古力努爾·哈力木拉提 左蕾

創(chuàng)傷是世界范圍內最重要的死亡原因之一, 大約50%的人死于創(chuàng)傷后6 h 內失血過多。也就是說, 出血仍是創(chuàng)傷患者可以防止的一個主要死亡原因［1］。約1/4 的嚴重創(chuàng)傷患者可發(fā)生TIC。TIC 是一種由嚴重創(chuàng)傷引起的凝血障礙性疾病, 其特征是機體凝血和纖溶系統不平衡, 出血和血栓風險較高。TIC 可以表現為從低凝到高凝的一系列表型, 為了討論不同的凝血狀態(tài),提出“早期TIC”與“晚期TIC”的術語, 早期TIC 主要表現為機體低凝狀態(tài), 導致早期失控性出血和死亡：晚期TIC 則表現出機體高凝狀態(tài), 這可導致血栓栓塞事件［如深靜脈血栓形成(DVT)和肺栓塞］或急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、多器官衰竭［2］。此外, 從低凝狀態(tài)到高凝狀態(tài)的轉變可能會在幾分鐘或幾小時內發(fā)生, 也可能會延遲數天［3］。在TIC 中, 組織因子(TF)促進內皮損傷部位的凝塊形成, 而在彌散性血管內凝血(DIC)中, TF 在多個細胞表面的表達通常會促進不受控制的全身凝血。最終表現為全身性血栓形成, 因此TIC 與DIC 在常存在重疊部分。

1 TIC 的病理生理機制

1.1 組織損傷 TF 為凝血反應始動因子。TF 通過激活Ⅴ因子和Ⅻ因子, 激活凝血酶, 最終激活纖維蛋白形成凝血。組織損傷使大量TF 進入血液循環(huán), 引起外源性凝血級聯反應并活化凝血系統參與凝血過程。嚴重組織損傷又可使這一進程失去平衡而發(fā)生凝血異常。組織損傷后也可誘導損傷相關分子模式(DAMPs)的釋放, 這些分子模式通過釋放多種炎癥介質刺激炎癥反應的發(fā)生, 炎癥反應與凝血相互影響, 相互聯系。嚴重創(chuàng)傷后炎癥反應是由于DAMPs 大量釋放所致, DAMPs不但來源于受損組織, 而且活化免疫細胞(如中性粒細胞)積極釋放。DAMPs 作為一種高效促炎介質, 可使血小板、白細胞活化, 還能使補體系統、先天免疫細胞、補體因子釋放活化, 從而使炎癥反應進一步擴增, 使全身長期處于持續(xù)循環(huán)狀態(tài)［4］。

1.2 內皮功能障礙 內皮細胞是排列在血管內壁的單層細胞, 分布于全身各器官, 是血流與周圍組織的關鍵界面。內皮細胞在調控炎癥、凝血、氧氣輸送、血管反應性及淋巴血管完整性等方面發(fā)揮關鍵作用。在正常條件下, 內皮細胞上覆內皮糖萼(EG)帶負電荷, EG層含有豐富的乙酰肝素側鏈, 可與抗凝血酶作用而起到抗凝功能。創(chuàng)傷導致EG(以硫酸乙酰肝素為主, 透明質酸為輔)的脫落可導致內皮細胞活化和損傷增加,出現全身性低凝狀態(tài), 患者對輸液輸血的需要量和病死率明顯增加, 這種創(chuàng)傷稱創(chuàng)傷性內皮病(EOT), EOT具有屏障功能喪失、白細胞粘附、內皮活化、凝血障礙、微血栓與大血栓形成以及器官功能障礙等特點, EOT評價標準主要依據血液循環(huán)EG 損傷標志物濃度［5］。

1.3 血小板功能障礙 血小板對血管損傷后凝塊形成的影響已經得到了普遍的承認。一些研究對創(chuàng)傷患者血小板功能障礙的早期分子標志物進行了檢測和分析,結果表明血漿凝血酶-抗凝血酶復合物(TAT)、纖溶酶-抗纖溶酶復合物(PIC)、血栓調節(jié)蛋白(TM)、組織型纖溶酶原激活物-抑制劑1 復合物(t-PAIC)和TIC之間存在正相關關系, 對TIC 的形成和發(fā)展起著重要的參與作用［6］。也有研究發(fā)現創(chuàng)傷使血小板內環(huán)磷酸腺苷(cAMP)含量倍增, 而cAMP 作為細胞內中間體已知對血小板功能有抑制作用, cAMP 含量升高, 對血小板功能產生抑制作用, 可造成創(chuàng)傷后止血損傷［7］。

1.4 凝血酶生成不當 凝血酶濃度不足可使凝塊穩(wěn)定性惡化, 易產生纖溶。研究顯示, 凝血因子水平雖然下降, 凝血酶產生卻被保留下來, 凝血酶產生循環(huán)標志物仍較正常個體或未發(fā)生TIC 者高, 其增高反映損傷處血栓形成［8］。據有關資料報道, 創(chuàng)傷患者入院后血漿凝血酶產生能力平均比未受傷患者提高2.5 倍。然而17%的重傷患者凝血酶生成能力顯著下降, 峰值濃度較低且需大量輸血的風險提高了4 倍, 30 d 內死亡風險提高了3 倍［9］。

1.5 纖維蛋白原耗竭 纖維蛋白原是血液里含量最多的凝血因子之一, 是由肝細胞合成的, 約98%的纖維蛋白原來自肝臟［10］。在急性期, 由于組織損傷、感染和炎癥后白細胞介素-6(IL-6)的釋放, 循環(huán)纖維蛋白原含量增加20 倍。盡管循環(huán)中的纖維蛋白原濃度很高,但在急性失血的情況下, 為了維持循環(huán)容量和組織灌注通常嘗試輸注晶體液、膠體液和紅細胞。血管內容量復蘇雖然很關鍵, 但常使殘余凝血因子被稀釋而發(fā)生稀釋性凝血病。外傷和失血性休克與纖維蛋白溶解亢進狀態(tài)有關, 多發(fā)生在最初幾分鐘, 有時傷后可持續(xù)數小時。上述觀察結果與血管內皮細胞過度釋放組織型纖溶酶原激活物(t-PA)有關, 后者抑制纖溶酶原激活物抑制劑(PAI-1)的作用, 從而促進循環(huán)中纖溶酶原對纖溶酶的激活。纖溶酶產生增多破壞了纖溶系統原有的平衡, 使纖維蛋白在凝塊內提前分解, 同時加速纖維蛋白原降解。

1.6 纖溶系統失調 嚴重外傷后纖溶激活問題已經引起人們的重視, 至今已有半個世紀。盡管確切的病理生理機制尚不清楚, 但失血性休克患者就診時纖溶活性升高較為常見, 纖溶亢進與t-PA 水平升高有關。凝血酶活化后能使纖維蛋白原變?yōu)槔w維蛋白, 引起纖維蛋白鏈的生成, 同時還能活化血小板, 白細胞和血管內皮等參與止血。但凝血酶還可刺激內皮細胞產生t-PA,這種作用稱為繼發(fā)性纖維蛋白溶解。缺氧、腎上腺素及血管加壓素等其他因素也可刺激內皮細胞釋放t-PA,被稱為原發(fā)性纖維蛋白溶解, 兩種作用均可導致纖維蛋白溶解增加。創(chuàng)傷性休克所致組織灌注不足亦已證明能促進內皮t-PA 生成, 并最終使TIC 患者t-PA 水平增高, 從而使纖維蛋白溶解增多, 引起以低纖維蛋白原血癥為特征的低凝狀態(tài), 出現各部位嚴重出血而增加TIC 風險［11］。

2 TIC 發(fā)生的影響因素

2.1 酸中毒 由于創(chuàng)傷過程中低血壓、低灌注等原因, 失血30%以上氧輸送減少、無氧糖酵解增加, 造成組織灌注不足而出現乳酸酸中毒。酸中毒可破壞血漿蛋白酶功能, 造成纖溶亢進, 抑制凝血因子活性,造成血小板功能障礙, 因而幾乎在凝血各階段均有損傷［12］。pH 值降低后, 血小板、凝血因子、凝血酶和纖維蛋白原都會受影響, 也會導致血小板介導中性粒細胞促炎癥反應升高。BE 與BD 都指堿剩余的情況,即BE 負值的增加說明代謝性酸中毒的發(fā)生；BE 正值越大說明代謝性酸的發(fā)生。堿剩余和血乳酸水平有密切關系, 它反映組織灌注不充分的輕重［13］。

2.2 低體溫 創(chuàng)傷后熱量丟失、產熱減少、液體輸入、麻醉或鎮(zhèn)靜在體溫調節(jié)中的作用等諸多因素都可能引起低體溫。有資料表明, 住院期間高達66%嚴重創(chuàng)傷患者可出現低體溫。通過對到達急診室后體溫過低的創(chuàng)傷患者進行調查, 患者平均氣溫達到了33.5℃。低溫可能會給凝血及血流動力學系統帶來嚴重的生理影響, 能抑制血小板功能, 使凝血因子酶活性減弱, 并能誘發(fā)纖維蛋白溶解活化, 體溫＜36℃血小板功能及凝血因子活性即開始減弱, ＜33℃則顯著減弱［14］。體溫＜33℃時會導致TIC 的產生, 這時凝血因子水平雖然正常, 但是其活性低于正常溫度下的50%［15］。并且, 低體溫、酸中毒及凝血障礙統稱為“致死三聯征”, 三者之間相互影響, 構成惡性循環(huán)。但低體溫后凝血功能可以被復溫扭轉。故早期復溫為治療要點, 其關鍵是在兼顧療效和并發(fā)癥之后, 根據患者的情況和醫(yī)療技術水平選擇適宜的復溫方式。

2.3 低氧 已證實出血性凝血衰竭是由于失血所致和加重, 多在失血、組織低灌注和缺氧無法維持有氧代謝臨界低水平階段出現。氧直接參與細胞內有氧運動,在細胞內有氧呼吸中作為末端電子受體(或氧化劑)直接參與有氧代謝, 產生水和腺嘌呤核苷三磷酸。氧氣輸送很小時, 氧氣為末端電子受體的能力變的有限, 腺嘌呤核苷三磷酸的生成量降低, 由此引起向無氧代謝過渡以及線粒體膜電子負荷升高, 從而使線粒體膜電化學潛力發(fā)生變化和損害［16］。休克時缺氧導致糖酵解加強, 經乳酸脫氫酶與丙酮酸相互作用生成乳酸, 乳酸生成增加發(fā)生酸中毒, 形成惡性循環(huán)［17］；與此同時缺氧使腎上腺能神經系統活化、血管萎縮、器官血流進一步下降, 使組織缺氧誘發(fā)的炎癥反應加重［18］。

2.4 血小板降低 血小板計數減少是TIC 的一個獨立危險因素。血小板計數降低有以下幾種原因：出血引起血小板數量直接下降；創(chuàng)傷后血小板被過度激活,導致其對后續(xù)刺激不產生響應。還有研究認為血小板計數下降可能和創(chuàng)傷患者的炎癥反應以及凝血纖溶系統、免疫系統等因素相互作用導致機體造血系統受影響而導致血小板生成降低［18］。一些研究顯示, 組織損傷及低灌注致二磷酸腺苷(ADP)向體循環(huán)廣泛釋放而引起顯著凝血功能障礙時, 血小板異?？沙蔀閾p傷后的一個早期而重要的障礙。此前已有研究顯示失血性休克、頭部損傷等情況下, 血小板刺激降低ADP 興奮程度及響應程度, 在危及生命及非幸存者中更為顯著［19］。

3 TIC 的診斷

3.1 傳統凝血指標檢測 目前臨床上多依據凝血功能指標變化來診斷TIC, 通過光學或電學等方法檢測活化部分凝血活化酶時間(APTT)、凝血酶原時間(PT)、凝血酶時間(TT)等指標, TIC 的早期實驗室診斷標準為(其中任一項)：①PT＞18 s；②APTT＞60 s；③TT＞15 s；④凝血酶原時間比值(PTR)＞1.2［20］。

3.2 粘彈性實驗 血栓彈力圖(TEG)對于創(chuàng)傷患者是一種重要工具。TEG 的檢測與常規(guī)實驗室檢查相比,能夠更早地檢測到凝血指標變化。TEG 可從1 份血樣中監(jiān)測從凝血開始至血凝塊形成及纖維蛋白溶解的全過程；同時對凝血因子、纖維蛋白原、血小板聚集功能及纖維蛋白溶解等方面進行凝血全貌的檢測, 其結果不受肝素類物質影響, 彌補了傳統凝血檢測項目的不足［21］。D-二聚體的水平通常由于嚴重創(chuàng)傷的一般反應而增加, 但不足以特異性地評估TIC 中的纖維蛋白溶解。粘彈性測定(VHAs), 如旋轉式血栓彈力測定儀(ROTEM)或TEG, 分別評估血小板和纖維蛋白原對血栓形成的貢獻, 并可迅速獲得(5～20 min)?；谶@些原因, VHAs 越來越受歡迎用于TIC 管理。歐洲創(chuàng)傷高級出血護理工作組支持使用VHAs, 但不推薦特定的治療閾值。

4 TIC 的治療

4.1 限制性液體復蘇 目前廣泛受臨床關注的是損害控制復蘇(DCR), DCR 被廣泛應用于臨床TIC 患者急診救治中。雖大量補液可以快速恢復血壓、維持機體臟器血液灌注量, 但因血壓升高速度過快可導致再灌注損傷。同時大劑量補液會稀釋血中凝血因子而引起繼發(fā)性DIC。一些研究認為限制性液體復蘇治療降低了患者輸血量和出血量以及并發(fā)癥死亡率［22］。限制性液體復蘇能在有效預防機體代償紊亂和降低凝血功能障礙發(fā)生的前提下有效地改善組織器官血流灌注。

4.2 止血及止血藥物氨甲環(huán)酸的運用 嚴重創(chuàng)傷患者早期盡快而有效地止血至關重要, 以最迅速地控制出血對阻斷“致命性三聯征”具有重要意義。氨甲環(huán)酸作為一種臨床常用止血藥物可有效減少出血量和降低輸血率, 進而有效防止繼發(fā)術后感染。氨甲環(huán)酸除止血功能外, 還有部分抗凝功能, 氨甲環(huán)酸對纖溶酶中賴氨酸結合部位有較強的吸附作用, 起到拮抗纖維蛋白和纖溶酶原及纖溶酶結合的效果, 從而產生抗凝功效［23］。

4.3 抗血小板治療 在創(chuàng)傷性高凝血癥合并動脈血栓形成的情況下, 審慎評估出血風險之后可以選擇合適的抗血小板治療方案。還有研究顯示血小板去除術應用于臨床創(chuàng)傷早期救治中能快速有效降低血小板數量,且對免疫和凝血指標幾乎無影響［24］。

4.4 人纖維蛋白原的應用 人纖維蛋白原在抗纖溶、止血方面效果顯著, 早期給予人纖維蛋白原可及時有效地補充凝血因子的丟失, 緩解應激反應, 在一定程度上減少血制品用量, 改善患者預后［25］。

5 展望與未來

近段時間以來, 人們對于本病的認識取得了較大進展, 創(chuàng)傷患者凝血功能受多因素影響, 深入理解其病理生理學機制, 準確監(jiān)測、診斷以及規(guī)范治療指南可提高創(chuàng)傷患者的救治率。但創(chuàng)傷性凝血病機理仍比較復雜, 由此看來, 對本病的診治仍具有經驗性與廣泛性。所以今后仍需大范圍動物實驗模型和臨床數據研究, 對更加清晰的病理生理學機制、更加準確的診斷標準和治療方案等提供強有力的依據。