黃志豪 林梓瀚 李靜慧

普寧華僑醫(yī)院消化內科，廣東省揭陽市 515300

內鏡技術在臨床廣泛應用提高了消化道早期腫瘤的檢出率。研究證實[1-2]：胃內鏡黏膜下剝離術(Endoscopic submucosal dissection, ESD)治療早期消化道腫瘤的效果可達到與外科手術相同的效果，且具有手術創(chuàng)傷小、住院時間短、術后恢復快的優(yōu)勢，因此廣泛用于治療胃早癌、腺癌等消化道早期腫瘤。然而ESD的切割深度達黏膜下層，因此術后引起的潰瘍深度和面積較大，易發(fā)生術后穿孔、延遲性出血等并發(fā)癥[3]。使用質子泵抑制(PPI)抑制胃酸分泌是主要的治療思路，臨床普遍選擇艾司奧美拉唑，其通過阻礙氫離子分泌到胃腔中形成鹽酸，提高胃內pH，從而形成利于潰瘍愈合的條件。但實踐中發(fā)現(xiàn)PPI治療的效果存在一定局限，可能是因為在PPI發(fā)揮作用的過程中胃中殘留的胃酸還會影響凝血過程[4]。鋁鎂加混懸液是一種胃黏膜保護劑，鋁鎂加直接覆蓋在胃黏膜表面，起到保護胃黏膜的作用。PPI聯(lián)合鋁鎂加混懸液用于治療ESD術后潰瘍，或能提高潰瘍愈合的效果，減少術后延遲性出血?；诖耍疚膶⑻接慞PI聯(lián)合鋁鎂加混懸液治療ESD術后潰瘍的臨床價值。結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入我院消化科2019年1月—2020年12月收治的60例ESD術后潰瘍患者作為觀察對象，按便利抽樣法分為C組和O組。納入標準：(1)符合ESD指征[5]，伴有術后潰瘍；(2)ESD術后創(chuàng)面<25cm2；(3)近期未使用過PPI或黏膜保護劑、H2受體抑制劑。排除標準：(1)既往有肝膽、胰腺、胃腸道等消化系統(tǒng)手術史；(2)合并十二指腸潰瘍、潰瘍性結腸炎；(3)凝血功能障礙者。其中C組男18例，女12例；年齡41～60歲，平均年齡(51.69±7.20)歲；創(chuàng)面最大徑2～5cm，平均最大徑(3.68±1.04)cm；病變類型：高級別上皮內瘤變13例，腺癌6例，腺瘤2例，間質瘤9例；病灶定位：胃上1/3 有6例，中1/3有10例，下1/3有14例；幽門螺旋桿菌感染情況：陽性12例，陰性18例。O組男15例，女15例；年齡42～61歲，平均年齡(51.48±7.86)歲；創(chuàng)面最大徑2～5cm，平均最大徑(3.53±1.12)cm；病變類型：高級別上皮內瘤變15例，腺癌7例，腺瘤4例，間質瘤4例；病灶定位：胃上1/3有8例，中1/3有10例，下1/3有12例；幽門螺旋桿菌感染情況：陽性9例，陰性21例。兩組的基線資料對比差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。患者及家屬簽署知情同意書。本觀察經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 方法 C組：給予艾司奧美拉唑(阿斯利康制藥，40mg/片，H20046380)，40mg，qd，共治療8周。O組：在C組基礎上增加鋁鎂加混懸液(揚州一洋制藥有限公司，15ml∶1.5g，H10980322)治療，口服本品5ml，tid，共治療8周。均觀察至治療8周結束后。

1.3 觀察指標 (1)臨床愈合率[6]：治療8周結束后復查胃鏡，采用S凱塔-Fukutom潰瘍分級方法評價潰瘍愈合情況。分為活動期(A1、A2期)、愈合期(H1、H2期)、瘢痕期(S1、S2期)。治愈：胃鏡下見潰瘍瘢痕愈合或無痕跡；有效：胃鏡下見潰瘍潰瘍最大直徑縮小≥50%，達H1、H2期或減輕一個級別；無效：胃鏡下見潰瘍最大直徑較治療前縮小<50%(處于H1、H2期)，或創(chuàng)面處于A1、A2期。(2)血清胃蛋白酶原(PG)水平：于術前、術后4周、術后8周，分別采集靜脈血液，分離血清后進行檢測，采用化學發(fā)光法(三菱， PATHFAST化學發(fā)光免疫分析儀)檢測PGⅠ、PGⅡ、胃蛋白酶原比值(PGR)水平，試劑盒由日本榮研化學株式會社提供。(3)術后不同時間的潰瘍面積：用藥前、術后4周、術后8周，在內鏡下觀察潰瘍面積。(4)延遲性出血：ESD術后2～30d內，如出現(xiàn)需內窺鏡止血的嘔血、黑便或便血；胃內鏡下明確觀察到活動性出血、血栓或暴露血管；血清血紅蛋白水平下降>2g/dl；收縮壓≤90mmHg(1mmHg=0.133kPa)或脈率≥110次/min[7]。

2 結果

2.1 兩組臨床治愈率與延遲性出血情況對比 O組的治愈率高于C組(P<0.05)，兩組延遲性出血發(fā)生率對比無顯著差異(P>0.05)，見表1。

表1 兩組臨床治愈率與延遲性出血情況對比[n(%)]

2.2 兩組血清PG水平對比 術前，兩組的PGⅠ、PGⅡ、PGR水平對比無顯著差異(P>0.05)；術后4周、8周，兩組間的PGⅠ、PGⅡ、PGR水平對比無顯著差異(P>0.05)，見表2。

表2 兩組血清PG水平對比

2.3 兩組術后不同時間的潰瘍面積對比 兩組在用藥前的潰瘍面積對比無顯著差異(P>0.05)；術后4周、8周，O組的潰瘍面積均小于C組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組術后不同時間的潰瘍面積對比

3 討論

研究表明[7]，ESD術中采用電熱止血鉗等處理創(chuàng)面血管，使得胃黏膜的血管受到不同程度的破壞，因此ESD術后潰瘍屬于人造胃潰瘍，不同于普通的消化性潰瘍，ESD術后潰瘍具有其獨特性。首先，術后潰瘍面積較大，直徑超過2cm 的巨大潰瘍常見；其次，潰瘍可發(fā)生于胃內的任意部位；再者，ESD術后潰瘍的深度達黏膜下層，創(chuàng)面整齊。胃酸的存在會激活胃蛋白酶，胃蛋白酶可消化已在潰瘍創(chuàng)面形成的血栓，不利于潰瘍創(chuàng)面的愈合，因此臨床首選抑酸劑PPI治療，艾司奧美拉唑具有起效快、抑酸能力強且持久等特點，可抑制胃酸對潰瘍創(chuàng)面局部凝血的影響，然而有研究表明單純應用PPI的效果欠佳，可能與創(chuàng)面凝血過程中缺乏保護有關[8]。鎂鋁加混懸液除有快速中和胃酸的作用外，還可保護胃黏膜、降低胃蛋白酶活性，提供創(chuàng)面愈合的有利條件。上述兩種藥物聯(lián)合以期能提高ESD術后潰瘍愈合的效果。遲發(fā)性出血是ESD術后最常見的并發(fā)癥，術后52d內有嘔血或黑便等臨床表現(xiàn)，調查顯示[9]其發(fā)生率在2%～10%。結果顯示：治療8周后，O組的治愈率高于C組(P<0.05)，兩組延遲性出血發(fā)生率對比無顯著差異(P>0.05)，說明聯(lián)合用藥方案可提高ESD術后潰瘍的愈合效果，但降低延遲性出血的效果有限。ESD術導致的急性潰瘍形成后，機體啟動凝血機制，血小板大量聚集在創(chuàng)面，并出現(xiàn)血凝塊，以阻止創(chuàng)面出血，而胃酸可降低血小板的凝血功能。首先艾司奧美拉唑通過抑制 H+/K+-ATP 酶，阻斷質子泵驅動的胃壁細胞內H+與小管內K+的交換過程，阻斷胃酸分泌的最后通道，升高胃內pH值，有利于血小板發(fā)揮止血功能，同時提高創(chuàng)面處血凝塊的穩(wěn)定性。同時使用鎂鋁加混懸液口服后可中和胃酸，并在潰瘍創(chuàng)面表面形成黏膜保護劑，防止胃酸對血小板聚集、形成凝血塊等過程的侵襲干擾，形成有利于潰瘍創(chuàng)面愈合的條件。上述兩種藥物聯(lián)合，從抑制胃酸分泌、保護創(chuàng)面兩方面高效促進ESD術后潰瘍愈合，減少術后延遲性出血，這一發(fā)現(xiàn)與盧桂芳等[10]研究結果相似。而本文結果顯示，聯(lián)合用藥方案在降低延遲性出血的效果有限，可能與本研究納入觀察的樣本量偏少有關。

本文結果發(fā)現(xiàn)：術后4周、8周，O組的潰瘍面積均小于C組(P<0.05)，說明PPI聯(lián)合鎂鋁加混懸液可有效促進ESD術后潰瘍患者的潰瘍面積縮小，ESD導致胃潰瘍的機制是機械性的，為醫(yī)源性潰瘍，黏膜潰瘍周圍組織具有完整的肌肉群和正常的收縮性，愈合主要依靠局部血小板聚集和微血栓形成。鎂鋁加混懸液一方面可協(xié)同PPI拮抗胃酸的釋放，提高胃內pH，另一方面其能在胃黏膜表面形成網(wǎng)狀結構的保護層，同時減少食物殘渣、胃酸對創(chuàng)面的侵蝕，減少胃黏膜細胞受損；另外該藥還可促進表皮生長因子、成纖維生長因子等物質的生成，利于潰瘍創(chuàng)面局部肉芽組織、新生血管的生成，促進潰瘍愈合。

PG是胃蛋白酶的前體，PGⅡ主要由胃底腺的主細胞和黏液頸細胞分泌，血清PGⅡ水平主要反映不同胃黏膜的形態(tài)和功能。血清PGⅠ主要評價胃泌酸腺細胞的功能。ESD術后患者的胃黏膜被破壞，主細胞及壁細胞數(shù)量增加，胃酸和胃蛋白酶原大量分泌，導致PGⅠ、PGⅡ進入血循環(huán)。而本文結果發(fā)現(xiàn)，兩組間的PGⅠ、PGⅡ、PGR水平對比無顯著差異(P>0.05)，表明聯(lián)合用藥方案在調節(jié)PG水平的效果不顯著。可能是因為血清PG受多種因素影響，如Hp感染、患者的個體胃黏膜狀態(tài)、術中造成的胃黏膜損傷程度、是否伴有慢性萎縮性胃炎等因素。需在更大量病例中進一步驗證鎂鋁加混懸液對PG水平的影響。

綜上所述，PPI聯(lián)合鋁鎂加混懸液可提高ESD術后潰瘍患者的潰瘍愈合效果，縮小潰瘍面積，但調節(jié)PG水平和降低延遲性出血的效果有限。