件下多糖的得率為70.25%。

1.5 其他成分

馬別厚等[33]用GC-MS法對苦豆子豆籽油化學(xué)成分進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)苦豆子豆籽油的主要成分為生物堿、有機(jī)酸及甾體類化合物。王桂云等[34]采用溶劑萃取和各種色譜方法對苦豆子95%乙醇提取物的非生物堿部分進(jìn)行分離純化，分離得到了7個(gè)化合物，首次得到了阿魏酸和紫鉚因等酚性成分。王鍵等[35]用氣質(zhì)聯(lián)用技術(shù)分析了苦豆子種子油中脂肪酸成分，同時(shí)也對無機(jī)元素進(jìn)行了分析，首次得到了苦豆子種子中7種脂肪酸成分，其中不飽和脂肪酸約占總脂肪酸的8%，并含8種無機(jī)元素。

2 藥理作用

苦豆子具有廣泛的藥理活性，主要表現(xiàn)在抗炎、抑菌、抗腫瘤及免疫調(diào)節(jié)，并對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)以及肝臟具有保護(hù)作用。

2.1 抗炎

張會超等[36]對大鼠進(jìn)行體外模擬缺血再灌注（SI/R）引起心肌H9c2細(xì)胞損傷發(fā)現(xiàn)苦豆堿能減輕心肌H9c2細(xì)胞的凋亡，抑制炎性因子TNF-和IL-1的表達(dá)，從而抑制炎癥反應(yīng)，改善心肌損傷。李輝等[37]建立大鼠足趾炎癥模型對苦豆子醇提物的抗炎活性進(jìn)行考察，結(jié)果表明，苦豆子醇提物能夠顯著地降低大鼠足跖的腫脹率。氧化苦參堿可干預(yù)TLR9、NF-B mRNA在炎癥性結(jié)腸組織中的表達(dá)，進(jìn)而抑制潰瘍性結(jié)腸炎炎癥反應(yīng)[38]?？喽棺由飰A對腦脊髓炎、支氣管肺炎、心肌炎、肝炎、胰腺炎、腎炎以及潰瘍性結(jié)腸炎都具有良好的治療效果[39,40]，對TNF-、IL-6、IL-8和IL-10等多種炎癥因子均有一定的抑制作用。

2.2 抑菌

苦豆子總生物堿對細(xì)菌具有一定的抑制作用。張玉玲等[41]采用微量肉湯稀釋法檢測苦豆子總堿、氧化苦參堿、苦參堿和槐定堿的體外抑菌活性，研究表明：4種生物堿在體外對受試菌均有不同程度的抑制作用，其中苦參堿和槐定堿對甲（乙）型溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、痢疾桿菌、鼠傷寒沙門菌和大腸桿菌等11種病原菌的體外抑菌效果較氧化苦參堿和苦豆子總堿好。Jia等[42]發(fā)現(xiàn)苦豆子總堿和生物堿通過靶向群體感應(yīng)（QS）系統(tǒng)抑制表皮葡萄球菌自動誘導(dǎo)分子（AI-2）的產(chǎn)生，從而抑制細(xì)菌生長和生物膜的形成。張為民等[43]用試管法測定苦豆子的最小抑菌濃度，結(jié)果表明，苦豆子生物堿對大腸埃希氏菌、金黃色葡萄球菌、鼠傷寒沙門氏菌、無乳鏈球菌和多殺性巴氏桿菌均有一定的抑制作用?？喽棺涌倝A具有良好的熱穩(wěn)定性，在弱堿條件下具有更好的抑菌活性。

2.3 抗腫瘤

大量的研究表明，苦豆子在抗腫瘤方面具有顯著的作用。有研究表明，苦參堿通過調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)Bax和Bcl-2蛋白的表達(dá)經(jīng)線粒體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑誘導(dǎo)A549細(xì)胞的凋亡[44]。Ma等[45]通過MTT法發(fā)現(xiàn)不同劑量組的苦豆子生物堿均能明顯抑制小鼠H22實(shí)體瘤。陳冠等[46]發(fā)現(xiàn)苦豆子多糖對CT26荷瘤小鼠的抑瘤率可達(dá)44.03%。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，苦豆子生物堿對肝癌細(xì)胞、宮頸癌細(xì)胞和腸癌細(xì)胞等多種動物腫瘤模型有不同程度的抑制作用。

2.4 免疫調(diào)節(jié)

李莉等[47]研究了苦豆子對小鼠的免疫調(diào)節(jié)作用，結(jié)果表明，苦豆子水提物可明顯降低T淋巴細(xì)胞數(shù)量，并可顯著抑制IgM抗體的生成，初步驗(yàn)證苦豆子可以調(diào)節(jié)免疫功能。黃華等[48]對苦豆子生物堿保肝降酶和免疫調(diào)節(jié)作用進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)苦豆子總堿對四氯化碳和D-氨基半乳糖氨所導(dǎo)致的肝損傷和卡介苗加脂多糖引起的免疫性肝損傷均有保護(hù)作用，可降低3種肝損傷模型小鼠的血清轉(zhuǎn)氨酶水平并改善其肝細(xì)胞壞死。

2.5 對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用

苦豆子總堿具有一定的中樞抑制作用。張琳娜[49]通過氧化苦參堿和槐定堿對青霉素致癇大鼠試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)不同劑量的氧化苦參堿和槐定堿均能不同程度地降低癇性發(fā)作程度。當(dāng)氧化苦參堿的劑量為200 mg/kg、槐定堿的劑量為2.94 mg/kg時(shí)，可改善致癇大鼠的癇波，降低青霉素致癇大鼠腦電圖的頻率，具有顯著的抗癇作用。侯延輝等[50]采用慢性埋藏電極記錄清醒狀態(tài)大鼠核團(tuán)腦電的方法，觀察槐定堿致驚厥大鼠清醒核團(tuán)腦電變化，發(fā)現(xiàn)杏仁核或（和）海馬內(nèi)部異常放電在槐定堿致驚厥作用中可能起到重要作用，是致驚厥作用的原發(fā)部位。余建強(qiáng)等[51]采用行為藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)方法觀察并測定苦豆子提取物氧化槐定堿對閾劑量和閾下劑量戊巴比妥催眠作用的影響，結(jié)果表明氧化槐定堿具有鎮(zhèn)靜和催眠等中樞抑制作用。

2.6 對心血管系統(tǒng)的作用

2.6.1 抗心律失常心律失常是由離子通道引起的一種疾病。趙德化等[52]通過建立烏頭堿誘發(fā)大鼠心率失常、抗哇巴因誘發(fā)豚鼠的心律失常、抗氯仿腎上腺素誘發(fā)兔心律失常模型以及黃酮對整體動物心率的影響，發(fā)現(xiàn)苦豆子總黃酮對這幾種動物心率失常模型均有一定的抑制作用，可能是通過抑制交感腎上腺系統(tǒng)的功能活動，直接或間接地阻滯Na+或Ca2+通道，減少Na+或Ca2+內(nèi)流，延緩膜的去極或復(fù)極過程，延長不應(yīng)期，從而表現(xiàn)抗心律失常作用。董揚(yáng)等[53]通過探討槐果堿對心肌細(xì)胞動作電位及離子電流的電生理機(jī)制研究，發(fā)現(xiàn)槐果堿能夠逆轉(zhuǎn)異丙腎上腺素引起的心律失常，其作用機(jī)制為抑制Na+、Ca2+及K+電流。

2.6.2 對心肌缺血和梗塞的保護(hù)作用心肌缺血和梗塞為臨床常見疾病，其發(fā)病機(jī)制為患者冠狀動脈堵塞或者供血不足引起[54]。惠飛虎等[55]通過苦豆子總堿對力竭運(yùn)動大鼠心血管系統(tǒng)細(xì)胞凋亡及自由基代謝影響的研究發(fā)現(xiàn)，苦豆子總堿對力竭運(yùn)動大鼠心血管系統(tǒng)具有保護(hù)作用，保持其NO含量穩(wěn)定和一氧化氮合成酶活性，有效的提高心血管系統(tǒng)的抗氧化能力。Meng等[56]研究發(fā)現(xiàn)，氧化槐果堿對大鼠急性心肌梗死具有保護(hù)作用。氧化槐果堿能顯著降低梗死面積和特定心肌酶的水平并以劑量依賴的方式抑制各種炎癥細(xì)胞因子的活性，表明氧化槐果堿對心臟的保護(hù)作用可能與其抗氧化、抗凋亡和抗炎特性有關(guān)。

2.7 對肝臟的保護(hù)作用

鄔國棟等[57]研究了苦豆子總生物堿對小鼠急性酒精性肝損傷的保護(hù)作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)苦豆子總生物堿對小鼠急性酒精性肝臟損傷具有一定的保護(hù)作用，可能與苦豆子總生物堿能減輕氧化應(yīng)激作用有關(guān)。黃華[58]通過探討苦豆子生物堿對肝功能的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，苦豆子生物堿對四氯化碳和D-氨基半乳糖所導(dǎo)致的肝損傷有明顯的保護(hù)作用，同時(shí)對卡介苗加脂多糖致小鼠肝損傷亦有一定的保護(hù)作用。

2.8 其他作用

賴遠(yuǎn)波等[59]報(bào)道了苦參堿類有抗阿米巴原蟲和賈體蟲等寄生蟲病活性。另有文獻(xiàn)報(bào)道，槐果堿可以緩解支氣管痙攣?zhàn)饔?，通過興奮中腦的 腎上腺素受體使中腦中cAMP含量升高而達(dá)平喘效果[60]。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，苦參堿具有良好的利尿作用與抗腹瀉作用[61,62]。

3 毒性

生物堿作為苦豆子的主要活性成分，呈現(xiàn)劑量相關(guān)的毒性，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)以及肝臟具有一定的影響。研究發(fā)現(xiàn)，苦豆子引起的毒性與給藥劑量存在一定的相關(guān)性，其給藥劑量越大毒性越強(qiáng)?？鄥A類生物堿可提高中樞神經(jīng)的興奮性遞質(zhì)谷氨酸水平，降低抑制性遞質(zhì)-氨基丁酸水平以及抑制膽堿酯酶活性造成膽堿能神經(jīng)興奮，這可能是引起癲癇樣發(fā)作的生物化學(xué)機(jī)制[63]。苦豆子提取物給藥后大鼠肝臟發(fā)生明顯的自噬現(xiàn)象，基礎(chǔ)水平的自噬對細(xì)胞是一種保護(hù)作用，但過度自噬會引起自噬性細(xì)胞死亡甚至加速疾病的進(jìn)展[64]。本研究整理了苦豆子總生物堿、提取物和單體生物堿的半數(shù)致死量（LD50），發(fā)現(xiàn)其LD50差異較大，考慮與實(shí)驗(yàn)動物不同、給藥方式差異等原因有關(guān)，見表4。

表4 苦豆子總生物堿、提取物和單體化合物毒性Table 4 Toxicity of alkaloids,extracts and monomer compounds from S.alopecuroides

4 結(jié)語

苦豆子中提取的苦參素在治療乙型肝炎方面與目前國際上公認(rèn)的干擾素相似，而價(jià)格僅為-干擾素的1/10，且無干擾素的脫發(fā)等副作用，以苦豆草、苦豆子為原料提取的苦豆子總堿及苦參堿、氧化苦參堿等制成苦參素、婦炎栓和克瀉靈等各種制劑已被廣泛應(yīng)用于臨床。該研究就苦豆子化學(xué)成分、藥理作用和毒性進(jìn)行了綜述，比較了苦豆子不同藥用部位的化學(xué)成分，發(fā)現(xiàn)其化學(xué)成分主要來源于苦豆子種子且大多數(shù)研究都致力于生物堿類成分，對于苦豆子黃酮和揮發(fā)油類等研究較少?？喽棺泳哂锌寡?、抑菌、抗腫瘤及免疫調(diào)節(jié)的活性，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和肝臟具有一定的保護(hù)作用。此外，苦豆子及其活性成分的毒性研究仍處于探索階段，其毒性機(jī)制和毒物代謝動力學(xué)的研究相對較少，生物堿類藥物的臨床副作用研究還不夠深入，與藥物之間的相互作用還不明確，臨床藥動學(xué)研究不夠充分。該研究對苦豆子不同藥用部位的化學(xué)成分、藥理作用和毒性進(jìn)行系統(tǒng)性的綜述，為后續(xù)苦豆子的相關(guān)研究提供借鑒。